CH292588A - Procédé de fabrication de sulfaméthazine. - Google Patents

Description

  Procédé de fabrication de     sulfaméthazine.       Il est connu de fabriquer de la     sulfa-          méthazine    par condensation de     sulfaguanidine     avec de     l'acétj>lacétone,    ce procédé offrant.

   de  nombreux avantages sur les autres procédés  de préparation de la     sulfaméthazine,    tels que  la condensation du chlorure     d'acétrlsulfa-          nilyle    avec la     2-amino-4,6-diméthyl-pyrimi-          dine.    Toutefois, la préparation de la     sulfa-          méthazine,    par condensation de     sulfaguani-          dine    avec     l'acétylacétone,    présente un sérieux  inconvénient     constitué    par le fait.

   que le mé  lange réactionnel contient une quantité consi  dérable de     sulfaguanidine    inaltérée et que,  jusqu'ici, il n'existait pas de procédé simple  et applicable industriellement pour récupérer  la.     sulfaguanidine    n'ayant pas réagi. La     sulfa-          guanidine    étant une matière coûteuse, ce fait       constituait    un sérieux inconvénient pour la       synthèse        industrielle    (le la     sulfaméthazine    au  moyen de ce procédé.  



       Grâee    à la présente invention, tous ces  inconvénients peuvent être évités.  



  Le nouveau procédé selon l'invention pour  la fabrication de     sulfaméthazine,    par conden  sation de     sulfaguanidine    avec de     l'acétylacé-          tone    et séparation du mélange résultant de  cette condensation, est:

   caractérisé par le fait  que, pour effectuer cette séparation, on dis  sout par chauffage le mélange réactionnel  dans une     solution    aqueuse étendue d'hy  droxyde d'ammonium, on refroidit la solution  ainsi obtenue pour précipiter la     sulfaguani-           < line    n'ayant pas réagi, on sépare la sulfa-         guanidine    précipitée, on précipite la     sulfa-          méthazine    dans la solution résultant de la  séparation de la     sulfaguanidine    et on sépare  la     sulfaméthazine    précipitée.  



  En     travaillant    de cette façon, il est possi  ble de récupérer la majeure partie, ou même  sensiblement la totalité de la     sulfaguanidine     n'ayant pas réagi.  



  On a constaté que l'emploi d'hydroxyde  d'ammonium est plus avantageux que l'em  ploi d'hydroxyde de sodium ou analogue, car  le     chauffage    de la     sulfaguanidine    avec l'hy  droxyde de sodium aurait pour effet de dé  composer la     sulfaguanidine    avec libération  d'ammoniac. Cette décomposition est particu  lièrement rapide vers 80  C. Dans le procédé  suivant la présente invention cette décompo  sition est évitée, le chauffage avec l'hy  droxyde d'ammonium n'ayant pas d'effet par  ticulier sur la     sulfaguanidine.        On,    obtient  ainsi de meilleurs rendements, le mélange  pouvant, en outre, être chauffé plus rapide  ment et à une température plus élevée.  



  La concentration' de la solution aqueuse  diluée d'hydroxyde d'ammonium peut varier  dans des limites étendues. De     préférence,        elle     ne dépasse pas 10     %    en poids d'hydroxyde       d'ammonitun.    Elle est avantageusement     com-          prise        entre    1     et    3     %.     



  La quantité de solution aqueuse d'hy  droxyde d'ammonium utilisée peut varier  dans de larges limites, pourvu qu'elle soit suf  fisante pour dissoudre la totalité de la sulfa-           guanidine    et de la     sulfaméthazine    quand le  mélange est. chauffé à une température con  venable. La température la plus appropriée  pour dissoudre par chauffage le mélange est.       comprise    entre 50 et.     90     C.  



  Il est     av        antageiix    d'effectuer la dissolution  du mélange réactionnel contenant de la     sulfa-          g2ianidine    et de la     sulfaméthazine,    dans     ime     solution aqueuse étendue     d'hydroxyde    d'am  monium, en chauffant à une température com  prise entre 50 et 75  C, et de refroidir la so  lution ainsi obtenue à une température ne  dépassant pas 20  C et, de préférence, com  prise entre 10 et 20  C, pour provoquer la  précipitation de la     sulfaguanidine.     



  Quand on chauffe le mélange réactionnel,  formé de     sulfaguanidine,    de     sulfaméthazine    et  d'impuretés, avec la solution aqueuse d'hy  droxyde d'ammonium, il peut y avoir des  impuretés qui n'entrent pas en solution. La  titulaire a. constaté     qu'il    était bon d'enlever  ces impuretés par filtration de la solution, de  sorte que la     sulfagiianidine    qui précipite par  refroidissement. ne soit pas souillée par ces  impuretés. Si l'on désire une     sulfaguanidine     encore plus pure, on peut recristalliser dans  l'eau la     sulfaguanidine    qui précipite par re  froidissement.  



