BE480868A - - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Procédé de préparation de sels aminés organiques de pénicilline. 



   L'invention présente a trait à un procédé de préparation de sels aminés organiques de pénicilline. Le terme "pénicilline" comprend chacune des différentes substances antibiotiques de la série des pénicillines, par exemple la pénicilline F, la pénicilline G, la   pénicilline   K, la pénicilline X ou leurs mélanges, substances produites pendant la croissance, dans 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 un milieu nutritif, de microorganismes tels que le pénicillium notatum ou le pénicillium chrysogenum, ainsi que les mêmes substances produites d'autres manières. 



   Jusqu'à ce jour, seulement certains sels métalliques de pénicilline, tels que le sel sodique et le sel calcique de pénicilline, ont été utilisés en thérapeutique. Parmi ceux-ci, le sel sodique de la pénicilline G cristallisé est considéré comme étant le plus précieux, à cause de sa stabilité et de son activité. De stabilité analogue sont les sels cristallisés de la pénicilline G avec deux amines tertiaires, la   triéthylamine   et la N-éthylpipéridine, qui ont été décrits   récemment.   



   Les essais pour la production de sels de pénicilline stables avec des amines primaires et secondaires n'ont pas abouti jusqu'ici, du fait que le traitement de la pénicilline par de telles amines provoque une perte d'activité complète . 



  En réalité, cette inactivation résulte d'une décomposition de la pénicilline, le produit obtenu n'étant pas seulement une forme inactive de la pénicilline, mais un produit entièrement différent, c'est-à-dire le sel aminé de l'amide correspondant de l'acide pénicillique. Une telle décomposition de la pénicilline a lieu en particulier quand on utilise des amines primaires, telles que la benzylamine, la N-(1-naphtyl-4-azobenzène)- 
 EMI2.1 
 éthylènediamine et la 2-méthoxy-6-chloro-9jN'-éthylénediamàne)- acridine, ou quand on utilise des amines secondaires, telles que la pipéridine, la morpholine et la di-n-butylamine. 



   Il a été établi, par l'invention présente, que certaines amines primaires et secondaires de structure particulière, ne provoquent pas une inactivation de la pénicilline, mais donnent lieu à la formation de sels avec cette dernière, possédant son activité intégrale. Suivant l'invention, le procédé de préparation de sels aminés organiques de pénicilline est caractérisé par le fait de faire réagir la pénicilline ou un sel de cette dernière, avec une amine organique ou un sel de cette dernière, dont l'atome d'azote   porte au.   moins un atome d'hydrogène, et est rattaché 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 à au moins un atome de carbone saturé ne portant pas plus d'un atome d'hydrogène. 



   Les amines susnommées, qui sont utilisées dans le procédé comme substances de départ, se distinguent de celles qui conduisent à la décomposition de la pénicilline, en ce que l'atome de carbone de ces dernières, qui est rattaché à l'atome d'azote, porte au moins deux atomes d'hydrogène. 



   Les aminés, formant suivant l'invention présente des sels aminés de pénicilline   biologiquement   actifs, sont, par exemple, les suivantes: Type I: Les amines primaires, dans lesquelles l'atome d'azote est rattaché à un atome de carbone ne portant pas plus d'un atome d'hydrogène, par exemple l'isopropylamine, le 2-aminobutane, le 2-amino-heptane, le 2-amino-undécane, le 2-amino- 2-éthyl-propane (amylamine tertiaire), le 2-amino-6-phénylhexane, la cyclohexylamine, le 1-phényl-2-amino-propane, le   1-(5, 4-din;éthyl-phényl)-2-amino-propane,   le 1-(3,4-dichloro- 
 EMI3.1 
 phényl)-2-amino-propane, le 1-(2,4,-dichloro-phényl)-2-atnino- propane, le 1-(4-méthyl-phényl)-2-amino-propane, le 1-(5,6,7, 
 EMI3.2 
 8-tétrahydro-2-naphtyl)-2-amino-propane, la tétrahydro-- naphtylamine, le 2-amino-4-phényl-butane et analogues. 



  Type II : Les amines secondaires, dans lesquelles l'atome d'azote est rattaché à deux atomes de carbone ne portant chacun pas plus d'un atome d'hydrogène, par exemple, la di-isopropylamine, la di-cyclohexylamine, la 2,6-diméthyl-pipéridine et analogues. 



  Type III : Les amines secondaires, dans   lesquelles   l'atome d'azote est rattaché, d'une part, à un atome de carbone ne portant pas plus d'un atome d'hydrogène et, d'autre part, à un atome de carbone portant trois atomes d'hydrogène, par exemple la désoxyéphédrine, l'éphédrine et le 1-(4-méthyl-phényl)-2méthyl-amino-propane. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



  Type   IV:   Les amines secondaires, dans lesquelles l'atome d'azote est rattaché, d'une part, à un atome de carbone ne portant pas plus d'un atome d'hydrogène et, d'autre part, à un atome de carbone portant deux atomes d'hydrogène, telle que, par exemple, la 2-méthyl-pipéridine. 



