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COMPOSES DE DIPHENYLE.
L'invention concerne de nouveaux composés chimiques et des procédés chimiques utilies à leurs synthèses. Plus particulièrement, l'invention concerne certains composés chimiques possédant une activité antibiotique, des produits intermédiaires utiles à leurs préparations et leurs dérivés.
Les produits finals de l'invention et leurs dérivés sont des
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composés de 1-dipiqànylyl-2-aninopropame-1,3-diols ayant la formule géné- rale
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tandis que les produits intermédiaires mtilisés à leur préparation sont des
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composés de diphbylyl - 0( -acylamido-jd -hydroxyé"TI!2yl cétone ayant la for- mule
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et des composés de diphényl aminométhyl cétone ayant la formule;
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dans lesquelles n est 1 ou 2, h est le même cu différent quand a est égal à 2 et représente de l'hydrogène;, un halogène, un groupe nitro, un radical al- kyle inférieur ou un radical alkoxy inférieur, R1 et R3 sont les mêmes ou différents et représententde l'hydrogène ou des radicaux acyles, et R2 repré- sente de l'hydrogène, H. HAcide ou un radical acyle, HAcide représentant un équivalent d'un acide inorganique ou organique.
Le terme acyle est utilisé ici pour représenter un radical acyle d'acide aliphatique inférieur saturé et non-saturé, un radical acyle aliphatique inférieur substitué par un ha- logène, un radical acyle aliphatique inférieur substitué par un groupe car- boxy, un radical acyle aliphatique inférieur cyanuré, un radical acyle ali- phatique inférieur substitué par un groupe éther, un radical acyle alipha- tique inférieur substitué par un groupe ester, un radical benzoyle, un radi- cal benzoyle substitué,un radical acyle aralihatiue un radical furoyle un radical pyridinoyle et des radicaux analogues.
Scus ses aspects plus étendus, l'invention comprend également les sels d'addition d'acides des bases libres du 1-diphényle-1-2aminopropanel-1 3-diol et des composés de diphénylyl aminométhyl cétone. Quelques exemples de ces sels d'addition d'acides sont le chlorhydrate, le bromhydrate, iodhy- drate, sulfate, sulfamate, phosphate, acétate, citrate, oxalate, succinate, benzoate, tartrate, phtàlate, maléate, acide camphre sulfonique, acide bro- mo-camphe sulfonique, etc.
Ceux qui sont versés dans le métier estimeront que les produits finals de l'invention et leur dérivés peuvent exister sous formes d'isomères "structuraux" aussi bien qu'optiques. Le terme isomère "structurel" ou for- me "structurelle" ici utilisé se réfère aux isomères cis ou trans, c'est- à-dire la localisation planaire des groupes polaires sur les deux atomes de carbone asymétriques. Pour différencier ces deux diastéréoisomères possi- bles, les composés cis sont désignés dans ce qui suit comme série ou forme "régulière" (rég.) et les diastéréoisomères comme la série ou forme pseudo (psi). Ces composés cis sont des produits dans lesquels les deux groupes le plus hautement polaires sur les atomes de carbone asymétriques se trouvent du même côté du plan des deux atomes de carbone.
Inversement, les composés trans ou pseudo sont ceux dans lesquels les deux groupes le plus hautement polaires se trouvent de côtés opposés du plan des deux atomes de carbone.
Les formes régulières et pseudo existent toutes deux comme racé- mates d'isomères de rotation optiquement actifs dextro (d) et lévo (1) aussi bien que sous la forme des isomères individuels ou séparés dextro (d) et lévo (1).
A cause de la difficulté de représentation de ces différences de structure dans des formules graphiques, on utilise ici les formules de structure usuelles à la fois dans le texte et les revendications, et une no- tation placée en dessous ou sur le côté de la formule pour désigner la con- figuration particulière structurelle et optique du composé. Dans le cas où la formule représente le mélange non-séparé d'isomères structurels et op- tiques, on utilise la notation "non-résolu".