  Le chauffage du mélange réactionnel avec       l'hydroxyde    d'ammonium, pour obtenir une  dissolution presque complète, est     avantageux     en ce que, de cette manière, il est possible  d'enlever une petite quantité d'impuretés qui  ne se dissolvent pas; la séparation de la     sulfa-          guanidine    d'avec la     sulfaméthazine    est ren  due, en outre,     beaucoup    plus efficace que par  simple lessivage de la     sulfaméthazine    au       moyen    d'hydroxyde d'ammonium froid.  



  On sépare la     sulfaguanidine    précipitée par       refroidissement.    de toute manière     appropriée,     particulièrement par filtration. La solution  alcaline     obtenue    comme filtrat peut. être avan  tageusement traitée, avant. d'être acidifiée,  avec du charbon actif décolorant, de préfé  rence conjointement avec de     l'hydrosulfite    de  sodium.  



  Pour obtenir la     sulfaméthazine,    on peut  alors acidifier la solution, par exemple au    moyen d'acide sulfurique ou d'acide     chlor-          hydrique,    jusqu'à ce que tout soit dissous. La  solution acidifiée peut alors également être  traitée avec du charbon actif décolorant.. On  a, en effet, constaté que le charbon actif  adsorbe, à partir de la solution acide, des  impuretés différentes de celles qu'il adsorbe  à. partir de la solution alcaline. En fait, ce  traitement de la solution acide est souvent  plus important. que le traitement correspon  dant de la solution alcaline.  



  La solution ainsi traitée peut alors être  neutralisée au moyen     d'hydroxyde    d'ammo  nium, afin de précipiter la     sulfaméthazine.     On peut, par exemple, ajouter la quantité  voulue de solution d'hydroxyde d'ammonium  à la solution acidifiée, lentement et avec une  agitation efficace, tout. en maintenant la     tem-          p6rature    en dessous de 20  C et, de préfé  rence, entre 10 et 20  C. De cette manière, la       sulfaméthazine    précipite sous     forme    granu  laire.

   Si la. solution     d'hydroxyde        d'anmioniiun     est ajoutée trop rapidement ou si la tempé  rature n'est. pas     suffisamment        basse,    la     sulfa-          méthazine        précipite    sous     forme    d'une masse  gommeuse qui entraîne des impuretés et qui  est difficile à manipuler.  



  Toutefois, une manière encore plus avan  tageuse de séparer la     sulfaméthazine    de la  solution acidifiée consiste à effectuer la neu  tralisation en deux stades, la solution étant  d'abord partiellement, neutralisée jusqu'à un       pü    compris entre 1,2 et 2,5 et, de préférence,  compris entre 1,7 et 1,8, ce qui précipite des  impuretés gommeuses qu'on peut alors enle  ver par décantation. La solution purifiée est  alors complètement neutralisée, ce qui permet  de précipiter une     sulfaméthazine    de très  bonne qualité, le pH du mélange étant com  pris entre 6 et. 7.

   On     sépare    la     sulfaméthazine     ainsi     précipitée.    de toute manière     appropriée,     par exemple par filtration.  



  Pour effectuer la     précipitation    de la     sulfa-          méthazine    de la solution alcaline résultant  de la. séparation de la     sulfaguanidine,    on peut.  aussi neutraliser cette solution alcaline au       moyen    d'un acide, par exemple d'acide chlor  hydrique, jusqu'à un     pli    compris entre 6 et 7.      Les exemples suivants illustrent la pré  sente invention.  



       Exemple   <I>1:</I>  On fait bouillir au reflux pendant 17 heu  res, au moyen d'un bain d'huile maintenu à       7.70         (\,    un mélange de 20 g (0,0866 mol) de       sulfaguanidine    et de 9,5     cm3    (environ 0,0927  mol)     d'acétylacétone    de qualité commerciale.  On dissout le mélange réactionnel en chauf  fant à 70  C en présence d'une solution de  20     cm3    d'ammoniaque à 28 % dans 100     em3     d'eau et, après séparation par filtration d'une  petite quantité de matières insolubles, on  laisse refroidir à 20  C.

   On sépare par filtra  tion la     sulfaguanidine    qui précipite et on la  lave à l'eau; on en recueille 3,6 g, soit 18     %,     dont le point de fusion est de 160  C. On  place le filtrat dans un ballon à trois cols de  500     cm3    muni d'un agitateur mécanique, d'un  thermomètre et d'un entonnoir à     compte-          goutte.    On chauffe au bain-marie et on ajoute,  en agitant, 35     cm3    d'acide chlorhydrique à  37 %, ce qui donne une solution limpide. On  agite alors la solution avec 1 g de charbon  décolorant et. on filtre. On commence à neu  traliser soigneusement le filtrat au moyen  d'ammoniaque en ramenant d'abord son pH  à 1,7.

