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Sulfony..seca1ollrbaZ1Ócs di l;'ù;. pr';.?n'Ü101!..
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La x,rôsente 1.xventi;;n i, i;;)11r :>"Djet ùi: nouveaux 5t:,=-fonyl-semicarb&xines Î1(tt:rocycliqu"'', rêpond.:\nt à a fOl',l1u..1.e 1
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dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle,
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alcoxy, a3.ya#h3.o, alkyleuÀf!nN4rlex alkyl'1,1fonyl?, "r,t acyle contenant, de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe nitro, amino , ou acétylamino,
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ainsi que les sels de métaux alcalins, de métaux alcaline -t"r?auxet d'amaoniusi que forment ces composés.
L'invention concerne également un procédé pe:^r r:4r;r.. de préparer les sulfonyl-semicarbazîdes qui viennent d'être définis, procédé selon lequel on fait réagir le 3-eaino-3-àzabieycl0 /3.2.2 ?nonane répondant à la formule II
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avec des composés répondant à la formule III
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dans laquelle t' représente l'un des groupes idiqus ci-dessus dans la définition de R à l'exception du roupe ainînoe X représente l'hydrogène et Y un reste susceptible d s'élitni11er, lors de la réaction, avec un atome d'hydrogène du groupe amino pri-
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maîre de l'amine de formule 11, ou encore X et Y forment ensable une deuxième liaison entre l'atome de carbone et l'atone d'azote, et on transfor-ne un éventuel groupe vitro u t'I.étyla.'1lino" si on le désire, en groupe ainino primaire,
respects.veneitt par réduction ou par hydrolyse.
Le reste éliminable Y présent dans la formule III
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pourra être un ;rolzpe alcoxy inférieur ou le groupe amino.
On pourra donc utiliser, comme corps de départ de formule III, des esters alkyliques inférieurs, plus particulièrement méthy-
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liques et éthyliques, d'acides benzène-sulfonyicarbamiques et leurs amides (c'est-à-dire des benzène-sulfonyl-urées).
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Lorsque les symboles X et Y contenus dans la formule III forment une seconde liaison entre l'atome de carbone et l'atome
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d'azote, les corps de départ sont l'isocyanate de bcnzène-sulfonyle et ses produits de substitution.
Selon un autrp procédé conforme à l'invention on prépare les composés mentionnes ci-dessus en faisant réagir des composés répondant à la formule IV
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dans laquelle R a la signification donnée plus haut, repré-
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sente le cation d'un métal alcalin ou.alcalino-terreux et n la valence de 11, avec des composés répondnt à la forMUle V
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dans laque11o. les deux r à!cxux <'r 1'at:A:ï.F''i. .<'s rct(:;' t,r:.
Matiques id<4niiqu,:s ou .'""'éaity i 'f<'r. t\:.;l lUi1 F1H,. t,ortt.,..,i. tj SUDst1tuunts, radicaux qui peuvent :(.r( r';!1.1ùt . siti. bzz .' tt"?:'(' pny une liaison ;<1 ùi;1.>, par un groupe :n<'f:1.iÎ..T ,,1.\ {'1':r2..:... <ù; pnr '.1n ,'ltQ14C i't'.'iiß,'..'"iâ±'' ou C14. M?.i.''e1 et, pi '::'r. h: ".'''r'1', Vi'. libére les on:1:-j:$ de 1 O''tâ.4a 1 d.. 1 (,U'1 I.L: s >;, e.','.3.t.: 5;> al c a11no'" t.... X"\, ± tJ x.
;:;,'1.1 1 lieu, 011 peut itÈs'"i'a1C *ItitW : ':0;1.;;0 ;'.:t '5.' formule 1 ,..7xs1'55,1 eîi 1.?urs Sf!l.-; r?,, !,J(t1.UX fi.. l11$.. de ;;1t:",,\,:.
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.Ca,.P*C'i,Cl rel3:, ou p t.<::;,0Hl\4i:i.
Suivant le& corps -:je d.-art choids on pourra ré li". ser le procééé d'3 l'invrrnt.ion par 6-xtnplc ne l'une ou l'autre des façons exposas ci"dc5:vUS.
Selon wie premiére variante Jn chauffe à l'6bullution à reflux, pendant une durée de 1 à 6 heures, une solution de
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3-amino-3-azabicyclo ±3.2.?)nonane et CI'g3.n ;;ser' 1>:.c<;e !:°'.i,û.i x'.'.' sulfonyl-carba.vique, par exemple l'ester dthy.3.que de l'ac1ùe 4-ehloro-benzène- ou 4-acétylainino-benzène-suifoiiyl-carbamique, dans un solvant organique anhydre, tel que le benzène, le to:u.n#, le xylène, le diméthylformzmide, le 1.2-diméthoxyéthane ou 1'"1,,/> tonitrile absolus. Après avoir éliminé le solvant, par exemple par filtration ou par distillation, on isole le produit final par des méthodes connues et on le purifie, par exemple par cristallisation.
