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Dérivés d'aminoalcools et procédés de préparation de ces composés.
Cette invention concerne des dérivés d'aminoalcools organiques et des procédés pour leur préparation. Plus particuliè- rement, l'invention concerne des composes d'aminoalcools cétoni- ques ayant la formule générale :
EMI1.1
Rl 0 NH-R M-bH-CH20R' R2 N02 et la préparation d'aminodiols ayant la formule :
EMI1.2
RI OH NH-R <|y¯ CH-CH-CH20H 7--+--/ CH-CH-CH2OH R2 N02
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à partir de ces composés, formules dans lesquelles R est un atome d'hydrogène ou un radical acyle, R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent de l'hydrogène, un halogène, des radicaux alkyles inférieurs ou alkoxy inférieurs et R' est de l'hydrogène ou un radical acyle.
Le terme "acyle" ici utilisé comprend des radicaux acyles aliphatiques inférieurs, des radi- caux acyles aliphatiques inférieurs substitués par des halogènes, le radical benzoyle, benzoyle substitué, un radical acyle araliphatique et des radicaux analogues.
De l'examen des formules ci-dessus, il ressort que les composés acyleamidodiols et aminodiols auxquels se rapporte l'invention peuvent exister sous des formes isomères structurelles aussi bien qu'optiques. Le terme isomère ou forme structurelle ici utilisé se rapporte aux isomères cis ou trans, c'est-à-dire à la disposition planaire des groupes polaires fixés sur les deux atomes de carbone asymétriques. Les composés possédant la configuration structurelle cissont ceux pour lesquels les deux groupes les plus fortement polaires des groupes fixés sur les deux atomes de carbone asymétriques se trouvent du même côté du plan des deux atomes de carbone. Inversement, les composés ayant la configuration trans sont ceux dans lesquels les groupes les plus fortement polaires se trouvent des côtés opposés du plan des deux atomes de carbone.
Pour la commodité, les produits ayant la forme structurelle trans sont désignés dans ce qui suit comme forme "pseudo" pour les différencier des produits ayant la forme structurelle cis ou "régulière".
Comme on le sait, la plupart des procédés chimiques pour la préparation de composés organiques pouvant exister sous des formes diastérioisomères aboutissent à la formation de pro- duits contenant des quantités environ égales des deux isomères de structure. Lorsqu'on désire obtenir un diastéréoisomère par-
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ticulier, la séparation de ces produits mélangés en leurs deux composants est souvent très difficile à réaliser et donne lieu dans tous les cas à des pertes et à un accroissement des prix de revient.
Pour certaines raisons inexplicables, le procédé décrit ci-après pour la transformation des composés d'aminoalcools céto- niques en composés d'aminodiols de l'invention donne lieu à la production d'un mélange contenant une proportion beaucoup plus grande de la forme structurelle pseudo des produits aminodiols que des aminodiols ayant la forme cis. En général, il y a trois à quatre fois plus du produit pseudo dans le mélange que du pro- duit cis correspondant et dans le cas où les quantités de matières utilisées sont faibles, le produit cis peut être éliminé, si on le désire, pendant la séparation du produit de réaction du mélange de réaction. Lorsque de grandes quantités des matières de départ sont employées, un traitement très simple du produit du mélange de réaction est seulement nécessaire pour le séparer en ses com- posants.
Ainsi, il apparaît qu'éviter le mélange de diastéréo- isomères rencontré en règle générale dans la formation de compo- sés pouvant exister sous forme de diastéréoisomères a une grande importance, parce que cela rend la séparation du mélange d'iso- mères en ses composants beaucoup plus aisés à effectuer et réduit à un minimum les pertes caractéristiques de ces séparations.
Par suite de la difficulté de représentation des dif- férences structurelles des produits aminodiols par des formules graphiques, les formules de structure ordinaires sont utilisées et la convention suivante est adoptée pour désigner la configu- ration structurelle. Dans les cas où la formule est celle d'un composé spécifié sans qu'aucune désignation de forme isomère ne soit donnée, le produit consiste en mélange non séparé des deux formes diastéréoisomères. Lorsqu'une désignation est donnée, le produit consiste en l'isomère particulier désigné. D'autre part, lorsque la formule est générale, c'est-à-dire comprend
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plus d'un composé particulier, elle représente non seulement le mélange des diastéréoisomères mais aussi bien l'isomère individuel lui-même.
Ainsi, par exemple, une formule générale telle que la seconde formule donnée plus haut représente l'un quelconque des trois produits consistant en mélange non séparé de (dl)-pseudo et (dl)-réguliers composés aminodiols, les isomères individuels (dl)-pseudo) et les isomères individuels (dl)-réguliers.
Cette convention, appliquée à des composés particuliers tels que le (dl)-l-p-nitrophényl-2-acétamido-propane-l,3-diol peut être réprésentée cornue suit : Quand la formule représentée est la suivante:
EMI4.1
0 OH MH-C-CHo N02 y V I IT-i-C-CH3 I N02 CH-CH-CH20H elle désigne le mélange des isomères (dl)-pseudo et (dl)-régulier.
Cependant quand une désignation telle que "(l)-psi" apparaît en dessous ou à côté de la formule, le produit désigné est l'iso- mère particulier, dans ce cas l'isomère pseudo.
Conformément à l'invention, un dérivé d'onéga-acylamido- acétophénone contenant un groupe nitré dans le noyau phényle est condensé avec de la formaldéhyde en présence d'un catalyseur de con- densation alcalin pour obtenir un composé cétonique, ayant la formule .
EMI4.2
RI 0 NH-Acyle R2 N02 \ C-CH-CH20H R2 bio2 qu'on peut transformer en (dl)-acylamidodiol correspondant par réduction par un alkoxyde d'aluminium oxydable et, si on le désire, on hydrolyse le dernier produit en (dl)-aminodiol libre. Ou bien, on peut séparer le (d1)-acylmaidoiol en diastéréoisomères régu- lier et pseudo et on hydrolyse chaque isomère séparément en
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aminodiol correspondant (dl)-régulier ou (dl)-pseudo. On peut également transformer le composé cétonique en autres composés organiques, comme par exemple en une acylamido acyloxy cétone de formule :
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Rl¯¯ 0 NH-Acyle , ## C-CH-CH20-acyle par traitement par un agent d'acylation.
