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"Acyl-sulfonamides aromatiques et procédé de préparation de ces produits".
On connaît déjà la préparation d'acyl-sulfonamides aromatiques ' par acylation de sulfonamides aromatiques au moyen d'agents d'acy- lation tels que des halogénures d'acides, des anhydrides d'acides, etc., en présence d'agents de condensation ou d'agents servant à fixer les acides. Alors que ce procédé permet d'obtenir des rende- ments satisfaisants, lorsqu'on.opère avec les agents courants d'acy- lation, on obtient des rendements peu satisfaisants, lorsqu'on se sert de dérivés fonctionnels d'acides carboxyliques à poids molécu- laire élevé ; enoutre, on ne peut obtenir souvent que difficilement certains acides carboxyliques particulièrement précieux, ou leurs dérivés nécessaires pour l'acylation.
De plus, il faut se servir pour la condensation de catalyseurs indispensables ou d'agents ser- vant à fixer les acides, tels que, par exemple, le chlorure d'alu- minium, la pyridine sèche, etc., qui, après la préparation des pro- duits de condensation, ont subi de tels changements du point de vue
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chimique que leur régénération ne peut pas se faire ou qu'elle ne peut se faire qu'à grands frais.
La Société demanderesse a par contre trouvé qu'on peut facilement transformer des combinaisons répondant à la formule générale
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dans les acyl-sulfonamides correspondants de la formule générale suivante
R1-CO-NH. SO2.R2 en les traitant par des agents hydrolysants; dans cette première formule Rl représente un radical aliphatique, araliphatique, aro- matique, cyclo- aliphatique ou hétérocyclique,
R2 représente un radical aromatique substitué ou non et
R3 représente un radical lié au moyen d'un hétéro-atome.
Comme matières premières utilisées dans le procédé faisant l'objet de la présente invention, entrent en ligne de compte les amidines ou les imino-éther-oxydes sulfonylés qui peuvent être préparés d'après les procédés habituels (voir, par exemple, brevet français 878b26 du 16 janvier 1942 et demande de Drevet G. N 55 442 du 18 décembre 1940); ces amidines ou ces imino-éther-oxydes peuvent être substitués d'une façon quelconque, par exemple par des atomes d'halogène des groupes alcoylés, nitrés ou aminés.
Comme agents hydrolysants entrent, par exemple, en ligne de compte : acides minéraux dilués, en solution aqueuse ou alcooliques, spé- cialement l'acide chlorhydrique; dans certains cas spéciaux, on peut aussi se servir d'acides concentrés, ce qui permet d'accélérer la marche de la réaction; on peut aussi éventuellement effectuer la saponification au moyen d'agents alcalins.
Il est étonnant de constater qu'il est possible de préparer des acyl-sulfonamides aromatiques d'après le procédé d'hydrolyse indiqué ci-dessus, car, d'après ce qu'on savait jusqu'à présent, il n'était pas possible de s'attendre à ce que la saponification
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des amidines ou des imino-éther-oxydes sulfonylés puisse se faire dans ce sens et avec de bons rendements pratiques.
Ce nouveau procédé présente, en outre, l'avantage de pouvoir plus facilement préparer, dans certains cas, les matières premières obtenues par réaction d'amidines ou d'imino-éther-oxydes correspondants avec des sulfo-halogénures aromatiques que dans les procédés habituels; on obtient ainsi des mitriles d'acides carboxyliques comme produits intermédiaires lors de certaines synthèses; on peut facilement et directement transformer ceux-ci dans les amidines ou imino-étheroxydes correspondants, sur lesquels on fait ensuite agir les sulfohalogénures aromatiques. Il n'est donc pas nécessaire de passer absolument par l'étape des acides carboxyliques ou de leurs halogénures comme cela était le cas dans les procédés connus jusqu'à présent.
Les sulfo-halogénures peuvent être, en outre, utilisés comme deuxième composant de réaction, sans qu'il soit nécessaire de les transformer d'abord en sulfonamides ; nitriles se laissent difficilement saponifier, alors qu'ils permettent d'obtenir facilement les amidines ou les imino-éther-oxydes correspondants.