La réaction du composé II avec le compose III peut
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également être effectuée sans aucun solvant, c"est-à-dire si:: les produits à l'état fondu.
Lorsqu'on utilise comme corps de départ de formule III,
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selon une seconde variante, l'isocyanate de benzene-sulfonyle ou ses produits de substitution, on dissout ceux-ci dans un solvant organique anhydre, tel que le benzène ou le toluène absolus,
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et on ajoute lentement à la solution, à la boaperaturs ambiante, le 3-amino-3-azabieyclo e..2.21nonane a1ssous dans le mh>ne solvant. Pour com;Zter la réaction on maintient le mélange à une températuru de 20 à 8G pendant une du{> de une.- demi- heure à trois heures, après quoi on soumet le produit final eux traite- ments complémentaires habituels.
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Lorsqu'on utilise des bnzène-sulronl.urées co:e corps de départ de formule III, on réalise le proc(.dË de 1'1nvên... tà5i;, selon une troisiéme vr1antc!, de préférence de la 4,aanière suivante : on chauffe un mélange d'une bnène-$ulfonyl"u1"e" corrane par exemple la 4-toluène-sulfonirl-urde ou la 4-chlorobenzène.-sul,fonyl-ure, et du 3-amino-3-azabicyclo ±).2*g7nonane, éventuellement sous forme d'un sel, comme par exemple le chlorhy- drate, dans un solvant organique approprié, tel que l'actate d'éthyle ou l'acétonitrile et, dans le cas où l'on utilise la
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base libre, également. le benzène ou le 1.2-<tj.uéthoxy-ét.hane, éventuellement dans un courant d'azote, à la températuro d'6bul11...
t1cS'1 du #Olvant pendant une durée de 5 à 24 heures et, 4près refroidiR9 m%, on 1101e et purifie le produit final de manière
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connues
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Les composés répondant à la formule 1 dans laquelle R est le groupe anîno ne peuvent être préparés par aucune de$ %rois -variantes décrites ci-dessus, maie ils peuvent btre obtenue à partir des composé$ acétyl8lÚoo ou nitre correspondants, pré-
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parés par ces variantes -. le groupe acétyle est éliminé par hy-
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drolyse, de préférence au moyen d'un alcali aquux et le groupe
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nitro est réduite par exemple par catalyse avec du palladium sur
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charbon dans du diméthyl1'o.nlall1de.
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Dans la dernière variante on opère par exemple de la
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façon suivante -. on dissout le sel alcalin ou .ElliDo-teTrnx. plus particulièrement le sel sodique, d'un benzex;
e .Fa :'r,xxnlée convenablement substituée répondant, -a 1s 1 =-;;oeile î'I, e;, le 5e;.,1carbazide de formule V, par exeapic la 1-(3-..=abigyelo-/3.2,21' nonyl-3)-3*3-diphényi-urée, en quantités 411iàù,:1ùlres Du en utilisant un excès du s:n1..ca.rb..azi-de dan-s ;n t, tel .g1..e le dJLjtéthylfonmaide et on chauffe la sD1;1 <1<a =v 'tain. ctc.il<- environ 100-. Dans la plupart des '';:3.:::; lc sil ii.1;,.':in eu zlr;l ir,ziterreux du composé 1 fo-mé c1"i:.t.E.1H Sç t:,.;',f;, 1,:r;: eu rfroidi:-' ,ment et., après avoir été séxaré, il peut n-,,tre zi'n:isfox< é e:: <! pos6 1 par acidification. bi 1; c'rist&ll-i*6' -se proézfi t ¯>ac . on chas'Se le scivs-nt par evâporldoi. sois vicI: ...tts>qu'à ce 1:;ç. le volume soit ru1 t de et on a.;G te 40 1'>in et. un pu d'alcali au résidu.
On ;ut alti:'. l11m.1IH:1") 'p-'a'f ext.I'Ç.ct,1{m avec de 1-*Îther ou un '1yd"carb,.Âre cïBr -sMe le cblorororme, l'amine secondaire romée come produit stc=d&4re et obtenir, aprés lJac41r1cat1oa (par exawle avec de lucide acétique) , le
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sulfonyl-semicarbazide cherché sous forme pure. es produits ainsi obtenus peuvent, si cela est nécessaires être purifia
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par exemple par dissolution dans de liamoniaque diluée et préoi- , p1tation avec de l'acide chlorhydrique dilué.
