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Publication number: BE462794A
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Description


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  Procédé de préparation de 2-sulfanilamidopyrazine. 



   Cette invention se rapporte à un nouveau procédé de préparation de 2-sulfanilamidopyrazine. 



   Le composa, 2-sulfanilamidopyrazine, également connu sans le nom de   sulfapyrazine,   a montrédespropriétés supé- rieures comme agent chimico-thérapeutique dans   beaucoup     d'études     oliniques.   L'introduction de   cette   matière dans l'u-   saga   médical général a toutefois été indûment   retardée   par des difficultés rencontrées dans la production   commerciale     à   un prix lui permettant de lutter avec d'autres produits pharma- ceutiques   sulfamidés   d'un pouvoir et d'une faible toxicité comparables 
Les procédés actuellement connus de préparation de 2-sulfanilamidopyrazine impliquent la réaction de   compoLés   tels que 

    chlorure     d'actylsulfanilyle,   de, para-nitrobenzène- sulfochlorure et analogues, avee l'amidopyrazine. Ces réactions exigent l'utilisation de solvants, tels que pyridine, qui doivent être séparés du produit. pour obtenir la matière active, la 2-sulfanilamidopyrazine, il est nécessaire de soumettre le produit de la réaction à un traitement ultérieur pour transfor- 

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 .ner le substituant para-bexizèue en un groupe amino.

   Les re(de;:lec,ts ootenus par ces procédés ne sont pas partictilière- uent baïds La préparation de 2-amiuopyrazine, oeoiuze produit 1,iteruidiaire, est également difficile, et par conséquent coûteuse COJ.for"Jl;iJec.t la présente L-iverttioa, on prépare le 2-salfac.ilaidopyrazine en .:ïH.Haüea.nt ensemble et en faisant réagir la sulfa,-,ilaniide, une halopyrazine, et une substance de fixation de l'acide.

   Cette réaction peut être représentée 
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 par l'équation, suivants, dans laquelle on utilise la chlore"* pyrazine et le carbonate de potassium : 
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 Co,:c.;;e on le verra d'après cette équation, on obtient le sel de patassium de la 3-sulfanilamidopyrazine directement   confie   produit de la   réaction'   L'utilisation de solvants et catalyseurs nuisibles n'est pas nécessaire, et leur suppression 
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 constitue en fait unperfectio:

  neent marqua dans le proCédér On comprendra par conséquent que les principaux avantages de la présente invention résident dans le fait qu'on obtient directement le produit   dsir   par un   procéda   peu coûteux et 
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 simple en une seule phase, avec des reideiients excellents, ce qui rend pratique la production commerciale de 2sulfanil- amidopyrazine. à>ieii que le procé dé selca l'invention soit sujet à cer- taiaes uodific4tio,s et variantes, un mode opératoire efficace de préparation de 2-sulfanila[aidopyrazine. est le suivant :

   On met 114 parties en poids de   chloropyrazine ,   344 parties en 

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 poids de sulfanllamide et 210 parties en poids de carbonate de potassium dans un récipient de réaction approprié, muni d'un dispositif assurant son chauffage à une   température   in-   térieure   d'environ   165.C,     d'un   agitateur puissant, et   d'un   
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 oondehseur à reflux. Le mélange réactionnel est chauffé jusqu'. se qu'un, petit courant de liquide se condense dans le   conden-   
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 seur z reflux.La température intérieure ce moment est d'en- viron 130 C.

   Le maintien d'une atmosphère d'azote, ou autre 
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 gaz inerte, sur lé mélange réaot1011'nel aide 3. empêcher une oxydation de la sulfanilainide en produits colorés. on continue à chauffer pendant 5 heures environ, temps pendant lequel la température de la charge s'élève graduellement a. 145-1500 et le mélange réaotionnel s'épaissit pour devenir une pâte lourde. On refroidit ensuite la charge jusqu'à 100 C environ, et on ajoute environ 500 partiesd'eau.   On   récupère par 
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 distillation à la vapeur la chloropyrazine qui n'a pas réagi. 



  Czar règle le pH de la charge avec- un acide jusqu'à une valesr 'comprise entre >. 0 et 9,5 et on refroidit ensuite la charge jusque 10 C environ pour faire cristalliser la sul- 
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 fanilamide en exoès présente* Le sel de potassium très scluble de 3-sulfanilamidopyrazine se trouve dans le filtrat.