L'invention porte sur le procédé de fabrication, à l'exclusion des produits eux-mêmes, sauf dans le cas où ils ne seraient pas utilisés en thérapeutique.
Exemple 1.
On chauffe en remuant durant 4 heures à 90-100 , 10 parties de N-(4-nitro-benzène-sulfone)-acétamidine (F. 190 ), répondant à la formule 1, avec 100 parties d'acide chlorhydrique à 3,5%; après refroidissement, on alcalinise avec une solution de carbonate de sodium, on filtre et on acidifie; on obtient ainsi le 4-nitrobenzène- N-acétyl-sulfamide (F. 194 ).
Exemple 2
On chauffe en remuant durant 2 heures à 90 -100 , 10 parties de N-(4-nitrobenzène-sulfone)-isovaléryl-amidine (F. 148 -149 ), répondant à la formule 2, avec 100 parties d'acide chlorhydrique à 1,5%; après refroidissement, on alcalinise avec du carbonate de
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sodium, on filtre et on acidifie ; cristallisant dans de l'alcool dilué, on obtient le 4-nitrobenzène-N-isovaléroyl-sulfamide (F. 144 145 ) répondant à la formule 3. exemple 3
On chauffe durant 2 heures à 90-100 , 10 parties de N-(4-amino-
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benzêne-sulfone)-isovaléryl-amidine (F'. 1180-120'), répondant à la formule 4, avec 100 parties d'acide chlorhydrique à 3,5%, puis, après refroidissement, on alcalinise avec du carbonate de sodium, on filtre et on acidifie avec de l'acide acétique;
par cristallisation dans l'alcool méthylique, on obtient le 4-amino-benzène-Nl-isovaléroyl-sulfamide répondant à la formule 5, présentant un point de fusion de 130 .
D'une façon analogue, on peut, par exemple, aussi hydrolyser:
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a) la Iv-(4-aMino-benzéne-sulfone)-butyryl-s.midine (formule 6),
F. 70 -72 , ou b) la N-(4-amino-benzène-sulfone)-isobutyryl-amidine (formule 7) ou
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c) la N-(4-amino-benzène-sulfone)-e,5-diméthyl-acryl-ariidine (formule 8), F. 128 -129 , ou d) la N-(4-zmino-benzène-sulfone)-,p,R-triméthyl-acryl-amid.ine (formule 9), ou e) la N-(4-amino-benzéne-sulfone)-d-propoxy-propionyl-amidine (formule 10), ou f) la N-(4-8mino-benzène-sulfone)-propoxY-isobutyroyl-amidine (formule 11) pour obtenir les sulfonamides acylés correspondants, notamment:
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a) le 4-a.ino-be nzène-N1-butyroyl-sulfamîde (formule 12), F. 126 , b) le 4-amino-benzène-Nl-isobutyroyl-sulfamide (formule 13),
F. 199 ,
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c) le 4-aminO-benzène-Nl¯(B,-diméthYl-acroYl)-sulfamide (formule 14), F. 184 -185 , d) le 4-amino-benzène-sulfone-N1-((,,-triméthyl-acroyl)-eulfamide (formule 15), F. 181 -182 ,
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e) le 4-amino-benzéne-aulfone-Nl-( -propoxy-propionyl)-aulfamide (formule 16), F. 140 et f) le 4-amino-benzéne-sulfone-N1..(a-propoxy-isobutyroyl)-sulfamide (formule 17), F. 135 -136 .
Exemple 4
On remue durant 12 heures à 90-100 , 10 parties de N-(4-nitro-
EMI5.2
'benzene-sulfone)-J!J)-diméthyl-acryl-amidine (F. 150 ) (répondant à la formule 18), dans 100 parties d'acide chlorhydrique à 3,5%; après avoir terminé la préparation d'après les indications de l'exemple 2, on obtient en bon rendement le 4-nitrobenzène-N-(, -diméthyl-acroyl)-sulfamide (F. 155 ), répondant à la formule 19.