Les nouveaux composes sont des substances .01111.. et cristallisées à la température ambiante, qui avec 1'a-aoniagué, des bases alcaljno-terreuses ou alcalines, forment des sels stables et cristallisés à la température ambiante, par exemple des sels de lithium" de sodium, de potassium ou di"1,'littl Les nouvelles $Li.'tÏl,'.i't'L'8 hétérocyc11ques qui font l'objet de la présente invention possèdent de précieuses propriétés pharmacodynamiques. C'est ainsi qu'elles exercent en particul@er, sur l'animal (rat, chien), une action hypoglycémiante prononcée qui dure longtemps et se manifeste déjà à faible dose, De plus,
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elles sont bien toléeset, en comparaison de leur efficacité, allas n'ont qu'une faible toxicité.
Les nouveaux composés peuvent donc être utilisés comme substances actives de médicament hypoglycémiant destiné 'au traitement du diabète sucré. On les administrera alors de préférence par la voie orale, à une dose quotidienne de 100 à 1000 mg,
Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées on travaille les substances actives avec les excipients usuels,
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minéraux ou organiques, inertes du point de vue phai#acologique.
Comme formes de présentation appropriées on peut envisager par exemple des comprimés, des dragées, des capsules, des sirops, des solutions injectables etc. En plus des excipients,, tels que
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la polyvinyl.-pYrrolidone, la néhyl>ceî,iu3.oae j le talc, le stéra- rate de magnésium, l'acide stéarique, l'acide sorbique etc,, les préparations peuvent en outre contenir des agents de conser- vation, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc., appropriés.
Les comprimés auront par exemple la composition Indiqué* ci-dessous !
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1-(3-azabicyclo /'.2. nonyl-3)-3-4-ch7.oro benzéne-sul,fony3.j'-uxe (composé de IJ'exe.'nple 1) 0,100 g Stéarate de magnésium 0,0010 g Polyvinyl-.pYrrolidone Or0040
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<tb>
<tb> Talc <SEP> 0,0050 <SEP> g
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 0,010 <SEP> g
<tb> Lactose <SEP> 0,038 <SEP> g
<tb>
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Huile de dimdthyl-silicone 0,0005 Poly6thllêne-,Clycol 6000 0,o015 g
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<tb>
<tb> Pour <SEP> un <SEP> comprime <SEP> pesait <SEP> 0,160
<tb>
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Le 3*a!Bino-3"âzabicyelo ).2.nonnQ da foriaule II, utilise comme corps de départ dans le présent procédé., est un composé nouveau que l'on peut préparer en nitrosant à froid,
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de manière connue,
le 3-azabicyclo ±3.2.2ñonane avec du ni- trite de sodium en solution aqueuse acidifiée par un acide minéral, par exemple en solution aqueuse sulfurique, puis en réduisant le composé nitroso isolé du mélange réactionnel et pu- rifié par cristallisation.
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La réduction du groupe nitroso en groupe amine pe.lt être effectuée selon des méthodes courante aveu au zinc dans de l'acide acétique glacial ou de .'ac.t= :xùaâ,u: en rrGxmxce de quantités catalytiques d'un sel <;1erc\riq\\,'p par exe.lipi.e de chlorure mercurique, avec 3.'s.ycîrare double p lii et d'al minium dans de l'Jther diéthylique ou dit t{tl'ahydrofuX':..nne ou avec ,'a:aa7.;a:.e de sodium dans de .'u ou de .ß'iano2e Certains des dérivés GO l'c1Jc tnznu-sul!on;l bamique, de Ilisocyanate de 'er: :n e-sui"onyls9 ce de la bcnscMsulfonylurée, utilisés coioene ;ubst<lnces de départ de formule III, sont des composés connus. On piut les préparer par exemple à pat tir des b:nzn-su1 irnaia.de . déjà connus,, éventuellement substitués en position 4 du reste phényle.
Pour obtenir les esters sulfonyl-carbnmiquesl par exem-
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ple l'ester méthylique ou l'ester éthylique, on traite un ben- zène-sulfonamide substitué, par un ester chloroformique, dans un solvant organique approprié,, tel que l'acétone, en présence d'un agent de condensation alcalin, comme par exemple le carbonate de sodium ou de potassium, pendant une durée de 5 à 8 heures à une température de 40 à 70 . Ensuite on dissout dans de l'eau le composé qui a précipité dans le mélange réactionnel refroidi et on acidifie la solution aqueuse avec un acide minéral, par exemple avec de l'acide chlorhydrique concentré, ce qui provoque la précipitation de l'ester benzène-sulfonyl-carbamique cherche.
On l'isole par filtration, puis on le purifie, par exemple p@@ cristallisation.
Pour préparer les isocyanates de benzène-sulfonyle substitués, composés qui peuvent servir de corps de départ dans le présent procédé, on peut chauffer le sulfonamide correspondant avec du phosgène dans un solvant, organique appropr é, par exem- ple dans du dichloro-benzène ou du trichloro-benzène, plus spé- cialement dans du 1.2.4-trichloro-benzène, à une température d'environ 150 à 2000, éliminer par distillation le solvant du mé- lange réactionnel refroidi, puis isoler et purifier l'isocyanate de sulfonyle cherché par des méthodes connues, par exemple par cristallisation.