   On enlève le précipité amorphe formé  (0,5 g) et on finit de neutraliser le liquide  limpide restant jusqu'à un     pA    de 6 à 7. On  sépare la     sulfaméthazine    qui précipite à ce  moment; on la lave à l'eau; le rendement est       de        16,5        g,        soit.        84        %        du        rendement        théorique;     le point de fusion est de 190-195  C.  



       Exemple   <I>2:</I>  On fait bouillir au reflux pendant 16 heu  res un mélange de 20 g (0,094 mol) de     sulfa-          gmanidine    anhydre et de 9,5     cm3    (environ  0,095 mol)     d'acéthylacétone    de qualité com  merciale. On dissout le produit de la réaction  clans une solution de 20     ems    d'ammoniaque  à     28        %        dans        100        cms        d'eau,        en        chauffant    à  70-75  C et en laissant refroidir à la. tem  pérature ordinaire.

   La     sulfaguanidine    préci  pitée, pesant 4,3 g et fondant à 166  C, est  recueillie par filtration et le filtrat est len  tement neutralisé, tout en refroidissant, jus-    qu'à un pH = 6,2 au moyen d'une solution  d'acide chlorhydrique pour précipiter la     sulfa-          méthazine.    La     sulfaméthazine    précipitée pèse  15,1 g et fond à 190  C. Le rendement est  de 74 0/0.  



  <I>Exemple 3:</I>  On fait bouillir au reflux, pendant 19 heu  res, un mélange de 15 g (0,065 mol) de     sulfa-          guanidine    et de 7,1 g     d'acétylacétone,    en  chauffant dans un bain d'huile à 170  C. On  dissout le mélange réactionnel dans une     solu-          tion        de        20        cms        d'ammoniaque    à     28        %        dans     100     cms    d'eau, en chauffant à 70-75  C et  en agitant.

   On sépare par filtration une pe  tite quantité de matière insoluble (0,2 g) de  la solution chaude qu'on abandonne ensuite  au refroidissement. On sépare par filtration la       suïfaguanidine    précipitée et on la lave à l'eau  jusqu'à ce que     files,    eaux de     lavage,    soient neutres.  Le poids de     sulfaguanidine    fondant à 170 à  185  C est de 3 g, ce qui correspond à une  récupération de 20 %. On acidifie le filtrat  alcalin, jusqu'à dissolution complète, au  moyen d'une solution d'acide sulfurique à  10     %    en agitant, et on traite la     solution     ainsi obtenue au moyen de charbon décolo  rant, puis on filtre.

   On neutralise alors le  filtrat au moyen d'hydroxyde d'ammonium  jusqu'à un     pH    de 6 à 7, en agitant et en       maintenant    la température à 10-15  C. On  sépare par filtration la     sulfaméthazine    pré  cipitée et on la lave à l'eau. Le rendement est       de        13        g,        soit        90        %        du        rendement        théorique,     en produit à point de fusion de 188-190  C.

Claims (1)

1. REVENDICATION: Procédé de préparation de sulfaméthazine par condensation de sulfaguanidine avec de l'acétylacétone et séparation du mélange ré sultant de cette condensation, caractérisé en ce que, pour effectuer cette séparation, on dissout par chauffage le mélange réactionnel dans une solution aqueuse étendue d'hy droxyde d'ammonium, on refroidit la solu tion ainsi obtenue pour précipiter la sulfa- guanidine n'ayant pas réagi, on sépare la sul- faguanidine précipitée,

   on précipite la sulfa- méthazine dans la solution résultant de la séparation de la. sulfaguanidine et on sépare la sulfaméthazine précipitée. SOUS-REVENDICATIONS: 1. Procédé suivant la revendication, ca ractérisé en ce que le chauffage est effectué à une température comprise entre 50 et 90 C, la. température étant ensuite ramenée à 10=?0 C par le refroidissement. 2.

   Procédé suivant la revendication, ca- ractérisé en ce que, pour effectuer la préci pitation dé la sulfaméthazine, on acidifie la solution alcaline résultant de la séparation de la. sulfaguanidine, de manière que toute substance précipitée soit dissoute, et ensuite on neutralise la solution acidifiée au moyen d'liyclro-.,zy de d'ammonium jusqu'à obtention d'un pH compris entre 6 et 7. 3. Procédé suivant la revendication et la sous-revendication ?, caractérisé en ce qu'on traite la solution acidifiée avec du charbon actif décolorant avant de la neutraliser. .

   Procédé suivant la revendication, ca ractérisé en ce que, pour effectuer la précipi tation clé la. sulfaméthazine, on neutralise la solution alcaline résultant de la séparation de la sulfaguanidine au moyen d'un acide, jusqu'à obtention d'un pH compris entre 6 et 7.