Exemple 5
On chauffe durant 3 heures à 90 -100 , 10 parties de N-(4-ami-
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no-benzène-eulfone)-4'.méthyl-benzamidine (F. 236 ), répondant à la formule 20, avec 100 parties d'acide chlorhydrique à 3,5%; on alcalinise à froid avec une solution de carbonate de sodium, on filtre et on acidifie avec de l'acide acétique ; par aistallisation
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dans l'alcool, on obtient le 4-amino-benzène-Nl¯(4J-méthyl-benzoyl)- sulfamide (formule 21), présentant un point de fusion de 178 -179 .
De la même façon, à partir de
EMI5.5
a) N-(4-amino-benzène-sulfone)-41-éthyl-benzamidine (formule 22) ou b) F-(4-amino-benzéne-eulfone)-4'-propyl-benzamidine (formule 23) c) N-(4-amino-benzène-sulfone)-41-éthyl-thio-benzamidine (for- mule 24) on obtient les sulfonamides acylés correspondants, notamment:
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a) le 4-amino-benzéne-Nl-(4'-éthyl-benzoyl)-sulfamide (formule 25), F. 162 -163 s b) le 4-amino-benzéne-Nl-(6'-n-propyl-benzoyl)-sulfamide (formule 26), F. 162 ,
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c) le 4-amino-benzéne-Nl-(4'-éthyl-thio-benzoyl)-sulfamide (formule 27), F. 185 .
Exemple 6
On chauffe durant 2 heures à 90 -100 , en remuante 10 parties
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de N-(4-nitro-benzène-sulfone)-3,4-diméthyl-benzamidine (F. 193 ), répondant à la formule 28, avec 100 parties d'acide chlorhydrique concentré ; après refroidissement, on dilue avec de l'eau, on filtre et on dissout le résidu dans une solution de carbonate de sodium; on filtre ensuite avec du charbon animal et on acidifie le filtrat jusqu'à réaction acide au tournesol; après avoir filtré et recris- tallisé dans de l'alcool, on obtient en rendement presque quanti-
EMI6.3
tatif le 4-nitr.obenzéne-N-(3';4'-âiméthyk-benzoyl)-sulfamide (F. 192 ), répondant à la formule 29.
Exemple 7
On chauffe à ébullition durant 2 heures 20 parties de N-(4-nitrobenzène-sulfone)-N'-phényl-3', 4'-diméthyl-benzamidine (F. 200 , avec décomposition), répondant à la formule 30, dans un mélange de 100 parties d'acide acétique glacial et 100 parties d'acide chlorhydrique à 15%; après refroidissement, on verse dans de l'eau et on termine la préparation comme cela est indiqué dans l'exemple 6 ; on obtient ainsi en excellent rendement le 4-nitrobenzène-N-(3',4'- dimêthyl-benzoyl)-sulfamide (F. 192 ), répondant à la formule 31.
Exemple 8
On remue à 90 -100 , durant 12 heures, 10 parties de N-(4-ami-
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no-benzène-sulfone)-:St,4-diméthyl-benzamidine (F'. 2l8 -220 ), ré- pondant à la formule 32, dans 100 parties d'acide chlorhydrique à 3,5%; après refroidissement, on alcalinise avec du carbonate de sodium et on termine la préparation d'après les indications de l'exemple 5 ; on obtient ainsi en bon rendement le 4-amino-tenzène-
EMI6.5
Nl-(3',4'-diméthyl-benzoyl)-sulfamide (F. 222 ), répondant à la formule 33.