Les benzène-sulfonyl-urées substituées peuvent être préparées par exemple de la manière exposée ci-après.
On chauffe pendant 4 à 6 heures le sulfonamide correspondant avec un cyanate alcalin en solution aqueuse alcoolique, puis on filtre le mélange réactionnel refroidi afin d'en séparer le sel alcalin qui a précipité, on dissout celui-ci dans un peu d'eau, on acidifie fortement la solution aqueuse avec un acide minéral dilué, par exemple avec de l'acide chlorhydrique dilué, et on en isole la benzène-sulfonyl-urée substituée de manière connue.
Les corpa de départ répondant à la formule V sont écale-
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ment des composés nouveaux* On peut les préparer à partir des
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halogénures de carbamorle correspondants répondant à la for* mule VI
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dans laquelle Ar a la signification'indiquée plus haut et Hal re-
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présente le chlore ou le brome, et du 3-amïno-3 azabieyelope2ea7 nonane répondant à la formule II.
On chauffe par exemple les deux réactifs pendant 1 heure au bain d'eau en solution aqueuse alcool ou dans un solvant organique, comme par exemple le 1.2-diméthoxy-
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éthane ou le diméthylforaawide, en présence d'un accepteur d'acides, tel que le carbonate de sodium ou de potassium ou le bicarbonate de ces mêmes métaux, ou d'un équivalent supplémentaire de 3-amino-
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3-azableyclo 2i,non,se, ou on agite la solution pendant une durée de 4 à 8 heures à la température ambiante. Les seicarbaz1de : cherchée peuvent être isolés et purifies par des methodes connues.
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Les exeloples suivants illustrent la présente invention oanî;.auounement en limiter la portée. Toutes les températures y sont exprimées en degrés Celsius et sont données non corriges* EXEMPLE 1.
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-¯axabiayclo,l..cnyl- -chioxo-bcnr3a. sulfonyl) -urée..
On chauffe à l'ébullition à reflux pédant 4 henres, tout en agitant.. uno solution de lOe2 g de sr%''-,.3.." ,' tsas$Yayr,' ' f).2.i7nonane (point de fusion ?$-77*) et 19,3 g de 1-Pertoi- éthylique de l'acide .o'h3.oro-'enne.;,'on :Lxbaa.u da::1 95 ml de benzène. Ensuite on refroidit le mélange réactionnel, on sépare par filtration la substance qui a précipite et on la recristallise dans le chlorure d'éthylène. Le composé cité dans le titre fond à 202-204 (avec décomposition). Sel sodique:
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On délaie lez de 1-(3-aabicyc3o.2.nanyl-3)
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(4-chloro-benzéne-sulionyl)-urée dans 150 al de méthanol et on ajoute à la suspension obtenue une solution filtrée dé 1,9 g d'hydroxyde de sodium, dans 150 ml de méthanol.
Il se forme alors une solution limpide que l'on filtre et à laquelle on ajoute ensuite 200 ml d'éther. Après avoir laissé reposer le tout pen- dant 1 à 2 heures on sépare par filtration le sel de sodium qui a précipité et on le lave à quatre reprises avec chaque fois 150 ml d'un mélange de parties égales d'éthanol et d'éther.
Après séchage à 85 sous vide poussée en présence d'anhydride phosphorique, on obtient le sel sodique, analytique- ment pur, du composé cité dans le titre.
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Le, 3-aino-3-azab3.cyc.a D.2.17nonane utilisé comme corps de départ se prépare de la façon exposée ci-dessous. a) 3-nitroso-3-azabicyclo 3.2.2nonane.
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A une suspension de 25..0 g de 3-aabieyelaw.. nonane dans 170 ml d'eau on ajoute lentemente à 2-5% tout en agitant et en refroidissant, 30 ml d'acide sulfurique aqueux à 50% il ne se produit alors qu'une dissolution partielle. On ajoute ensuite à la suspension, sans cesser d'agiter, en l'es- . pace de 2 heures à 2 heures et demie, à une température de 0 à 3 ,- une solution, refroidie par de la glace, de 55,3 g de nitrite de sodium dans 80 ml d'eau. On continue d'agiter pendant 30 minutes..,,. tout en refroidissant et on laisse reposer le mélange pendant la: nuit.
On sépare par filtration la substance solide formée et on la dissout ensuite dans de l'éther. Après avoir séché la solution éthérée sur sulfate de sodium et -avoir chassé le solvant par éva- poration on reeristallise le résidu dans du n-hexane. On obtient
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. a -ni txo so--aab. cyc.a, e 2 t -nonane" sous forme d'un compose jaunâtre fondant à 161-164 . b) 3..am.no-3-a2abiayclo.,.rionane.