   Après chauffage jusqu'à 75*0 environ, on précipite la 2-sulfanil- amidopyrazine brute à, partir de la solution par l'addition d'un acide minéral au filtrat jusqutà ce que celci-ci pas séde un pE de 5 environ.' La sulfàpyrazule brute, qui possède une   oouleur   marron   lair,   est ensuite   récupérée   par filtration:

   
On peut effectuer une purification additionnelle de la   eulfapyrazine   en dissolvant le produit   pharmaceutique   brut dans une solution alcaline, en traitent la solution par du 
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 ,barbon activé, en filtrant, et en préoeipibanb à nouveau le sulfapyrazine par aa1difiaation.On peut également appliquer d'autres méthodes de purification habituellement utilisées 

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 avec d'autres produits pharmaceutiques sulfamidés bruts.. 



  Le rede.#nt de 2-sul!uilaridcpyrazine obtenu par le procéda procède 'J1e.lt décrit est supérieur à 800; en se basant sur l'utilisation de chloraprrazirie,' ien que la foriae de réalisation du procède décrite ci-   ' dessus   soit un mode opératoire   préfère,   il est bien entendu que le procede selon   l'invention   n'est pas limita il, ce mode 
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 cpératolee particulier' Par exemple, on peut utiliser des solvants pour les réactifs.

   Toutefois, dans le cas où le point 
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 d'bllitio du solvant est inférieur à 13Ct*C environ, par xe.:ple lorsqu'on, utilise de l'eau, il est nécessaire d'utiliser ui rci1,ieut scus pressioù pour atteinre les te.;xperatures 'de reaction.   \la   peut   naturellement   aussi utiliser des   récipients     scus   pression pour éviter l'emploi   d'un   condenseur à   reflux,,-   si on le   désire'.   



   Au lieu de   chlorcpyrazine,   on peut utiliser d'autres 
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 halapyra2ies, telles que la bro,1opyrazine ou l'iodopyrazine. 



  Toutefois, en raison   d@   prix relativement bas de la ohloro- 
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 pyraziiie, ce ec.:pcsé est , prférer. 



   D'autres agents de fixation de   l'acide,   tels que le carbonate de sodium, le carbonate de baryum, le bicarbonate de sodium, la soude caustique et la potasse caustique et analogues, peuve-,t être utilisas au lieu du carbonate de potassium, si on le désire' En   général,   on peut utiliser, comme agent de   fixation   de l'acide, toute substance qui réagira avec un acide halogene à la   température   de réaction. 
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 ien qu'il scit prufei:Q-ble de réaliser le procède dans l'intervalle de te xi,srature de 13Q t 165C environ, on. peut utiliser des   températures   situées en dehors de ces limites, en particulier pendant une partie de la réaction. En général, la 
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 température doit être ...aintenue entre 125 et l75.C. 



  Il est bie..t 6..tecdu qu'on peut, sa.s s'écarter du prin- 

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 cipe de l'invention, apporter de nombreuses modifications aux modes opératoires particuliers décrits- 
REVENDICATIONS. 
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  1. iraoéàé de préparation de 2-sulfaullaidopyrazine , caractérise Et en ce qu'on lnélai1gs ensemble et fait réagir de la sulfanilamide. une halcçre.zi;"e et ;..^ sebsta:co de fixation de l'acide,, 2. prcccédé sL'iVL1,,t 1..-: rev(1J..diC'::J.tion 1, caracté- risa en ce qu'un effectue la dite réaction en chauffant   à   des températures comprises dans l'intervalle allant de   125.0, iL   175 C. 
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  3., praa édé suivant la reveûclication 2, car a a t é- ris 4 en ce que l'intervalle de tesapérature s'étend de 120'C ,fi. 165"C, ' 4î 9rù'eédé suivant l'une ou l'autre des revendications . 1, ? et ES, ce a r a o t éi r 1 s 6 en ae que 1 'halopyraz1ne employée est la cthlcrcpyrazine, la bromopyrazi.ne au l'iodo..   pyrazine   
5. Procédé suivant l'une   @   l'autre des revendications 
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 1 i 4 , c a r a a t r i s ë en ce que la substance de fixation de l'acide est un composé de métal alcalin   au   
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 alcalino-terreetx. 



  6. Procédé suivant l'une ocr l'autre des revendications 1 i 5, e è r a et' ris en ce qu'on traite le produit de la réaction po'ur en récupérer la 2-sulîalilamidopyrazine6 7o Prowddâ suivant la revendication 6, car a et t a- risa en ce qu'on rdcupère la 3-sulfanilamidopyrazlne en

Claims

éliminant,par distillation à la vapeur, la chloropyrazine qui EMI5.5 nue pas réagi, en pr6CLipitant la sulfanilamide qui n'a pas réagi en ajustant le pH du mélange réactionnel dals l'inter- valle compris entre 8,5 et 9 , et en précipitant enfin la 2-su1fani1amidopyrazine par acidification de la solution,