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Par hydrolyse des produits suivants :
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a) N-(4-amino-benzène-sulfone)-3'-n-propyl-4'-méthoxy-benzamidine (formule 34), b) N-(4-amino-benzène-sulfone)-3'-allyl-4t-méthoxy-benzamidine (formule 35), c) N-(4-amino-benzène-sulfone)-61-cyclo-pentényl-amidine (formule 36) et d) N-{4-amino-benzène-sulfone)-Al-cyclo-hexényl-acétamidine (formule 37) pn peut obtenir les sulfonamides acylés correspondants, notamment:
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a) le 4-amino-benzène-Nl-(3'-n-propyl-4'-méthoxy-benzoyl)sulfamide (formule 38), F. 213 , b) le 4-am3no-benzène-N1-(3-allyl-4méthoxy.-benzoyl)-sulfa mide (formule 39), F. 202 -203 , c) le 4-amino-benzène-Nl-(41-cyclo-penténoyl)-aulfamide (formule 40), F. 202 et d) le 4-araîno-benzène-Nl-(Al-cyclo-hexényl-acétyl)-sulfamide (formule 41), F. 176 -177 .
Exemple 9
On chauffe en remuant durant 2 heures 4 90 -100 , 10 parties
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de N-(4-amino-benzène-sulfone)-N'-di-éthyl-5', 41-diméthyl-benz,ami- dine (F. 148 -150 ), répondant à la formule 42, avec 100 parties d'acide chlorhydrique à 3,5%, puis on termine la préparation suivant les indications de l'exemple 5 ; on obtient ainsi le 4-amino-
EMI7.4
benzéne-Nl-(6',4'-diméthyl-benzoyl)-sulfamide (F. 222 ), répondant à la formule 43.
On peut obtenir le même produit final par hydrolyse comme cela est indiqué dans l'exemple ci-dessus, de la N-(4-amino-benzènesulfone)-N'-phényl-3', 41-diméthyl-benzamidine (F. 198 -200 ), répondant à la formule 44, de même que le dérivé N'-diméthylique ou N'-tolylique.
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Exemple 10
On chauffe en remuant durant 3 heures à 90 -100 , 10 parties
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d'éther-oxyde N-(.4-nitrobenzène-sulfon)-3,9:-diméthyl-benzimin0- éthylique (ou -méthylique) (F. 320 , avec décomposition), répondant à la formule 45, avec une quantité décuple d'acide chlorhydrique concentré; en terminant la préparation suivant les indications de l'exemple 6, on obtient presque quantitativement le 4-nitrobenzène-
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N-(3',4'-diméthyl-benzoyl)-sulfamide répondant à la formule 46.
Exemple 11
On hydrolyse, en remuant, durant 12 heures, à 90 -100 , 10
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parties d'éther-oxyde N-(4-amino-benzène-suifone)-31,41-diméthyl- benzimino-éthylique (ou-méthylique) (F. 328-329 , avec décomposition), répondant à la formule 47, avec 100 parties d'acide hlor- hydrique à puis on termine la préparation comme cela est indiqué dans l'exemple 5; on obtient ainsi en bon rendement le
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4-amino-benzène-Ul-(3t,41-diriéthyl-benzoyl)-sulfamide, répondant à la formule 48.
De même par hydrolyse des produits suivants :
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a) éther-oxyde N-(4-amino-benzène-sulfone)-41-méthy1-benzimino-éthylique (formule 49) et b) éther-oxyde N±(4-arnino-benzéne-sulfone)-4'-éthyl-mercapto- benzimino-éthylique (formule 50), on peut obtenir d'une façon analogue les sulfonamides acylés correspondants, notamment :
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a) le 4-amino-benzène-Nl¯(4'-rnéthyl-benzoyl)-sulfamide' (formule 51), F. 178-179 et b) le 4-arnino-benzéne-Nl-(4'-éthyl-mercapto-benzoyl)-sulfazide (formule 52), F. 185 .
Au lieu de l'éther-oxyde imino-éthylique, on peut aussi naturellement se servir d'autres éther-oxydes imino-alcoyliques, tels que les éther-oxydes imino-méthylique, -propylique,-butylique, etc.