Ces transformations peuvent être représentées schématiquement comme suit :
EMI5.2
R1 0 R2 <\ 2 J>- C-CHNH-acyle R2 NO2 0 1H A Catalyseur de condensation alcalin Ri 0 NH-acyle 1 acyle Ri 0 il NH-acyle 1 CI¯CH-CH20H ##-##). "> # C-CH-CH2Q y¯\ # / y # ' yçle R2 NO2 R2 acyle B (H Rl OH NH-acyle CH-u-u-uh2u-n R2 ¯ NO2 C H 20 NH . (HX) 1 OH 1 EH 1 2 &(Hv,) n-1 N- CH-CH-CH20H R2 NO2 formules dans lesquelles R1 et R2 ont la même signification que plus haut, HX représente un équivalent d'un acide minéral et n est égal à 1 ou 2.
En exécutant la condensation désignée par A sur le
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schéma ci-dessus, la formaldéhyde peut être introduite dans le mélange de réaction sous un certain nombre de formes différentes.
Par exemple, de la formaldéhyde gazeuse, des solutions aqueuses ou alcooliques de formaldéhyde, de la paraformaldéhyde ou d'autres polymères produisant de la formaldéhyde peuvent être employés.
Les quantités relatives des deux corps réagissant peuvent être modifiées dans des limites plutôt étendues, mais il est pré- férable d'utiliser un excès de formaldéhyde pour assurer une ré- action complète. En général les meilleurs résultats semblent être obtenus lorsqu'on emploie environ 3 à 5 moles de formaldéhyde
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par mole de l'oméga-acylsmidoacétophénone nitro-substituée.
On peut utiliser une variété de solvants, de cataly- seurs de condensation alcaline et de conditions de réaction dans la réaction de condensation. Comme solvant, l'eau ou bien des alcools aliphatiques inférieurs aqueux ou anhydres sont parti- culièrement avantageux, mais des éthers dialkylés humides et des mélanges de dioxane-eau peuvent aussi être employés.
Les catalyseurs de condensation alcaline utilisés dans cette phase de l'invention peuvent être des bases organiques, des bases inorganiques ou des sels inorganiques de composés organiques acidiques ou pseudo acidiques. Certains types représentatifs de ces catalyseurs sont les hydroxydes, oxydes, carbonates, bi- carbonates et amides de métaux alcalins ou alcalinoterreux; des alkoxydes de métaux alcalins ; des alkoxydes de métaux alcalino- terreux ; des phénolates de métaux alcalins; des sels de métaux alcalins d'acides carboxyliques aliphatiques inférieurs; des aminés tertiaires organiques et des hydroxydes d'ammonium qua- ternaires d'aminés tertiaires organiques.
En général, on préfère les catalyseurs légèrement alcalins tels que le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, l'hydroxyde de calcium, la pyridine, la triéthylamine, la N-cthyl morpholine, la N,N-dimétjyl-
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aniline et des composés analogues parce qu'ils rendent plus facile le contrôle de la réaction.
Lorsqu'on emploie des catalyseurs fortement alcalins tels que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de potassium, le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium et des composés analogues, il faut avoir soin de séparer ou de rendre le catalyseur inactif aussitôt que la réaction est complète dans le but d'empêcher la transforma- tion du produit désiré en composés méthylène-bis correspondant par une réaction de déshydratation et de couplage. Bien que la quantité de catalyseur ne soit pas critique, et puisse varier depuis quelques centièmes ou millièmes de mole à une mole ou plus, il est préférable au point de vue du rendement de n'utiliser seu- lement que ce qui suffit pour obtenir environ une réaction relati- vement rapide. Dans la plupart des cas, 0,05 mole ou moins suffi- sent.
La température utilisée pour effectuer cette réaction de méthylolation, aussi bien que le temps nécessaire pour qu'elle soit complète, varient avec le catalyseur employé. En général, la réaction peut être effectuée à une température comprise entre 0 et 75 C en un temps variant de quelques minutes à plusieurs heures. Lorsqu'on utilise des catalyseurs fortement alcalins, la réaction est très rapide et est d'ordinaire complète en quel- ques minutes à la température ordinaire ou en dessous. Cependant, lorsqu'on emploie des catalyseurs moyennement alcalins, la ré- action n'est pas aussi rapide et demande généralement entre 15 minutes et plusieurs heures à température ordinaire ou légèrement élevée, c'est-à-dire à environ 25 à 50 C.
La réduction de l, a -acylimaid-ss -hydroxypropiophénone en composés (dl)-acylamido glycols correspondants, figurés en B sur le schéma ci-dessus, s'effectue en utilisant un alkoxvde d'aluminium oxydable comme réducteur. La réduction s'effectue
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dans un solvant organique qui consiste d'habitude en un alcool aliphatique inférieur et, de préférence, celui correspondant à l'alkoxyde. On préfère l'emploi d'alkoxydes d'alcools secondai- res tels que ceux d'isopropanol et butanol secondaire, parce que ces alkoxydes sont plus aisément oxydés et que par conséquent on peut appliquer des conditions de réaction plus douce. Des alkoxydes d'alcools tertiaires'tels que ceux d'alcool butylique tertiaire donnent également de bons résultats.
En général, la réaction peut s'effectuer entre de larges limites de température, mais pour la plupart des buts, une température comprise entre environ 20 et 125 C est trouvée satisfaisante. De même, la quantité de l'alkoxyde d'aluminium oxydable par rapport à la quantité du com- posé cétonique à réduire, peut varier entre des limites plutôt étendues. Dans la plupart des cas, il est rarement nécessaire d'utiliser plus qu'environ trois équivalents de l'akoxyde, mais si on le désire, on peut n'utiliser qu'aussi peu que un équiva- lent pour jusque vingt ou trente équivalents.