Cependant, il doit être expres- sément entendu que lorsqu'aucune notation n'apparaît avec une formule de structure, la formule doit être interprétée, dans son sens générique, c'est- à-dire comme représentant les isomères (1)-psi, (d) -psi, (l)-rég. ou (dj- rég. sous forme séparée, aussi bien que les racémates optiques (dl)-psi eu (dl)-rég. ou le mélange entièrement non-résolu des isomères structurels et optiques. Cette formule ne représente pas uniquement le mélange non-réso- lu des isomères.
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Le procédé d'obtentlon des composés de l'invention peut être
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représenté schématiquement sur la figure ci-jointe, dans laquelle X est un atome de halogène, HY représebte un équivalent d'un acide minéral inorgani- que et R et n ont la même signification que celle donnée phus haut.
Le premier étage du procédé comprend l'hydrolyse d'un complexe de diphénylyl halométhyl cétone-hexaméthylènetétramine de formule
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en sel d'addition d'acide à la diphénylyl aminométhyl cétone correspondante.
On peut effectuer cette hydrolyse en mélanges de réaction aqueux ou non- aqueux en utilisant un acide minéral inorganique comme agent d'hydrolyse.
On peut utiliser un acide minéral quelconque, par exemple les acides chlorhy- drique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique ou phosphorique. Indépendam- ment de l'acide choisi comme catalyseur d'hydrolyse, le sel d'addition d'a- cide à la diphénylyl aminométhyl cétone formé consiste principalement en sel correspondant à l'acide utilisé pour l'hydrolyse. Pour obtenir les meil- leurs rendements en produits désirés, on préfère utiliser un milieu de réac- tion alcoolique. Le rôle de l'alcool présent dans ces milieux de réaction est d'éliminer la formaldéhyde formée lpar la réaction sous forme d'acétal et d'empêcher ainsi sa réaction avec la matière de départ ou le produit fi- nal.
Des mélanges de réaction qui consistent en ou contiennent des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, l'isopropanol, le n-butanol et analogues donnent des résultats particulièrement bons.
On peut effectuer la réaction d'hydrolyse à des températures va- riant entre environ 0 à 1100 C. Cependant, on préfère utiliser une tempé- rature d'environ 20 à 30 C parce que dans cet intervalle de température, la réaction se produit à une vitésse raisonnable et que le danger de décomposi- tion de la matière première et/ou du produit final est presque minimum.
L'étage II du procédé comprend la conversion du sel d'addition d'acide minéral de la diphénylyl aminométhyl cétone obtenue à l'étage I en diphénylacylaminométhyl cétone correspondante, ayant la formule:
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Pour effectuer cette acylation, il faut employer un sel d'addition d'acide de la diphénylyl aminométhyl cétone comme matière de départ, car les bases libres de ces aminocétones sont plutôt instables.
Cependant, pour que la réaction d'acylation ait lieu, le composé de diphénylyl aminométhyl cétone doit être sous la forme de sa base libre ou d'un sel d'addition d'acide or- ganique, et il est par conséquent nécessaire de produire ,simultanément la ba- se libre ou le sel d'addition d'acide organique dans le mélange de réaction et de l'acyler. On effectue cet.e opération en effectuant la réaction en présence d'une substance très légèrement alcaline tel qu'un sel de métal al- calin d'un acide organique, un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin ou alcalinoterreux, une base organique tertiaire, un hydroxyde de métal amphtoè- re, de l'hydroxyde de calcium,etc.
Certains exemples particuliers de ces substances légèrement alcalines sont l'acétate de sodium, le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de calcium, le carbonate de magnésium, la pyridine, la quinoléine, la triéthyla- mine et l'hydroxyde d'aluminium.
Comme agents d'acylation, cn peut employer des halogénures d'a- cyles ou des anhydrides d'acyles en conjonction avec des milieux de réaction aqueux ou non-aqueux.
La température de réaction n'est pas particulièrement critique et on peut la faire varier sur un intervalle considérable sans aucun effet nuisible notable sur les rendements des produits finals. En général, on peut
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employer des températures variant de C C -Jusqu'au moins 110 C bien que, lors- qu'on qu'on utilise un mélange de réaction non--aqueux, on peut augmenter la température si on le désire.