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Exemple 12
On chauffe durant 2 heures à 90 -100 , 10 parties de N-(4-
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nitro-benzéne-snlfone)-S',4'-diméthyl-hydro- cinnamyl-arnidine, ré- ponaant à la formule 53, dans 100 parties d'acide chlorhydrique à 15%, puis on termine la préparation suivant les indications de l'exemple 6; on obtient ainsi le 4-nitrobenzène-N-(3',4'-diméthylhydro-cinnamoyl)-sulfamide (F. 85 -86 ), répondant à la formule b4.
Exemple 13
On saponifie en remuant durant 4 heures à 90-100 une partie
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de N-(4-amino-benzène-sulfon)-3,4-dim éthyl-hydro-cinnamyl-ami- dine, répondant à la formule 55, avec 10 parties'd'acide chlorhydrique à 3,5%, puis on termine la préparation d'après les indications de l'exemple 5 ; on obtient ainsi le 4-amino-benzène-N1-(3',4'diméthyl-hydro-cinnamoyl)-sulfamide (F. 76 -78 ), répondant à la formule 56.
En hydrolysant de même
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a) la N-(4-amino-benzène-sulfon)-4T-m. thyl-cinnamyl-amidine (formule 57), b) la N-(4-amino-benzène-suifone)-4t-raéthoxy-p-méthyl-cinna- myl-amidine (formule 58) et c) la N-(4-amino-benzène-sulfone)-hydro-cinnamyl-amidine (formule 59) on obtient également les sulfonamides acylés correspondants, notamment :
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a) le 4-amino-benzène-Nl-(4r-méthyl-cinnamoyl)-sulfamide (formule 60), F. 209 -210 , et b) le 4-amino-benzène-Nl-(4-m¯éthoxy- -méthyl-cinnamoyl)-aulfamide (formule 61), F. 182 -184 , c) le 4-azeino-benzène-Nl-(hydro-cinnamoyl)-sulfamide (formule
62), F. 160-161 .
Exemple 14
On chauffe en remuant durant 4 heures à 90 -100 , 10 parties
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de N-(4-nitrobenzène-sulfone)-oG-naphtamidine (F. 233 ), répondant
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à la formule 63, dans 100 parties d'acide chlorhydrique concentré, puis on termine la préparation d'après les indications de l'exemple
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6; on ootient ainsi le 4-nitrobenzéne-N-(ce-naphtoyl)-eulfarnide (F. 198 -200 ), répondant à la formule 64.
A partir de N-benzène-sulfone-ss-naphtamidine (formule 65), on obtient de même le benzène-N-(ss-naphtoyl)-sulfamide (formule 66), F. 151 .
Exemple 15
On hydrolyse en remuant durant 4 heures à 90 -100 , 10 parties
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de N(4-arino-benzène-sulfone)-al-naphtamidine (F. 182 -184 ), ré- pondant à la formule 67, au moyen d'acide chlorhydrique à 3,b%l puis on termine la préparation suivant les indications de l'exemple
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5; on obtient ainsi le 4-am-ino-benzène-Nl-( -naphtoyl)-sulfamide (F. 206 -207 ), répondant à la formule 68.
De même, on peut aussi hydrolyser les amidines suivantes: a) la N-(4-amino-benzène-sulfone)-4'-méthyl-l'-naphtamidine (formule 69)
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en 4-ariino-benzène-Nl-(41-méthyl-lt-naphtoyl)-sulfamide (formule 70), F. 2220 b) la N-(4-a-mino-benzène-sulfone)-A-naphtamidine (formule 71) en 4-amino-benzère -N1-(-naphtoyl)-sulfamide (formule 72), F.205 c) la N- (4-amino-benzène-sulfone )-1 t -111 éthoxy-2' -naphtamidine (formule 73) en 4-amino-benzène-Nl-(l'-méthoxy-2i-naphtoyl)-sulfamide (formule 74), F. 2300 d) la N-(4-amino-benzène-sulfone)-l'-méthyl-2'-indényl-amidine (formule 75) en 4-amino-benzéne-Nl-(1'-méthyl-2'-indénoyl)-sulfamide (formule 76), F. 2330 (avec décomposition).