Lorsqu'on utilise un a.lkoxyde dérivé d'un alcool aliphatique secondaire dans un solvant consistant en l'alcool correspondant à l'alkoxyde, le procédé préféré pour l'exécution de la réaction consiste à refluer le mélange de réaction contenant un ou un peu plus qu'un équivalent de l'akoxyde d'aluminium, et à séparer par distilla- tion l'alcool oxydé, consistant en une cétone aliphatique infé- rieure, à mesure qu'il se forme dans le mélange de réaction.
Dans certains cas, il est désirable d'hydrolyser les produits de (dl)-acylamidodiols en (dl)-aminodiols libres cor- respondants. Cette transformation, figurée en C sur le schéma plus haut, peut s'effectuer en utilisant soit le mélange d'acyl- amidodiol purifié, soit le mélange de réaction brut provenant de l'étage de réaction, comme matière de départ.
Si on le désire,, on peut d'abord séparer le mélange d'acylamidodiol en (dl)-psi-
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acylamidodiol et (dl)-rég.-acylamidodiol par recristallisation à partir d'eau, alcools aqueux ou alcools, et hydrolyser les iso- mères individuels en (dl)-psi- ou (dl)-rég.aminodiols. On peut effectuer la réaction avec des réactifs ou des catalyseurs soit alcalins,soit acides. Des acides minéraux dilués tels que les acides dilués chlorhydrique , bromhydrique, iodhydrique, phosphori- que et sulfurique sont les agents d'hydrolyse préférés parce qu'ils sont plus efficaces pour réaliser l'hydrolyse complète en un temps plus court avec moins de destruction du produit final.
Lors- qu'on utilise des agents d'hydrolyse acides tels que les acides minéraux cités plus haut, le produit (dl)-l-nitrophényl-2-amino- proae-1,3-diol est présent dans le mélange de réaction sous la forme d'un sel d'addition acide, et peut être séparé comme tel, ou bien on peut neutraliser le sel et séparer l'aminodiol sous forme de base libre. Parmi les nombreux réactifs alcalins qui peuvent être utilisés pour effectuer l'hydrolyse, existent les hydroxydes de métaux alcalins et alcalinoterreux, leurs oxydes, carbonates, amides, a.lkoxydes et phénolates; des hydroxydes d'ammonium, quater- naires et des bases azotées organiques tertiaires fortes.
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La transformation des composés d'Il -acyla.mido-1.3 -hydroxy- propiophénone en dérivés /3 -acyloxy correspondants, représentée en D sur le schéma ci-dessus, peut s'effectuer par traitement du composé de /3 -hydroxypropiophénone par un halogénure d'acyle ou un anhydride d'acyle dans des conditions sensiblement anhy- dres, soit seul soit en présence d'un catalyseur d'acylation tel qu'une base organique, un sel alcalin d'un acide organique, une base organique tertiaire, un acide sulfonique aromatique ou de l'acide sulfurique. L'acylation peut, en général s'effectuer à une température variant entre environ 10 et 140 C. mais la température préférée pour la réaction est comprise entre environ 60 et 120 C.
Un solvant organique inerte tel que le benzène, l'éther de pétrole, le toluène, ou analogue peut être utilisé pour conduire la. réaction si on le désire, bien que dans la
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plupart des cas il soit plus commode de se passer de solvant et de n'utiliser seulement qu'un excès de l'agent d'acylation. Cer- tains des catalyseurs qu'on peut utiliser pour effectuer la ré- action en moins de temps sont l'hydroxyde de sodium., l'hydroxyde de potassium, le carbonate de potassium, l'acétate de sodium, la pyridine, la quinoléine, la triéthylamine, la N-éthyl morpholine, la N-méthyl pipéridine, la N,N-diméthylaniline, l'acide p-toluène sulfonique et l'acide sulfurique.
Les produits de l'invention sont particulièrement utiles pour la synthèse de composés organiques ayant une activité antibiotique. Par exemple, les produits obtenus dans les Exemples
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1, 2 et 7 peuvent être transformés en (l)-psi-l-p-nitrophényl-2- dichloroacétamidopropane-l,3-diol, composé qui possède des pro- priétés antibiotiques remarquables et uniques. En plus de leur utilité dans la préparation d'antibiotique, certains acylamidodiols préparés par les procédés décrits ci-dessus sont eux-mêmes utiles au traitement de maladies.
Par exemple, on peut utiliser le pro- duit acylamidodiol de l'exemple 7, le (dl)-psi-l-p-nitrophényl-2- dichloracétamidopropane-l,3-diol au traitement du typhus, de la fièvre tachetée des montagnes rocheuses, de différentes infections urinaires et de la fièvre typhoïde.
L'invention est illustrée par les exemples suivants : EXEMPLE 1.- (a) On ajoute 71 grs de p-nitro-oméga-bromacétophénone dissous dans 300 cm3 de chloroforme à une solution de 46 grs d'hexaméthylène tétramine dans 600 cm3 de chloroforme. Le produit solide commence à se séparer presqu'immédiaten, et la tempéra- ture du mélange de réaction monte à environ 50 C. Après avoir laissé le mélange au repos pendant'environ deux heures, on recueille le complexe de p-nitro-oméga-bromoacétophénonehexaméthylène té- tramine, on lave avec un peu de chloroforme et on sèche.
La for-
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mule de ce produit est la suivante :
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0 ,¯, il N02 -<f > C - CH2 (CH 2) 6N4Br
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Le complexe de p-nitro-oméga-bromoacétophénone-hexaïaéthylc netétramine préparé ci-dessus est mélangé à une solution froide de 500 Cme d'éthanol absolu et 100 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et on agite le mélange pendant une nuit à la température ordinaire.