/F> On dissout 18,1 g de 3-nitroso-3-azabicyclo-±3.2,g7 nonane dans 200 ml de méthanol, on refroidit la solution à 7
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et on ajoute par portions à cette solution, en 4 houres, 60 g de poudre de zinc et 105 ml d'acide acétique glacial. L'addition terminée, on continue d'agiter pendant 3 heures à la température ambiante, puis on sépare l'insoluble par filtration et on concen- tre le filtrat limpide jusqu'à ce qu'il ait la consistance d'une bouillie. On alcalinise le résidu avec 350 ml d'une solution aqueuse à 40% d'hydroxyde de sodium et on soumet la solution visqueuse à trois extractions avec 500 ml d'éther.
On sèche sur sulfate de sodium l'extrait, éthéré global et on le concentre de manière à obtenir une bouillie. On dissout celle-ci dans de l'éthanol absolu et on y ajoute de l'acide chlorhydrique éthanolique jusqu'à, réaction acide, ce qui fait cristalliser le chlor-
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hydrate du 3-amino-'3-azabicyclo0.2.27uonane. Son point de fusion est de 182-185 (avec décomposition).
On obtient la base correspondante en distolvant le
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chlorhydrate dans de l'eau, en alcalinisant la .=="-.13.ion f..i1.u\:u:..; avec une solution concentrée d'hydroxydc de sosies, et \,11 \j1:' .i:,' ,1; ensuite la base fora,le avec s'1.'e3 l'cther. ;'J!'Ô5 .;,110.1.1' t±'.' ?'2?''' tal11$ée dans au n-hex;=na elle !.;,n ... 75*-?'/ .
On obtient cc um1èX'e anà16jnù los o< ipo5Fv 1 c eXtM"'" pies 2 a. 6 s14vanis* x^r r...a.., ,^ R.'i=:aÏ7i,.",C..;53. . 1'1 sg,i.rt. ...(y .éây. rl.dZ3:^a' a3 5:.1:fiJn")-ure.
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Or, Î:i,5 ce 'etaey4 >. 'p;,' r,..; .J. <1 ;} t; ".vl' 3"a:'M' azabj,cyclQ 0$ 2. h'Jn:...\.: ' . ,: 1> J3 ? .,/.: :/1/ ,i thyJ.1quo d,4
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l'aciae A'<siE'hyili'.g(,'.i'ûlââ4'"â.llÎé',.4""s"9,."stÂ,'iu "\ëIJr1 .: tall;Lst: dans un peu de t''s'iwd.:xâ';.f il f'Jr4d J.rait'S<4s (en 80 d COJ:1pOStlnt) E'Ír: 3.
1- awi cyclo3 2ncn?yl-3 -3.. (brorno3enzêne-sul fonyl) -urée.
On prépare ce compose à partir de 7,0 g de 3-amino-3-
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azabicycio l$.2.Înonane et de 15../" g ;le 1ester 4.ii lique de ' l'aoide 4-broiuo-benzéna-si±fonyl-ca bàtaiquog Son rl}.tr', àù fusiofl,ll après recristallisation. dans le chlorure d'éthylène, est de 207-209 (avec décomposition) EXEMPLE 4.
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1- (3-azabicyc10 j3.2.nonyz-3)-3-(li-talunesu.'Jr ïi urée.
Ce compose se prépare à partir de 7,0 g de 3-amino-3azabicyclo 3.2.2 nonane et de 12,2 g de l'ester éthylique de
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l'acide 4-toluene-sulfonyl-carba:aique. Après recristallisation dans le chlorure d'éthylène il fond à 181-183 (en se décomposait).. EXEMPLE 5.
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1- (3-azabicyclo .2.nony.--3-(-nitro-benzénesu2fonyl..ure.
Ce compose se prépare à partir de 20,5 g de l'ester éthylique de l'acide 4-nitro-benzène-sulÍonyl-carblque (point de fusion : 133-134 ) et de 10,5 g de 3-à>ino-3-azabioyclo-±3.2.±7 nonane. Après avoir été recristallisé dans un mélange de diaethylforzanide et d'âthano1 absolu il fond à 211-213 (avec découposi- tion).
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;:X1Pt 1:1 ,,6...
"' .((,3 a e AJ.évyclor.k i. ! aG i y.i.'w"#' i"'a' "'w'thoSdi Ae éJnrr l 'ti. ft5 3 j. llXi Co cotoposo se prépare à partir de 19,5 g de l'ester. éthylique de lucide 4-uéthoxl-benzùne-siûfonyl-cnrbamlque (point do fusion 117..11$ ) et de 11,2 ù do 3-azino-3-azabicyclv [J.2.il nonane. Aprs recr1atallistion dans le chlorure d'tn11èno 11 fond à 179-181 (avec décomposition). EXEMPLE 7.
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1-(;-azab1cyc1o ,(,3.2.2,%nonyZ-s-,venzine.. sultonyl- urée.
