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Publication number: BE486193A
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  Procédé pour la préparation de solutions aqueuses de lactoflavine. 



   La découverte présente concerne un procédé pour la fabrication de solutions aqueuses de lactoflavine pure ou as- sociée à d'autres vitamines. 



   Il est connu que la solubilité de la lactoflavine dans l'eau et d'autres solvants utilisés pour des préparations    pharmaceutiques est très faible ; l'eau elle n'est que d'en-   viron   0,013     %.   Dans les préparations thérapeutiques présentées 

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 sous forme de solution, il faut avoir des concentrations 200 - 500 fois plus élevées que la quantité de lactoflavine normalement soluble dans l'eau. 



   On a déjà fait diverses suggestions pour augmenter la solubilité de la lactoflavine. Ainsi on a proposé comme sol- vant de la lactoflavine, la nicotylamide, les sels hydrosolu- bles de   lucide   nicotinique, des sels de   l'acide   2,4-dioxy- benzoique, des sels des éthers monoalcoylés de l'acide 2,4- dioxy-benzoique, le chlorhydrate   d'acétamidine,   des sels al- calino-métalliques d'acides galliques, l'urée, des amides N-alcoylées d'acides gras inférieurs. Si ces corps augmen- tent jusqu'à un certain point la solubilité de la lactofla- vine, ils présentent, par contre, le désavantage d'être par- fois même très toxiques, ou de donner lieu à des actions se- condaires indésirables, lorsqu'on les administre par voie buccale ou parentérale. 



   Ceci peut être surtout attribué au fait qu'il faut employer des quantités de solvants très élevées par rapport à la quantité de lactoflavine. Dans d'autres cas, les solu- tions ainsi obtenues ne sont pas stables et le solvant lui- même peut se décomposer. 



   On a alors trouvé que des amides de l'acide gentisique peuvent être utilisées comme solvants de la lactoflavine en présence d'oxyamines aliphatiques inférieures. Ces corps sont de puissants solvants de la lactoflavine. Il en faut par con- séquent des quantités relativement faibles pour maintenir en solution les quantités de lactoflavine thérapeutiquement nécessaires. Ces nouveaux solvants se distinguent aussi par leur faible toxicité et par le fait que, administrés par voie buccale ou parentérale, ils donnent lieu à moins d'actions secondaires que les solvant proposés ci-dessus. 



   Les amides de l'acide gentisique, citées ci-dessus, en présence d'oxyamines aliphatiques inférieures, qui sont particulièrement appropriées comme solvants de la lactofla- vine, ont la formule suivante: 
 EMI2.1 
 

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 dans laquelle X représente un radical aliphatique infé- rieur bivalent contenant 2 - 3 atomes de carbone. Parmi les combinaisons qui tombent sous cette formule et qui se sont révélées comme particulièrement bons solvants, on peut ci- 
 EMI3.1 
 ter l'amide N-(-oxyéthyl)-gentls1que et l'amide N-(-oxy-   propyl)-gentisique.   



   Outre leur puissante propriété de solvants, ces com- binaisons se distinguent par le fait qu'elles sont plus sta- bles vis-à-vis des acides et des alcalis. On peut par consé- quent obtenir des solutions de lactoflavine dont le pH est beaucoup plus étendu. Ceci est particulièrement important, car les carences en vitamines sont de nature complexe et peuvent en même temps être dues au manque de plusieurs vi- tamines à la fois. Ainsi, dans la carence en complexe vitami- nique B, il est très indiqué de recourir à une association de vitamine B1 et de vitamine B2. Il est cependant connu que la vitamine B1 sous forme de son chlorhydrate n'est stable qu'en solution fortement acide, alors qu'en solution faible- ment acide elle se décompose et son activité se perd à un pH de 5 - 6 . Elle n'est non   plus/stable   en solution neutre et alcaline.

   Si l'on administre par conséquent en même temps la lactoflavine et du chlorhydrate de vitamine B1, il est nécessaire d'avoir un pH inférieur à 5 , afin que la stabi- lité de la vitamine B1 ne soit pas entamée. Le solvant qui devra être utilisé lorsqu'on a de la lactoflavine associée avec de la vitamine B1 devra,par conséquent,non seulement dissoudre la lactoflavine, mais être lui-même stable à un pH inférieur à 5 .Les nouveaux solvants satisfont à ces exigences;ils peuvent aussi être utilisés comme solvants de la lactoflavine seule à un pH plus élevé, lorsque la pré- sence de vitamine B1 n'est pas indispensable. 



   Ainsi, on peut obtenir ces nouvelles solutions aqueu- ses de lactoflavine en préparant une solution aqueuse d'oxy- amide aliphatique inférieure de l'acide gentisique à laquelle on ajoute la lactoflavine, de préférence à chaud. On peut, en outre, ajouter, si désiré, d'autres vitamines , par exem- ple, la vitamine   B.,   la   nicotylamide,   l'acide pantothénique, la vitamine C et d'autres. Le produit final pourra être 'dilué avec de l'eau jusque la concentration désirée; le pH sera établi selon le besoin.   #   

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Si désiré, on pourra exécuter la préparation de la solution dans un gaz inerte, par exemple l'acide carbonique ou l'azote, afin d'éviter une décomposition d'un des consti- tuants.