On recueille le produit solide, qui consiste en sel bromohydraté de p-nitro-oméga-aminoacétophénone contenant comme impureté de petites quantités de chlorhydrate et de chlorure ammonique, on le lave au moyen de 200 cm3 d'eau glacée pour séparer le chlorure ammo- nique, et on sèche. La formule de ce composé est la suivante :
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0 N02 C - CHNH.HBr
On mélange 46 grs. du bromhydrate de p-nitro-oméga-amino acétophénone préparé ci-dessus à 200 cm3 d'anhydride acétique et 25 grs. d'acétate de sodium. On agite le mélange à la température ordinaire, et ajoute de petites quantités de glace et d'eau de temps en temps. On continue l'agitation jusqu'à ce que le mélange devienne limpide et atteigne une température d'environ 70 C.
On dilue la solution au moyen de 900 cm3 d'eau,refroidit à 5 C et
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recueille la p-nitro-oméga-acétamidoacétophénone, qui fond à 158-161 C et a la formule suivante :
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0 H 0 il 1 II N02 C - CH2N - C - CH3
EMI11.6
On mélange Il,1 grs. de p-nitro-oméga-acétaidoacéto- phénone à 55 cm3 de méthanol et 17 cm3 de formaldéhyde aqueuse à 36-38%. On ajoute 0,4 gr. de bicarbonate de sodium et agite le
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mélange à 35 C pendant environ une heure et demie, pendant laquelle le produit solide se sépare. On refroidit le mélange et agite pen- dant une demi-heure, on recueille le produit solide, on le lave à l'eau et le sèche à 60 C.
Le produit ainsi obtenu est la
EMI12.1
p-nitro- el -acét8.J.llido- -hydroxypropiophénone, fondant à 166-7 C, qui a comme formule :
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u Il 0 NH - C - CH3 NO2 C - C - CH20H (b) On ajoute 1,3 grs. de p-nitro- a.. - acétamido-ss- hydroxypropiophénone à 2 grs. d'isopropylate d'aluminium dans 75 dcm3 d'isopropanol à la température ordinaire et on agite le mélange pendant deux jours à la température ordinaire,pendant qu'on fait passer un courant d'azote à travers la solution. On sépare la plus grande partie de l'isopropanol du mélange rouge-brun foncé sous pression réduite et on traite le résidu par 35 cm3 d'eau. On chauffe le mélange à l'ébullition, on essore pour enle- ver l'hydroxyde d'aluminium et on recueille la solution.
On extrait l'hydroxyde d'aluminium au moyen de 35 cm3 d'eau chaude et on combine l'extrait à la solution principale du mélange de réaction. On refroidit les extraits combinés, filtre et évapore les filtrats à siccité dans le vide. On traite le résidu par une petite quantité d'acétate d'éthyle chaud et on recueille la matière cristalline qui ne se dissout pas. La ma- tière cristalline consiste principalement en (dl)-psi-l-p-
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nitrophényl-2-acétamidopropane-1,3 diol et a la formule : 0 il OU 1 N- C - CH3 N02-<: CH - CH - CH20H. (dl)-forme psi.
On peut la purifier par recristallisation en partant d'éthanol ou
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de mélange d'éthanol-eau pour enlever les petites quantités du produit (dl)-cis; point de fusion 166-8 C.
Si on utilise une quantité équivalente d'anhydride propionique au lieu d'anhydride acétique lors de la transforma-
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tion de la p-nitro-oméga-aminoacétophénone en son dérivé acylé, on obtient la p-nitro-oméga-propionamidoacétophénone, qu'on peut transformer., par le procédé décrit ci-dessus, en p-nitro- - propionamido- -hydroxypropiophénone, puis en (dl)-psi-l,p- nit rophényl-2-propionamidopropane-l , 3-diol .
(c) On chauffe 3 grs. de (dl)-psi-l-p-nitrophényl-2-
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acétamidopropane-l,3-diol avec 30 cm3 d'acide chlorhydrique à 5% au bain de vapeur pendant une demi-heure. On refroidit la so- lution, on la décolore au charbon de bois, et on rend la solution décolorée alcaline à un pH de 10-11 par une solution d'hydroxyde de sodium. On recueille la base libre de (dl) -psi-1-p-nitrophényl-
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2-a-minopropane-1.3-diol., de formule :
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OH NH2 1 N02-<: :>-CH - CH -CH20H (dl) forme psi qui se dépose au repos, on lave à l'eau froide et sèche: point de fusion 140-2 C. Si on le désire, on peut recristalliser ce produit à partir d'eau.
Le chlorhydrate de (dl)-psi-l-p-nitrophényl-2-aminopro- pane-l,3-diol peut être obtenu en évaporant à siccité dans le vide la solution décolorée obtenue après hydrolyse du (dl)-psi-
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I-p-nitrophényl-2-acétaillido-propane-l,3-diol. Ce sel a un point de fusion de 177,5-8,5 C.
(d) On mélange 2,5 grs. de p-nitro- a. -acétamido-ss - hydroxypropiophénone à 1,5 grs. d'isopropylate d'aluminium et 25 cm3 d'isopropanol sec, et on chauffe le mélange sous reflux A
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pendant cinq heures. Pendant la période de reflux, l'acétone formé se sépare par distillation et onfeit passer un courant d'azote à travers la solution. On distille l'isopropanol du mélange de réaction sous pression réduite, on traite le résidu par enviroh 50 cm3 d'eau et sépare de la solution de la manière décrite plus haut en (b), le (dl)-psi-l-p-nitrophényl-2-acétamidopropane-l- diol.
(e) On mélange 2,5 grs. de p-nitro- -acétamido-ss- hydroxypropiophénone à 1,5 grs. d'isopropylate d'aluminium et 25 cm3 d'isopropanol sec, et chauffe le mélange sous reflux pendant cinq heures. Pendant la période de reflux, on sépare par distillation l'acétone qui se forme et fait passer un courant d'azote à travers la solution. On distille l'isopropanol du mélange de réaction sous pression réduite et on traite le résidu
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contenant le (dl)-psi-l-p-nitrophényl-2-acétamidopropane-l,3- diol par environ 50 cm3 d'acide chlorhydrique dilué. On ajoute à la solution une solution suffisamment concentrée d'hydroxyde de sodium pour dissoudre l'hydroxyde d'aluminium qui se forme au cours de la neutralisation, et, après refroidissement, on extrait la solution par de l'acétate d'éthyle.