On chauffe à l'ébullition à reflux pendant 4 heures,
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tout en agitant., une solution de 11,5 ; de 1'eSter éthylique de l'acide benzene-sulfonyl-carbamique et 7,0 g de ,#-azino-3- , azabicycloZ3'2j![7nonane dans 50 ml de benzène. Après avoir con- .centré la solution réactionnelle on ajoute au résidu huileux un mélange d'éther et de tétrachlorure de carbone. On sépare par filtration le produit brut qui a cristallisé et on le recris- tallise dans une petite quantité de chlorure d'éthylène. Le composa mentionné dans le titre fond à 174-176 (avec décomposi- tion).
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F.:1P,1i ..BA.. i-(3-a2abicyco,.2 2,s''riony...3i 3r (r ethy.berxan Su.fbn S'.? urt3. On chauffe à l'ébullition à reflux pendant 4 heures,
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tout en agitant, une solution de 19,1 de l'eat;r éthylique de l'acide 4-éthyl-benzène-sulfonyl-carba:n1q)'o: (point da fusion 50-54 ) et .0,5 de -aina--azabic;c.o- â.2. ï¯, 1.iaiie dauë 75 ml de benzène. Après avoir concfntré 1. S#:!:J.\.J.on réactisnn< à.>: on fait cristalliser dans d l-'ether 1>huil* ot0r.ue comme résidu.
Après avoir été recrist=llis0 dans du tetrachlorm'e de c : brr:, le composé nentionné dans le titre fcad à 14114) (3 se dpco?nposant).
EXEMPLE 9.
1-(j-azabic:Ju10Ô .2,±7non;Fi -3] ',,,,(.f, -ac3t'7...-a.IIi:1;)b9.nzène-sulfonyl)-ure.
On chauffa à l' Bbwl:1. tio. ii reflux peuJant 7 heuras, tout en agitant,, une suspension ri-.. 2?;6 t;; :ie Weâaew éthylique de l'acide 4-t:.cJt'la::llno-benÛ;ne-s:lf;m²1-\::.:.:'b&Jlique et 1,, ; . de 3 ataino-3-a :.Wcya.o. . ?Jnora xe dans 5-30 ml de 1.2-dirc;.hoxy- éthane. On refroidit la suspension, on la filtre et on recristallise
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le produit obtenu dans un mélange de dimé4,hyl;rorwamide et d'acé- tonitrile.
Le composé cité dans le titre fond à 224-2260 (en se
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décomposant). EXEMPLE 10.
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,,nrt' w,'yV.IvYyti.lna, e1G,nVnydni,i',I'w.w4wairn Q-4lenlJal' sulfonyl) -urée.
On chauffe à l'ébullition à reflux pendant 3 heures,
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tout en agitant, une solution de 16,0 g de l-(3'-asabicyelo ,,,3.2ezon;1-3)--(.waatyl,amina.benznsul,fonyi,-:e eu 6 g d'hydroxyde de sodium dans 250 ml d'eau. On refroidit la suspension formée pendant la durée de la réaction, on l'acidifie légèrement avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 10% et on sé- pare par filtration la substance non dissoute.
On, sèche le produit brut obtenu et on le recristallise dans l'acétonitrile. Le composé mentionné dans le titre fond à 184-186 (en se décomposant).
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ï:. i :nl"iJ 3 .
1-3-azabicyola,r,3.2.?,'nanyZ â-..ttY.-.sulfinyl- benzène-sulfonyl)-uréeu A une solution de 8,7 g de l'ester éthylique de 3.'acide 4-Méthylsulfinyl-benzène-sulfonyl-carbaEHque dans 25 ml de benzène absolu, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes; une solution de 4,2 g de 3-aro1no-3-azabicycloLJ.2.2nonrme dans 25 ml de benzâne absolu. On chauffe la solution rac t.or.,ne3.le l'ébul- lition à reflux pendant 6 heures, puis on la refreidit à la température ambiante, on décante le benzène et on agite le résidu huileux pendant 10 minutes dans 30 ml de chloroforme : la 1-(3-
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azabicyclo,. .2 nanyl-3)-3-(,.-mthylsulfinyl-ben: éne-su? fony.'-. urée précipite alors à l'état cristallisé. Elle fond à 202-203 .
L'ester éthylique de l'acide 4-méthyl-sulfinyl-benzenesulfonyl-carbanique utilisé comme corps de départ se prépare de la manière suivante.
A une suspension de 82.g de k-méthyl-sulfinyl-benzéne- sulfonamide et 134,5 g de carbonate de potassium dans 460 ml
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d'acétone absolue on ajoute goutte à goutte en 3 heures 53,5 g
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de chloro-foriniate d'éthyle. La température réactionnelle monte alors à 40 . ensuite on chauffe le mélange à l'ébullition à reflux pendant encore 18 heures. On filtre le mélange réactionnel refroidi pour en séparer la substance qui a précipite., on dissout le produit solide ainsi séparé dans 2000 ml d'eau, on acidifie fortement la solution alcaline avec de lucide chlorhydrique concentre et on extrait le expose huileux qui a précipita à trois
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reprises avoc chaque -oes 400 al de chloroforme.