   Les nouveaux sels aminés organiques de pénicilline, obtenus suivant l'invention, sont très précieux du fait de leur activité antibiotique très marquée. Quelques-uns de ces sels sont difficilement solubles dans l'eau, par exemple les sels de la pénicilline G avec le   2-amino-4-phényl-butane,   le 2-amino-undécane, le 2-amino-heptane et le 1-(3,4-diméthyl-phényl) -2-amino-propane. Cette propriété spécifique peut être utilisée dans une nouvelle méthode de purification et d'isolement de la pénicilline de solutions aqueuses; les sels aminés de la pénicilline difficilement solubles, obtenus suivant cette méthode, peuvent être transformés en les sels correspondants de métaux alcalins ou alcalins terreux. 



   Contrairement aux sels de pénicilline avec des amines tertiaires, comme on les connaissait jusqu'ici, quelques-uns des nouveaux sels aminés, obtenus suivant l'invention,comprennent deux effets thérapeutiques différents et peuvent être utilisés comme médicaments. Ceci est en général le cas pour les sels de pénicilline avec des amines organiques,dont l'atome d'azote porte au moins un atome d'hydrogène et est rattaché à un atome de carbone ne portant pas plus d'un atome d'hydrogène et se trouvant en position 2 d'une chaîne d'hydrocarbure ouverte comprenant au moins trois atomes de carbone. Quelques-unes de ces substances, aminées en position 2, exercent par exemple un effet sur le système nerveux autonome et donnent lieu, avec la pénicilline, à la formation de sels ayant des propriétés antibiotiques et sympathomimétiques.

   Des exemples de sels de pénicilline, possédant une activité combinée, sont le sel de pénicilline G avec le 1-(3,4-diméthyl-phényl)-2-amino-propane, avec la   --éphédrine,   avec le   1-phényl-2-amino-propane   et avec le 2-amino-heptane. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



   Le procédé suivant l'invention peut être effectué par la mise en réaction de la pénicilline à l'état libre avec l'amine organique à l'état libre, dans un diluant organique essentiellement anhydre, ce qui conduit à la précipitation du sel formé, qui est filtré et lavé. Il est possible aussi de faire réagir les substances de départ sous forme de leurs sels respectifs (la pénicilline, par exemple, sous forme de la pénicilline sodique ou calcique, et l'amine organique, par exemple, sous forme de son hydrochlorure, de son sulfate ou de son tartrate), en milieu aqueux; cette modification du procédé est particulièrement avantageuse dans les cas où le sel aminé de pénicilline obtenu n'est que difficilement soluble dans l'eau. 



   Exemple 1. 



   On ajoute, à 35 cm3 d'une solution de pénicilline G à l'état libre dans de l'acétate de butyle anhydre (obtenue à partir de 1,53 g de pénicilline sodique G par acidification au moyen d'acide phosphorique et extraction dans l'acétate de butyle), à la température ambiante, 40 cm3 d'une solution de 0,82 g de   1-(3,4-diméthyl-phényl)-2-amino-propane   dans l'acétate de n-butyle anhydre. Il se forme immédiatement un précipité cristallisé. Le mélange réactionnel est conservé à 4 C pendant 3 heures, puis les cristaux sont filtrés, lavés deux fois avec des portions de 10 cm3 d'acétate de n-butyle anhydre, puis deux fois avec des portions de 20 cm3 de hexane, et, finalement, séchés dans le vide à 50  C. On obtient ainsi des cristaux blancs du sel de pénicilline G avec le 1-(3,4-diméthylphényl) -2-amino-propane, fondant à 124 - 128  C. 



   Exemple 2. 



   On ajoute 183 mg de pénicilline sodique K, dissous dans 2,5 cm3 d'eau glacée, à une solution de 122 mg d'hydrobromure de 1-(3,4-diméthyl-phényl)-2-amino-propane dans 2,5 cm3 d'eau glacée. Il se forme immédiatement un sel cristallisé. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



  Celui-ci est séparé par filtration, lavé avec 3 cm3 d'eau glacée et séché sur du pentoxyde de phosphore sous une pression de 1 mm. Le sel de pénicilline K avec le   1-(3,4-diméthyl-   phényl)-2-amino-propane obtenu a un point de fusion de 106 - 1130 C ; la solubilité dans l'eau, à 25  C, est de 0,08   %,   dans l'acétone elle est de 1,4 %. 



   Exemple 3. 



   Une solution de 0,83 g de   '-éphédrine   dans 25   cm3   d'éther anhydre est versée dans 30 cm3 d'une solution éthérée anhydre, contenant   1,47   g de pénicilline G à l'état libre. 