On combine les extraits de l'acétate d'éthyle et on les concentre dans le vide jusqu'au point de cristallisation. On recueille la base libre de (dl)-psi-
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1-p-nitrophényl-2-azninopropane-1.3-diol qui se sépare par refroi- dissement, on la lave à l'eau froide et la purifie, si on le désire, par recristallisation à partir d'eau; point de fusion 140-2 C.
(f) On chauffe 8 grs. de p-nitro- a acétamido-ss -hydro- xypropiophénone à environ 75 C pendant une demi heure avec 20 cm3 d'anhydride acétique contenant une petite quantité d'acide sulfuri- que concentré. On évapore le mélange de réaction à siccité dans le vide, on lave le résidu à l'eau glacée et le purifie par recris-
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tallisation à partir de méthanol ou éthanol. On obtient ainsi
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comme produit la p-ni tro- a. -acéta.11ido-,B -acétoxypropiophénone
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qui a comme formule : 0 II 0 NH - C - CH3 Il l' . " N0 C- CH1- CH20-C - CH3 2 Il 0 (g) On chauffe 3 grs. de p-nitro-q- acétamido-ss-hydro- xypropiophénone dans 150 cm3 d'acide chlorhydrique à 5% sous reflux pendant environ deux à trois heures.
On évapore le mélange de réaction à siccité dans le vide pour obtenir le chlorhydrate désiré de p-nitro- a -amin-ss-hydroxypropiophénone, ayant la for- mule :
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0 NHZ.HCl y v 1 NO2 C - CH - CHOH.
Si on le désire, on peut neutraliser ce produit à l'aide d'une substance légèrement alcaline pour obtenir la base libre qui est plutôt instable.
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(h) On mélange 50,6 grs. de p-ni tro- a -acétamido- jJ - hydroxypropiophénone à 41 grs. d'isopropylate d'aluminium et 600 cm3 d'isopropanol sec, et on chauffe le mélange à reflux pendant six heures. Pendant la période de reflux, on sépare par distillation l'acétone qui se forme et on fait passer un courant d'azote à tra- vers la solution. On sépare par distillation sous vile l'isopropa- nol de la solution et on traite le résidu par 750 cm3 d'acide chlorhydrique dilué. On sature le mélange de chlorure de sodium et on l'extrait jusqu'à épuisement par l'àcétate d'éthyle. Les extraits à l'acétate d'éthyle sont séchés et on distille l'acétate dans le vide. On extrait le résidu par plusieurs portions fraîches
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d'acétate d'éthyle chaud, on refroidit le mélange et recueille le résidu.
Les extraits à l'acétate d'éthyle sont conservés pour être purifiés davantage. Or. recristallise à partir d'eau le rési- du insoluble dans l'acétate d'éthyle (point de fusion: 158-63 C) qui consiste en un mélange de (dl)-psi-l-p-nitrophényl-2-
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acétamidopropane-l,3-diol et l'isomère correspondant (dl)-rég., et on obtient 21 grs. de (dl)-psi-l-p-nitrophényl-2-acétarrddopro- pane-1,3-diol fondant à 166-7 C. On laisse reposer le filtrat pendant deux jours et on recueille les cristaux qui se sont sé- parés. Ces cristaux sont du (dl)-rég.-l-p-nitrophényl-2-acétamido- 1,3-diol, qui fondent à 185 C avant recristallisation. Après recris- tallisation, ces cristaux fondent à 195 C et pèsent 3 grs.
On évapore le filtrat d'acétate d'éthyle à siccité dans le vide et traite le résidu par environ 75 cm3 d'éthanol absolu chaud. On laisse reposer la solution alcoolique et on re- cueille la matière cristalline qui se dépose; cette matière cris- talline consiste en un mélange de (dl)-psi- et (dl)-psi rég.
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l-p-nitrophényl-2-acétamidopropane-l,3-diolx Pour le séparer en ses deux composants, on le recristallise à partir d'eau et obtient 3 grs. de l'isomère (dl)-psi-cristallisé et on sépare l'isomère (dl)-rég. du filtrat en le laissant cristalliser par repos prolongé.
Le rendement en isomère (dl)-rég.obtenu à ce moment est de 3 grs.
EXEMPLE 2 . - (a) On chauffe un mélange consistant en 7,1 grs. de p-
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nitro-oméga-benzamidoacétophénone, 0,2 gr. de bicarbonate de sodium et 1,5 grs. de paraformaldéhyde dans 50 cm3 de méthanol, à 45 à 50 C pendant une demi heure. On laisse reposer le mélange de réaction pendant une heure puis le verse dans 300-400 cm3 d'eau glacée.
On recueille le précipité produit, on le lave à l'eau et le purifie par recristallitation à partir d'éthanol pour obtenir la p-nitro-a,
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-ber¯zamido- /3 -hydroxypropiophénone ayant la formule suivante :
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0 il 1.,Yrlu-<i::> Il NH j N02< >- C - CH - CH20H (b) On laisse reposera la température ordinaire pendant environ cinq minutes un mélange cohsistant en 7,1 grs. de p-nitro- oméga-benzamidoacétophénone, 0,1 gr. de sodium et 1,5 grs. de paraformaldéhyde dans 50 cm3 de méthanol. On verse immédiatement le mélange de réaction dans 300 cm3 d'eau glacée, on sépare la
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p-ritro-cL-benzamido-/3-hydroxypropiophénone et on la purifie comme en (a).
(c) On remue à la température ordinaire pendant environ 10 minutes un mélange consistant en 7,1 grs. de p-nitro-oméga- benzamidoacétophénone, 0,2 gr. de carbonate de potassium et 3grs. de formaldéhyde dans un mélange solvant composé de 30 cm3 de méthanol et 10 cm3 d'eau. On verse le mélange de réaction dans environ 300 cm3 d'eau glacée, on sépare la p-nitro-a-henzomoid-ss- -hydroxypropriophénone et on la purifie comme en (a) .