On réunit 1<3S extraits chloroi">r,ii<;:e:#, on lave à l'eau la solution chloroformique jJbale, on.la 56-1:e et on la concentre : l'ester uthyliquo 1.; 1'acid># 4-mhl1ulf1nyl.bonzhnc-s\üronyl-carb1que précipite alors à l'état cristaltis6. Il rend 14é--148 EXfiSIPL± 12 1 - (3 -t=>:=abi #j:. :lo ±$ . 2 * L7annj 1 ii. JJ -3 - (/++w4 ; :;;.i xi:iL ienj.,- -urée.
A :ne suspension d 9;4 ,; a 1,'<3StùT lt;hy]>1,gJ<; ::e l'acide 4<*NethyT.sulfonyl-b<.n2:ne-tjlfytylcm"..'iqus dac .?0 +;¯1
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de benzène c"i..'3;x on ajouta f,'JïI'G4r a -'=I,: "':, 1Ji '.\.! ',i.1,tC!; -m:.: ""L lu=;io11. de 4j2 de 3-aiJi1.o-)-a :ài:1=1 :;fi#;1>, 0 :w'#>:7à-:1=;e t. 2.i 1;11 dp 1)enz9ne absolu. On chauffe la -:.) t..; fJI J.- ..ç<;1".;i?G#il le à L .3s;,...
.1..JerJ.Ci à r01'.1.u..:... s"?.f.sc".? 6 i S.'":'C'.: . 1"'1.3" }-.. .,',''..2. 4ï : â t 1[. 1 : 1;'<.'. i?' :x;"i:a.iâ'3â'â i la . ' ..'." ... i ^ ,t..'Y . 'al i c ."'c :f,.,i,d.i y <, mf. th;t13ulf'''<tl n- W:}.:1 ?::':\t:-sulf'-..,; 'I.r1. "... '>,;'\ t'" â:., ¯ ïi..' -''¯fi.'. >. à a''"¯¯Rr cri[) :=-tl1is( '" Jio,L:S 3'J :.,i F ::1 ., # :: =. ?' . 1..L l:f -..-, ,,:.,,, 11. :,.0 :.:J.11e 1.+' ;....- 30SE.'' fond à 19;:-1:'11. .
L ' e i 1 =, r thyliqu A ;;< 1-; .(;" "e, .e'.::e,dr%!f3j.i'. û.à,'r'.iSsiu...ut,$
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sulfon;1-carb;:J.i.,ae utilisa nc C01p1 d %1.$p;ii s; ?yp:.<.?e d<' la manière exposJe Gi-de.:oj:'.,.
A une suspension d, 101 Z de 4...méthylsulfonyl-benzènosultonamide et 153 g de carbonate de potassium dans 525 ml d'acétone absolue, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes 60,7 g de chloro-
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formiate d'éthyle ct on chauffe le ;ula"is'B 3' a:.'. x:aioa # 'J:.:J:.. flux pendant 16 heures tout en agitant, 0; fl?,tre Le mélange réactionnel refroidi afin d'en séparer la substance qui # précipité. On dissout le résidu sec dans 2000 ml d'eau, on acidifie fortement, avec précaution, la solution alcaline au moyen. d'@cide chlorhydrique concentré, on sépare par filtration le produi cristallisa qui a précipité, on le lave à l'eau et on le abche.
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L'ester éthyliquo de l'acide 4-m:thisu'a;'ar.sa.s3afanys. carbamique, recristallisé dans 1'thanr., fond à 124-1 zaj%&. i ";-aa'b.C3iCia,,.^.. :w,,, rny,- ßt" -8,'tj}'1'Bben...¯'.. uulfony,6) -urée.
On chauffe à. 1>ébulliviwn à reflux pendant 1 heure, tout en agitant, une solution de .9,5 t.' dè i-,â-azabicyc.o.2x'â nonyi-3)-3.3-di?hényl-urée et 35/'1 b du 1#1 sodique du 4-cetylbeniéne-sulfonanide dans 350 zl de Ô.iruft!lyli'o:'IliZLL1idfd.
On évapore la solution sous pression réduite jusque ce qu'elle ait la consistance d'une bouillie, on dissout le ré-
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sidu dans de l'eau et on soumet la solution à une- extraction à l'éther.
On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique binormal et on sépare le produit brut par filtration..
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Le coiai,osé mentionné dans le t1tr est recri:,>t:ï.111s-é dans Vacô'lionitr1J.e et il fond alors à 179-1810 (avec (iÉeoJlp"sit:1.ùj La 1-3-azabicrcioj'.2.rxny. : 3.3-dâ.pa.>g3y,13;e utilisée COmü1e corps de départ à=1 prépare de la ID<:.nt1:re exposée ci-après.