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Exemple 16
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On hydrolyse 10 parties de N-(4-nitrobnzène-sulf one)-a-furyl- amidine (F.
196 -198 ), répondant à la formule 77, en chauffant avec 100 parties d'acide chlorhydrique à 15%, comme cela est indiqué dans l'exemple ci-dessus, puis on termine la préparation suivant les indications de l'exemple 6 ; on obtient ainsi en bon ren-
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dement, le 4..nitrobenzéne-N-(o(-furoyl)-sulfamide (F. 208 -210 ), répondant à la formule 78.
Exemple 17
On chauffe durant 3 heures avec 100 parties d'acide chlorhy-
EMI11.3
drique à 3,5%, 10 parties de N-(4-amino-benzëne-sulfone)-c<-furyl- amidine (F. 165-166 ), répondant à la formule 79, puis après avoir terminé la préparation en procédant comme dans l'exemple 5, on ob-
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tient le 4-amino-benzéne-N-(d-furoyl)-sulfamide (F. 188 -189 ), répondant à la formule 80.
EMI11.5
A partir de N-(4-amino-bnzéne-sulfone)-.-pyridyl-.amidine, (formule 81), on obtient de façon analogue le 4-amino-benzène-Nl- (nicotinoyl)-sulfamide (formule 82), F. 256-257 .
Exemple 18
On chauffe en remuant durant 8 heures, à 90-100 , 10 parties de N-(4-méthyl-benzène-sulfqne)-4'-chloro-benzamidine (F. 190 ), répondant à la formule 83, avec 100 parties,d'acide chlorhydrique à 15%, puis on termine la préparation suivant les indications de l'exemple 6 ; on obtient ainsi le 4-méthyl-benzène-N(4'-chloro-ben- zoyl)-sulfaraide (F. 195 ) répondant à la formule 84.
On peut aussi saponifier de façon analogue les produits suivants :
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a) N-benzéne-sulfone-5',4'-diméthyl-benzamidine (formule 85) b ) N- ( 2, 3, 5, 6-té tra-mé thyl-bs nzène-sulf one )-p(-naphtamidine .(formule 86) c) N-(5,4-dichloro-benzéne-sulfone)-propgonyl-amidine (formule 87) et
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d) N-(3,4-dichloro-benzêne-sulfone)-octadécyl-amidine (formule
88) pour obtenir les sulfonamides acylés correspondants, notamment :
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a) le benzène-N-(3'4'-diméthyl-benzoyl)-sulfamide formule 89), F. 140 b) la 2,3,5,6-tétraméthyl-benzène-N-{a-naphtoyl)¯sulfamide (formule 90),F.2200 c) le 3,4-dichloro-benzène-N-(propionyl)-sulfamide (formule
91) F. 126 et
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d) le 5,4-dichloro-benzène-N-stéaroyl-sulfamîde (formule 92).
Exemple 19
On chauffe en remuant durant 4 heures à 90 -100 , 10 parties
EMI12.4
de N-(2-naphtalène-sulfone)-N-naphtamidine,pépondant à la formule 93, avec 100 parties d'acide chlorhydrique à 15%, puis on termine la préparation suivant les indications de l'exemple 6; on obtient ainsi le 2-naphtalène-N-([alpha]-naphtoyl)-sulfamide, répondant à la formule 94.
De même à partir de
EMI12.5
a) N-(1-naphtaléne-sulfone)-4'-méthyl-benzazidine (formule 95) et b) N-(2-naphtalène-sulfon)-3,4-diméthyl-benzamidine (formule 96) on obtient les sulfonamides acylés correspondants, notamment:
EMI12.6
a) le 1-naphtalne-N-(4t..néthyl-benzoyl)-sulfamide (formule 97), F. 196 et b) le 2-naphtalène-N-(:3,4-diméthyl-benzoyl)-sulfamide (formule 98), F. 210 .