(d) On remue à environ 25 C pendant cinq minutes un mélange consistant en 7,1 grs. de p-nitro-oméga-benzamidoacéto- phénone, 0,2 grs. de carbonate de potassium et 3,75 grs. de para formaldéhyde dans 35 cm3 de méthanol. On verse le mélange dans 400 cm3 d'eau glacée et on sépare la p-nitro-a-benzomid-ss- hydroxypropiophénone et la purifie par recristallisation comme en (a) .
(e) On ajoute 6,3 grs. de p-nitro- a -benzomid-ss- hydroxypropiophénone à 4 grs. d'isopropylate d'aluminium dans 75 cm3 d'isopropanol sec, et chauffe le mélange sous reflux pen- dant environ 6 heures. Pendant la période de reflux, on sépare de façon continue une partie du mélange de réaction par distilla- tion et analyse de temps en temps le distillat pour acétone. On
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sépare l'isopropanol du mélange de réaction sous pression réduite et on ajoute 150 cm3 d'eau au résidu. On chauffe le mélange à l'ébullition, on sépare l'hydroxyde d'aluminium par filtration et évapore le filtrat à siccité dans le vide. On lave le résidu au moyen de plusieurs petites portions d'acétate d'éthyle chaud, et on recueille le produit solide cristallisé qui ne se dissout pas.
On recristallise à partir d'eau le produit solide cristallisé qui consiste principalement en (dl)-psi-l-p-nitrophényl-2-benzamido- propane-1,3-diol, ayant la formule suivante :
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0 Oh 1 NH - C -< > N0<-CH - CH - CH20H forme (dl)-psi pour en séparer l'isomère (dl)-rég. et recueille le produit. On peut obtenir l'isomère (dl)-rég. à partir du filtrat, si on le désire.
(f) On chauffe 3 grs. de (dl)-psi-l-p-nitrophényl-2- benzamidopropane-l,3-diol sur un bain de vapeur pendant une heure avec 30 cm3 d'acide bromhydrique à 5%. On décolore le mélange de réaction par du charbon de bois et on rend la solution décolorée alcaline au pH 10 par une solution d'hydroxyde de sodium. On recueil-
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le le (dl)-psi-1-p-nitrophényl-2-^inopropane-1,3-diol, ayant la formule
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OH NH2 #v ! 1 N02 CH - CH - CH20H forme (dl) psi qui se précipite, on le lave à l'eau froide et le purifie, si on le désire, par recristallisation à partir d'eau.
Point de fusion 140-2 C
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EXEMPLE 3.- (a) On mélange 15 grs. d'o-méthyl-p-nitro-oméga- acétamido-acétophénone à 70 cm3 de méthanol, 10 cm3 d'eau et 5,7grs de paraformaldéhyde; on ajoute 0,5 gr. de bicarbonate de sodium et on chauffe le mélange à 40 C pendant une heure et demie. On verse le mélange dans 600 cm3 d'eau glacée, on recueille l'o-
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méthyl-p-nitroacêtaraido- /3 -hydroxypropiophénone et la lave à
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l'eau. Le produit a la formule 0 Il 0 Il Ni 1 -C - CH3 N02.C - CH - cil 2OH CH3 on peut le purifier, si on le désire, par recristallisation en partant de méthanol.
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(b) On ajoute 5,32 grs. de o-séthyl-p-nitro-a.-acétamido- fc -hydroxypropiophénone à 4,8 grs. de butylate secondaire d'alumi- nium dans 75 cm3 de butanol secondaire sec et reflue le mélange en atmosphère d'azote pendant qu'on distille une petite quantité du mélange de réaction. On continue le reflux jusqu'à ce que le distillat ne contienne plus de méthyl éthyl cétone (environ six heures) puis on sépare le butanol secondaire par distillation dans le vide. On traite le résidu par 200 cm3 d'eau, on chauffe le mélange à l'ébullition et on sépare l'hydroxyde d'aluminium de la solution. On évapore la solution à siccité et on extrait le résidu par plusieurs portions d'acétate d'éthyle chaud. On recueille le solide cristallisé qui ne se dissout pas dans l'acétate d'éthyle et on sèche dans le vide.
On recristallise à partir d'eau ce corps solide qui consiste en un mélange contenant principalement l'isomère (dl)-psi avec de petites quantités du produit (dl)-rég.correspondant, pour obtenir le (dl)-psi-l-
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(o-éthyl-p-nitrophényl)-2-acétamidopropanediol-1,3 ayant la
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formule : 0 II OH NH - C - CH3 N0 -<>- CH - CH -CHOH forme (dl)-psi.
CH 3 (c) On chauffe 2 grs. de (dl)-psi-l-(o-méthyl-p-
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nitrophényl)-2-acétamidopropane-1,3-diol au bain de vapeur avec 20 cm3 d'acide chlorhydrique à 5% pendant une heure. On refroidit la solution contenant le chlorhydrate de (dl)-psi-l-(o-méthyl-
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p-nitrophényl)-2-aminopropane-.l,3-diol, on la décolore par du charbon de bois et on rend la solution décolorée alcaline au pH de 10 par une solution d'hydroxyde de sodium. On recueille la base libre qui se précipite, consistant en (dl)-psi-l- (o-méthyl-p-nitrophényl)-2-aminopropane-l,3-diol, on la lave à l'eau froide et la sèche dans le vide. Ce produit a pour formule:
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OH NH NO2 CH - CH - CH20H CH3 forme (dl)-psi et peut être purifié, si on le désire, par recristallisation à partir d'eau.
(d) On chauffe un mélange consistant en 10 grs. de o-
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méthyl-p-ni tro- a -acéta.111ido- ;3 -hydroxypropiophénone et 20 grs. d'anhydride benzoïque à 70 C pendant environ une demi heure à trois-quartz d'heure. On refroidit le mélange, on le traite par 75 cm3 d'eau et ajoute un excès de solution froide d'hydroxyde de sodium. Après repos pendant quelques minutes, on recueille le pré- cipité, on le lave convenablement à l'eau et le purifie par re- cristallisation à partir de méthanol ou éthanol. Le produit ainsi
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obtenu est l' o-méthyl-p-nitro- a -acétarido-/9 -benzoxypropiophénone ayant pour¯ formule .