A une solution de 23,2 g de chlorure de diphényl-car-
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bamoyle dans 2$0 mi de 1.2-dimàthoxy-éthane on ajoute gouttez goutte, en 30 minutes, 28,0 , de 3-ino..ra: abieyclo,2.,.'" nonane,puis on agite le mélange pendant encore 1 heure et délaie à la température ambiante. Apres refroidissement au bain de glace,
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on sépare par filtration le chlorhydrate qui a précipité et on concentre la liqueur mère sous pression réduite. On reprend le
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résidu par du 1.2-diméthoxy-éthane, ce qui le fait cristalliser.
On recristallise le produit brut dans do la ligrolne. La 1-(3azabicyclo±$.2, flnonyl-3)-3.3-d19hényl-urée se décoinpose à 165-168".
EXE.iL .1.
1 3-nzabiayclo. 2.,nony5. -3- .-tolu2nc-sultany3.) -
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urée.
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A une suspension de 5e6 g de'3-amino-3-azabicyc"Lo ,5.2.,2,7nonane dans z.0 mi de toluène on ajoute par portions, en seeouant le récipient, 7ex g d-lisocyanate de 4-toluène-sulfonyle en solution dans 24 ml de toluène. On chauffe le mélange réactionnel pendant un court cornent au bain-aanie eoe on le concentre
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siccité sous pression réduite. On fet cris dim . chlorure d16thylèn" --ú résidu qui te qu .','-!T..j.-ls et on obtient le composé .m'\tionn tans le 1,ioe¯.>;, i<fl,zpozf ,j' fond à 181-183 (en se dcoluposanr. iXE-ILE 15,.
1- (3"'.àabicyclo 1 . X''.'''''''*yl'"3" :- tL;1:ii nù ivl 1?Dn,. l). urée..
On ;:tu1're reiô ;1x r'" ..".'' " ,à ;,1..%fiws, tcui !3Cl i:%i t:.<., ;;. ime suspension à-é lJ,7 j de %.*-i=<;". cF;>;i: .: " ".....<r? ....i...ùu d# b,à j d j±yyù. , 0 ,,,", gy, .- " 0 >i'i .-.. , - (paiï... 1 sion 220...22!);: :1"''':0 décs:.'..'. d '1'>;Â 2:, l'aù<'%x.-;: .i 1' à,rEs s-voir x'frûm 1R #.Jl";i.i:<;. ,...-t,1.;ià .,h.Q or! 1;< <1:aoe:g>it:,r sous pression réduite.
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On soumet le résidu huileux., Je teinte 6:'.:a t i à un partage entre une solaïiion aqueuse d9acétate de sodium et du chloroforme. On lave à l'eau la partie chioroforzique, on la
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sèche sur sulfate de sodium et on la concentre: on obtient ainsi un produit cristallisé. On recristallise ce produit brut à deux
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reprises dans du chlorure d'éthyléne et :Le)n ob-ian's. "4ta' analytiquement pur,, le composa Mentionne dans le titre, qui fond à 181-1830.
EXEMPLE 16 :
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1-(3-azabicyolo. 2.7nonyl-3) "3- (-toluene-sulfû ) <" urée.
On chauffe à reflux pendant 18 heures, tout en agitant,
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une suspension de lOe7 g de 4-toluène-sulfonyl-urée et 7eC s de 3-aQ1no-3-a:ablcycloL).2.17none dans 100 tal d'acétate d'éthJPle. Lès le début du chauffage de la solution réa-ctionnelllej, ele 1'=>moniac commença à se dégager. Après refroidisseiil.:.nt du <.icln' réactionnel on sépare la substance solide par filtration Ce produit brut a un point de fusion de 172-175 . Après une seule re-
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cristallisation dans l'acétate d'éth%le on obiienc le compose cité dans le titre qui fond à 179-181 . EXEMPLE 17.
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l-(3-azabicyclo±$.2.à7nonyl-3)-3-(4>-ctiòrD..benzéne- sulfonyl) -urée.
On chauffe à reflux pendant 16 heures.. tout en agitant,
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une suspension de 11>8 g de 4-ciù,oro-ôenà-éne-sulionyl-urée et 7pO g de 3-anino-3-azabicyclol$.2.j7nonano àans 100 1 d'acétate d'éthyle. Après une de.n1..heure d'ùgitation il 5'éit torr,,.¯4 une bouillie épaisse : on ajoute alors encore une fois 100 mi daeé. g.Je d'éthyle.. Aprbi refroidissement du mélange réac%àonmel on 3vpure la substance solide par filtra4%,Fe-on cattv substun. fond à 197-199 .. Après une seule recristallisatîon dans le chlorure d'éthylène, le composé mentionne dans le titre est obtenu à l'état analytiquement pur : il fond à 202-204 (avec décomposition).