L'étage suivant de l'opération, l'étage III, comprend la côndensa- tion de la diphénylyl acylamidométhyl cétone produite à l'étage II avec de la formaldéhyde en présence d'un catalyseur de condensation alcalin pour obtenir une diphényly-Ó -acylamino-ss -hydroxyéthyl cétone de formule:
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Pour effectuer cette condensation, on peut introduire la formaldéhyde dans le mélange de réaction sous un certain nombre de formes différentes. On peut par exemple employer de la formaldéhyde gazeuse, des solutions aqueuses ou alcooliques de formaldéhyde, la paraformaldéhyde ou d'autres polymères pró duisant de la formaldéhyde.
Dans la plupart des cas, on trouve qu'il est préférable d'utiliser un excès de formaldéhyde atteignant d'ordinaire jus- que environ 4 ou 5 môles pour assurer une réaction de condensation complète.
On peut également utiliser Une variété de solvants de catalyseurs de condensation alcalins et de conditions de réaction. Comme solvants, des alcools aliphatiques inférieurs aqueux ou anhydres sont particulièrement avan- tageux, mais on peut également employer des éthers dialkyliques humides et des mélanges de dioxane-eau. Le catalyseur de condensation alcalin employé dans cette phase de l'invention peut consister en bases organiques, bases inorga- niques ou sels inorganiques de composés organiques acides ou pseudo-acides.
Quelques types représentatifs de ces catalyseurs sont les hydroxydes, oxydes, carbonates, bicarbonates et amides de métaux alcalins et alcalinoterreux ; desalkoxydes de métaux alcalins; alkoxydes alcalinoterreux; phénolates de métaux alcalins; sels de métaux alcalins d'acides carboxyliques aliphatiques infé- rieurs ; amines tertiaires organiques et hydroxydes d'ammonium quaternaires d'a- mines tertiaires organiques. En général, on préfère les catalyseurs légère- ment alcalins tels que le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, l'hydroxyde de calcium, la pyridine, la triéthylamine, là N-éthylmorpholine, la N,N-diméthylaniline, etc, parce qu'ils permettent un contrôle plus facile de la réaction.
Quand on emploie des catalyseurs fortement alcalins, tels que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de potassium, le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, etc., il faut avoir soin d'en- lever ou de désactiver le catalyseur aussitôt que la réaction est complète, dans le but d'éviter la transformation du produit désiré en composé bis-mé- thylène correspondant par déshydratation et réaction d'accouplement. Bien que la quantité de catalyseur ne soit pas critique et puisse varier de quelques centièmes ou millièmes d'une môle à une môle ou plus, on préfère au point de vue des rendements, utiliser seulement suffisamment de catalyseur pour produi- re une réaction relativement rapide. Dans la plupart des cas, 0,05 môles ou moins suffisent.
La température utilisée pour effectuer cette réaction de méthylo- lation aussi bien que le temps nécessaire pour qu'elle soit complète, va- rient avec le catalyseur employé. En général, on peut effectuer la réaction à une température comprise entre environ 0 et 75 C pendant une durée variait de quelques minutes à plusieurs heures. Quand on emploie des catalyseurs for- tement alcalins, la réaction progresse très rapidement et est d'ordinaire complète en quelques minutes à la température ordinaire ou plus bas. Cependant quand on utilise des catalyseurs légèrement alcalins, la réaction n'est pas aussi rapide et demande d'ordinaire entre quinze minutes et plusieurs heures à la température ordinaire ou légèrement supérieure, c'est-à-dire à environ 25 à 50 C.
La réduction des composés de diphénylyl-Ó-acylamido-ss -hydroxy ou ss-acyloxy éthyl cétone en composés correspondants de 1-diphényly-2-acy- lamido-3-hydroxy ou 3-acyloxpropane-1-ol représentée par les étages IV (a)
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et (b) sur le diagramme donné plus haut, peut s'effectuer de plusieurs fa- çons différentes. Par exemple, on peut l'effectuer en utilisant de l'hydro- gène gazeux en conjonction avec un catalyseur d'hydrogénation métallique; un alkoxyde d'aluminium oxydable ou de l'hydrogène naissant produit dans le mélange de réaction par réaction d'un métal avec un acide, un alcool ali- phatique inférieur, de l'eau ou leurs mélanges.