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0 #:l:OAUlq il 0 NH-C- CH3 0 #II II .¯¯.
NOo< SN># C - CH - CH - CH20 - C bzz CH3 EXEMPLE 4.- (a) On chauffe pendant une demi-heure à 35 C un mélange consistant en 15 grs. de m-méthoxy-p-nitro-oméga-p'-toluylamodoacétc phénone, 4,1 grs. de paraformaldéhyde, 0,2 grs. de pyridine et 150 grs. d'éthanol, puis on verse le mélange dans 750 cm3 d'eau glacée. On recueille la m-méthoxy-nitro- a -p'-toluylamido- ss- hydroxypropiophénone, on la lave à l'eau et la purifie par recris- tallisation à partir d'éthanol.
Le produit a pour formule :
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0 il 0 NH - C -<C CH 3 Il N02-<; > C - CH - CH20H OCH3
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(b) On ajoute 7,1 grs. de m-.m-éthoxy-p-r-itro-,z-p-1- toluylamido-/2-b-ydroxypropiophénone à 4 grs. d'isopropylate d'aluminium dans 125 cm3 d'isopropanol sec, et on reflue le mélange résultant en atmosphère d'azote pendant qu'on distille une petite partie du condensat. On continue le reflux jusqu'à ce que le dis- tillat ne contienne plus d'acétone, puis on sépare l'isopropanol sous pression réduite. On traite le résidu par 200 cm3 d'eau chaude, on enlève l'hydroxyde d'aluminium précipité par filtration, et évapore le filtrat à siccité dans le vide.
On lave le résidu au moyen de plusieurs portions d'acétate d'éthyle chaud et on recueille
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le (dl)-1-(-téthoxy-p-nitrophényl)-2-p'-toluyla?odopropane-7¯,3- diol qui ne se dissout pas dans l'acétate d'éthyle, et a pour formule
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. - 0 OH I NH - C CH3 N02 CH - CH - CH20H OCH3 On peut séparer ce produit par les procédés décrits
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antérieurement, en (dl)-psi-l-(m-mÉthoxy-p-nitrophényl)-2-p'- toluylamidopropane-l,3-diol et l'isomère (dl)-rég.correspondant.
Comme dans les exemples précédents, le mélange se compose prin- cipalement de l'isomère (dl)-psi.
(c) On chauffe au bain de vapeur un mélange consistant en 3 grs. de (dl)-psi-l-(m-méthoxy-p-nitrophényl)-2-p'-toluyl aminopropane-l,3-diol avec 30 cm3 d'acide chlorhydrique à 5% pendant environ une heure et on évapore ensuite à siccité dans le vide. On traite le résidu, qui consiste en un mélange d'acide p-toluique et du chlorhydrate de (dl)-psi-l-(m-méthoxy-p-nitro- phényl)-2-aminopropane-l,3-diol, par 15 cm3 d'eau, on rend le mélange alcalin à un pH de 10 par une solution d'hydroxyde de sodium,et on recueille la base libre de (dl)-psi-l-(m-méthoxy-
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p-nitrophényl)-2-aminopropane-l,3-diol. Ce produit a pour for-
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mule : OH NH2 N02-<) > Ci - Ci - CH20H forme dl)-psi / OCH3 et peut être purifié, si on le désire, par recristallisation à partir d'eau.
EXEMPLE 5.- (a) On chauffe à 45 C pendant environ une demi heure un
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mélange consistant en 16,3 grs. de 2-nitro--,5-diméthyl-oréga- phénacétamidoacétophénone, 4,5 grs. de paraformaldéhyde et 0,2 gr. d'hydroxyde de calcium dans 150 cm3 d'éthanol à 95 %. On verse
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le mélange de réaction dans 750 cm3 d'eau glacée et recueille
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la 2-r.itro-,5-diméthyl- a -phénacétamido- /3 -hydroxypropiophénone brute. Le produit brut a pour formule
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0 C - CH2 N02 1 0 t CHz 2 -S¯ # CH3P ! - CH - CH20H CH3
On le lave à l'eau et le purifie par recristallisation à partir d'éthanol.
(b) On ajoute 7,1 grs. de 2-nitro-4,5-diméthyl- a - phénacétamido--hydroxypropiophénone à 4,5 grs. d'isopropylate d'aluminium dans 150 cm3 d'isopropanol sec, et on reflue le mélange en atmosphère d'azote pendant environ 5 heures, durant lesquelles une petite quantité du mélange de réaction est enle- vée continuellement par distillation. Lorsque la réduction est Complète, on élimine l'isopropanol par distillation dans le vide.
On traite le résidu contenant le (d1)-1-(2'-nitro-4', 5'-diméthyl
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phényl)-2-phényl-acétamidopropane-l,3-diol par 100 cia.3 d'eau et on acidifie le mélange par l'acide chlorhydrique. On ajoute une quantité suffisante de solution 10 N d'hydroxyde de sodium chaude pour dissoudre l'hydroxyde d'aluminium qui se sépare par neutralisation, et, après refroidissement, onextrait la solution par de l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits combinés obtenus par l'acétate d'éthyle et on les concentre jusqu'au point de cris-
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tallisation. On recueille le (dl)-1-(2'-nitro-l,', 5'-diréthyl- phényl)-2-aminopropane-l,3-diol, qui se sépare de la solution par refroidissement, et qui a pour formule
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02 OH NIL, CH3 CH - CH - CH2OH -- CH3
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et on sèche dans le vide.
Si on le désire, on peut recristal- liser le produit à partir d'eau ou d'alcool pour obtenir les diastéréoisomères individuels de l'arainodiol.