  Il se forme immédiatement un précipité amorphe. Après avoir conservé le mélange réactionnel à 4  C pendant 48 heures, on décante du solvant et on lave le' précipité avec 50 cm3 d'éther anhydre. En frottant le récipient au moyen d'un bâtonnet de verre, on amorce la cristallisation. Les cristaux fondent à 106 - 1130 C. Une recristallisation de ces derniers dans un mélange d'acétone et d'éther fournit le sel de pénicilline G avec la -éphédrine à l'état pur, fondant à 135 - 137  C en se décomposant.   (#)26D   = +190    (2,5   dans l'eau). 



   Le sel cristallisé de pénicilline G avec la l-éphédrine peut être obtenu directement, en utilisant, au lieu de la solution éthérée sus-mentionnée, une solution de pénicilline G à l'état libre dans de l'acétate de butyle. 



   Exemple 4. 



   On ajoute une solution de 3,56 g de pénicilline sodique G cristallisée dans 20 cm3 d'eau glacée à une solution de 2,10 g de 2-amino-undécane-hydrochlorure dans 10 cm3 d'eau glacée. La cristallisation a lieu instantanément. Une portion supplémentaire de 15 cm3 d'eau glacée est ajoutée et le mélange 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 est maintenu à 4 C pendant 1 heure. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec 10 cm3 d'eau glacée, puis ils sont séchés sur du pentoxyde de phosphore sous une pression de 1 mm. 



  Le sel de pénicilline G avec le 2-amino-undécane possède un point de fusion de 90 - 96  C, et sa solubilité dans l'eau, à 25 C, est d'environ 0,13   %.   



   Exemple 5. 



   On ajoute 2,8 g de cyclohexylamine à 100 cm3 d'une solution de 7,8 g de pénicilline G à l'état libre dans de l'acétate de butyle anhydre. La cristallisation s'amorce immédiaternent. Le mélange réactionnel est maintenu pendant 24 heures à une température de 4  C, puis les cristaux sont filtrés, lavés avec deux portions de 20 cm3 d'éther anhydre et séchés dans le vide à 50  C. On obtient des cristaux blancs du sel de pénicilline G avec la cyclohexylamine, d'un point de fusion de 128 - 138  C. 



   Exemple 6. 



   On ajoute 2,8 g de di-isopropyl-amine, à la température ambiante, à 100 cm3 d'une solution de pénicilline dans de l'acétate de n-butyle anhydre, contenant 7,8 g de pénicilline G à l'état libre, La solution est conservée à 4  C pendant 15 heures. On ajoute 200 cm3 d'éther anhydre, ce qui provoque la précipitation d'une masse amorphe. Cette dernière, quand elle est libérée du solvant à 25  C dans le vide, est obtenue sous forme d'une poudre blanche et floconneuse. Une 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 recristallisation dans l'acétone livre le sel de pénicilline G avec la di-isopropyl-amine sous forme cristallisée, fondant à 113 - 119  C. 



   Exemple 7. 



   On ajoute 0,5 g de 2-méthylpipéridine à une solution de 1,47 g de pénicilline G à l'état libre dans 30 cm3 d'éther anhydre. La solution limpide, maintenue à 4  C pendant 48 heures, dépose un précipité. Ce dernier est obtenu sous forme d'une poudre blanche et amorphe, quand il est libéré du solvant par séchage sous une pression de 1 mm. La recristallisation dans l'acétonitrile livre le sel de pénicilline G avec la 2-méthylpipéridine sous forme cristallisée, qui fond à 81 - 86  C. 



   Revendications. 



  1. Procédé de préparation de sels aminés organiques de la pénicilline, caractérisé par le fait de faire réagir la pénicilline ou un sel de cette dernière, avec une amine organique ou un sel de cette dernière, dont l'atome d'azote porte au moins un atome d'hydrogène et est rattaché à au moins un atome de carbone saturé ne portant pas plus d'un atome d'hydrogène.

Claims (1)

1. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait d'utiliser une amine organique, dont l'atome d'azote porte au moins un atome d'hydrogène et est rattaché à un atome de carbone portant un atome d'hydrogène et se trouvant en <Desc/Clms Page number 9> position 2 d'une chaîne d'hydrocarbure ouverte comprenant au moins trois atomes de carbone.

   3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que la réaction est effectuée dans un diluant organique essentiellement anhydre.

   4. Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé par le fait (le faire réagir la pénicilline avec la l-éphédrine dans un diluant organique essentiellement anhydre.

   5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait d'effectuer la réaction en milieu aqueux.

   6. Procédé suivant les revendications 1 et 5, caractérisé par le fait de faire réagir un sel de la pénicilline, en milieu aqueux, avec un sel d'une amine organique (formant avec la pénicilline un sel difficilement soluble dans l'eau), dont l'atome d'azote porte au moins un atome d'hydrogène et est rattaché à au moins un atome de carbone saturé ne portant pas plus d'un atome d'hydrogène.

   7. Procédé suivant les revendications 1, 5 et 6, caracté- un sel risé par le fait de faire réagir de la pénicilline, en milieu aqueux, avec un sel de 1-(3,4-diméthyl-phényl)-2-amino-propane.

   8. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait de faire réagir un sel métallique de la pénicilline avec un sel du 2-amino-undécane.