   Les amides de l'acide gentisique peuvent être,par conséquent,préparées avec des oxyamines aliphatiques infé- rieures en faisant réagir un éther-sel de l'acide gentisique, par exemple un des éthers-sels alcoylés inférieurs de :et acide, tel le méthyl- ou l'éthyl-gentisate avec une autre oxyamine aliphatique inférieure, par exemple la   mono-éthanol-   amine ou l'iso-propanol-amine. 



   Les exemples suivants serviront d'explication pour la préparation de produits selon ce procédé. 



   Exemple 1. 
 EMI4.1 
 



  20 g d'amide N-(P-oxyéthyl)-gentisique sont dissous en chauffant légèrement dans 600 cm3 d'eau à environ 50 - 60 C. 



  On ajoute, à cette solution, 3,3 g de lactoflavine, on chauffe le mélange au réfrigérant à reflux jusqu'à ce que toute la lactoflavine soit dissoute. La solution est ensuite diluée avec de l'eau distillée jusqu'à 1000 cm3. 



   Exemple 2. 
 EMI4.2 
 



  38 g d'amide N-(f3-oxypropyl)-gentisique sont dissous dans 1000 cm3 d'eau. On ajoute 6,6 g de lactoflavine à cette solution et on chauffe le mélange au réfrigérant à reflux jusqu'à ce que toute la lactoflavine soit dissoute. 



  La solution est ensuite diluée jusqu'à 2000 cm3 avec de l'eau   distillée,   
Exemple 3. 



   19 g d'amide N-(ss-oxyéthyl)-gentisique sont dissous dans 600 cm3 d'eau en chauffant légèrement jusqu'à 50 - 60  C environ. A cette solution, on ajoute un mélange formé de 3,3 g de lactoflavine et de 21 g de nicotylamide. On chauffe alors au réfrigérant à reflux jusqu'à ce que toute la lacto- flavine soit dissoute. La solution est alors refroidie à en- viron 25  C. Ensuite, on ajoute lentement à la solution re- froidie   31,46   g d'ascorbate de sodium et 27,5 g de vitami- ne C, en agitant continuellement.

   On incorpore ensuite, en agitant, 12 g de vitamine B1, 3,3 g de vitamine B6 et   106,4   cm3 d'une solution aqueuse de pantothénate de sodium conte- nant   47   mg de pantothénate de   sodjum   par cm3, On porte alors 

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 la solution au volume désiré de 1000 cm3 par adjonction d'eau distillée. Toutes ces opérations seront exécutées de préférence dans une atmosphère d'acide carbonique. Le pH de la solution est de 4,3. 



   Exemple 4. 



   32 g d'amide   N-(-oxypropyl)-gentisique   sont dissous dans 1000 cm3 d'eau. On ajoute 6,6 g de lactoflavine et 42 g de nicotylamide. Le mélange est alors chauffé au réfri- gérant à reflux jusqu'à ce que toute la lactoflavine soit dissoute. On refroidit alors à 25  C. On ajoute alors, len- tement et en agitant continuellement le mélange refroidi, 55 g de vitamine C et 62,86 g d'ascorbate de sodium. Puis on additionne encore ce mélange de 24 g de vitamine Bl, 6,6 g de vitamine   B6,   5 g de pantothénate de sodium dissous dans 185 cm3 d'eau, et suffisamment d'eau pour obtenir un vo- lume total d'environ 2000 cm3. Toutes les opérations sont exécutées dans une atmosphère d'acide carbonique. Le pH de la solution est de 4,3. 



   On peut aussi, si on le désire, préparer un mélange sec de lactoflavine avec des oxyalcoylamides inférieures de l'acide gentisique que l'on utilisera selon les besoins pour la préparation de solutions aqueuses de lactoflavine; dans ce cas, l'amide doit être en quantité suffisante pour augmenter notablement la solubilité de la lactoflavine en milieu aqueux. Pour la préparation de tels mélanges secs, on peut mélanger les constituants dans les rapports indiqués ci-dessus; le mélange sec peut alors être dissous dans l'eau seule ou, si l'on doit obtenir une préparation multivitavi- née, avec d'autres vitamines. 



   Revendications. 



  1. Procédé pour la préparation de solutions aqueuses de lactoflavine, consistant à utiliser une   oxyalcoylamide   infé- rieure de l'acide gentisique comme solvant.

Claims

2. Procédé selon la revendication 1, consistant dans le fait que la concentration en lactoflavine de la solution est plus élevée que 0.013 %. <Desc/Clms Page number 6>

3. Procédé selon la revendication 1, consistant dans le fait que l'on utilise comme solvant l'amide N-(ss-oxyéthyl)- gentisique.

4. Procédé selon la revendication 1, consistant dans le fait que l'on utilise comme solvant l'amide N-(p-oxypropyl)- gentisique.

5. Procédé selon la revendication 1, consistant dans le fait que la solution contient, à côté de la lactoflavine et d'une oxyamide aliphatique inférieure de l'acide gentisi- que, de la vitamine B1 et que le pH de la solution est infé- rieur à 5.