EXEMPLE 6.- (a) On agite à la température ordinaire un mélange de 18 grs. de 3-nitro-5-cM.or -oméga (a. -chlorpropionamido)-acétophé- none, 6 grs. de paraformaldéhyde et 0,2 grs. de carbonate de sodium dans 200 ce? de méthanol aqueux à 70%, pendant environ une heure, puis on le verse dans 500 en? d'eau glacée. On recueille le produit précipité, on le lave à l'eau et le purifie par re- cristallisation à partir de méthanol ou d'éthanol.
Le composé
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ainsi obtenu est la 3-nitro-5-chlor-a -( a '-chlorpropiona.rido)-i3
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-hydroxypropiophénone, et a pour formule : 0 NO Il 2 0 NH - C - CHCl.CH3 i C - CH - CH20H (b) On ajoute 9,4 grs. de 3-nitro-5-chlor-<z -( a'-
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chlorpropiona¯mido)- /3-hydroxypropiophênone à 6 grs. d'isopropylate d'aluminium dans 250 cme d'isopropanol sec et on chauffe le mé- lange à 50 C pendant environ 24 heures en faisant passer un courant d'azote à travers la solution. On élimine l'isopropanol par dis- tillation dans le vide et on traite le résidu par environ 200 cm3 d'eau. On chauffe le mélange pour assurer la précipitation complète de l'hydroxyde d'aluminium, on sépare l'hydroxyde d'alu- minium par filtration et évapore le filtrat à siccité dans le vide.
On lave le résidu au moyen de plusieurs portions d'acétate d'éthyle chaud et on recueille la matière qui ne se dissout pas.
On recristallise le solide à partir d'eau pour obtenir le (dl)
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-psi-l-(3'-nitro-5'-chlorphényl)-2-ct-chlorpropionamidopropane- 1,3-diol, ayant pour forme ;
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0 Cl N02 OH NH - C - CH - CH3 )##.f 1 CH - CH - CH20H forme (dl)-psi CI
On laisse reposer le filtrat aqueux et on recueille l'isomère (dl) -rég. qui se sépare et on le purifie par recris- tallisation. On peut obtenir d'autres quantités des deux iso- mères à partir du filtrat d'acétate d'éthyle par les procédés décrits dans l'exemple 1 (g).
(c) On chauffe un mélange consistant en 3 grs. de (dl)-
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psi-1-(3'-n.itro-5'-chlorphényl)-2- a,-chlorpropiona.idopropane- 1,3-diol et 30 cm3 d'acide iodhydrique à 5% au bain de vapeur pendant une demi heure. On décolore la solution par du charbon de bois et rend la solution décolorée alcaline au pH 10 par une solution d'hydroxyde de sodium. On recueille la base libre de (dl)-psi-l-(3'-nitro-5'-chlorophényl)-2-aminopropane-l,3-diol qui se précipite et a comme formule
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N02 UH Nez h - CH - CH EH /" CH20H ci forme (dl)-psi et on la purifie, si on le désire, par recristallisation à partir d'eau.
EXEMPLE 7 . - (a) On chauffe à 35 C pendant une heure et demie un mé- lange consistant en 29 grs. de p-nitro-oméga-dichloracétamidoacéto- phénone, 150 cm3 de méthanol, 50 cm3 de formaldéhyde aqueuse à 38%, et 0,5 gr. de bicarbonate de sodium. On refroidit le mé- lange de réaction, on recueille le produit solide et le lave à
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l'eau. On purifie la p--.-ni-tro-ct-dichloracét&-uido-/3-hydroxypropio-
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phénone ainsi obtenue par recristallisation à partir d'éthanol ou de méthanol.
Ce produit a pour formule :
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0 Il 0 NH - C - CHC2 II N02. :>- C - CH - CH20H (b) On ajoute 16 grs. de p-nitro-a -dichloracétamcido-ss- -hydroxypropiophénone à 10 grs. d'isopropylate d'aluminium dans 250 cm3 d'isopropanol sec, et on reflue le mélange pendant six heures. Pendant la période de chauffage, on fait passer un courant d'azote à travers la solution, et on sépare par distilla- tion une petite quantité du mélange de réaction de façon continue.
On élimine l'isopropanol par distillation dans le vide, on traite le résidu par 250 cm3 d'eau et chauffe le mélange à l'ébullition.
On sépare l'hydroxyde d'aluminium, par filtration et évapore le filtrat à siccité dans le vide. On lave le résidu par plusieurs petites portions d'acétate d'éthyle, recueille le solide cris-
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tallisé contenant le (dl)-psi-7.-p-ni trophényl-2-dichloracéta.mido- propane-1,3-diol qui ne se dissout pas, et le recristallise à partir d'eau pour obtenir le (dl)-psi-isomère désiré, qui a
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pour formule : 0 il OH NH - C - CHC12 N02.-<: CH - I CH - 1 CH20H forme (dl)-psi.
On peut le faire recristalliser, si on le désire, à partir de dichlorure d'éthylène.
(c) On chauffe 5 grs. de (dl)-psi-l-p-nitrophényl-2- dichloracétamidopropane-l,3-diol au bain de vapeur avec 50 c3 d'acide sulfurique à 5% pendant environ quinze minutes. On décolore le mélange par du charbon de bois, on rend alcalin au pH 10 pour neutraliser le sel d'acide sulfurique de l'amin-diol désiré, et on recueille le produit précipité. Ce produit consiste en
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(dl)-psi-l-p-nitrophényl-2-aminopropane-1,3-diol, et a pour formule :
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OH NT32 N02-<: H-CH-CH20H forme (dl)-psi On peut le purifier par recrista.llisation à partir d'eau; point de fusion 140 C.
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Les dérivés d'oéga.-acylamidoacétophénone utilisés comme matières de départ dans la pratique de l'invention peuvent être préparés parhydrolyse d'un complexe de nitro-oniéga-haloacéto- phénone-hexaméthylène tétramine en nitro-oméga-aminoacétophénone correspondante et acylation de l'amino cétone par un agent d'acylation approprié. Un exemple particulier de la préparation
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de p-nitro-oréga-acétamidoacétophénone par ce procédé est dé- crit dans l'exemple 1 (a) ci-dessus.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.