En effectuant l'hydrogénation par des moyens catalytiques, on peut utiliser des pressions d'hydrogène comprises entre environ 1. 75 et 280 Kgrs/cm2 (25 à 4000 livres/pouce carré) et à des températures inférieu- res à environ 100 C Cependant, dans le but de réduire l'hydrogénolyse du produit, on préfère maintenir la température et la pression aussi basses que, possible. Une température d'environ 25 à 45 C et une pression d'environ 2,8 à 70 Kgrs/cm2 (40 à 1000 livres :pouce carré) suffisent d'habitude pour effectuer la réduction en un temps raisonnable, et sont par conséquent préfé- rées.
Quelques exemples de catalyseurs d'hydrogénation pouvant être em- ployés sont le nickel de Raney, le palladium, l'oxyde de palladium, le pla- tine, l'oxyde de platine, etc. tandis que des solvants convenant à la ré- duction comprennent des alcools aliphatiques inférieurs et leurs solutions aqueuses, des acides aliphatiques inférieurs, des mélanges de dioxane-eau, etc.
Quand on emploie le procédé de réduction à l'hydrogène naissant, on fait réagir des métaux ou alliages tels que le sodium, potassium, cal- cium, amalgame de sodium, amalgame de potassium, fer, etc. avec le solvant employé pour la réaction pour produire l'hydrogène dans le mélange de réac- tion. Quelques exemples des solvants pouvant être employés sont des alcools aliphatiques inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol et l'isopropanol; des acides aliphatiques inférieurs tels que l'acide acétique; des mélanges aqueux soit d'alcools soit d'acides aliphatiques inférieurs; des éthers dialkyliques humides, tels que l'éther diéthylique humide et des mélanges d'alcool alipha- tique inférieur-acide-eau.
Des combinaisons particulières de ces métaux et solvants qu'on trouve particulièrement efficaces pour produire la réduction des composés cétoniques, sont le sodium, le potassium ou le calcium et l'é- thanol ou le méthanol absolus; l'amalgame de sodium ou de potassium dans l'é- ther humide, l'éthanol ou l'acide acétique; et le fer dans l'éthanol dilué contenant de l'acide acétique.
Quand on emploie un alkoxyde d'aluminium oxydable comme réducteur des composés cétoniques de l'invention, on effectue la réaction à une tempéra- ture comprise entre environ 20 et 125 C dans un alcool aliphatique inférieur, qui est de préférence celui qui correspond à l'alkoxyde. On préfère l'emploi d'alkoxydes d'alcools secondaires tels que l'isopropanol et l'alcool butyli- que secondaire car des alkoxydes sont plus facilement oxydés et qu'on peut par conséquent appliquer des conditions de réaction plus douces. La quantité d'alkoxyde d'aluminium oxydable par rapport à la quantité de composé cétoni- que à réduire peut varier entre des limites plutôt étendues.
Dans la plupart des cas, il est rarement nécessaire d'employer plus qu'environ trois équi- valents de l'alkoxyde, mais, si on le désire, on peut employer depuis aussi peu que un équivalent jusqu'à autant que vingt ou trente équivalents. Quand on emploie un alkoxyde dérivé d'un alcool aliphatique secondaire dans un solvant de l'alcool correspondant à 1'alkoyxde, le procédé préféré pour ef- fectuer la réaction consiste à refluer le mélange de réaction contenant un ou légèrement plus d'équivalents de l'alkoxyde d'aluminium et à séparer l'alcool oxydé par distillation (une cétone aliphatique inférieure) à mesure de sa for- mation dans le mélange de réaction.
Bien que tous les procédés de réduction qui précèdent puissent être utilisés avec environ le même succès dans la plupart des cas, il est ce- pendant des exemples ou l'emploi d'une méthode déterminée est préférable. De même, les conditions ou réactifs optima utilisés en conjonction avec un pro- cédé varient quelque peu dans les cas individuels.
Par exemple, si le compo- sé cétonique à réduire contient un substituant de halogène ou groupe nitro dans le noyau phényle, on préfère utiliser le procédé de réduction à l'alko- xyde d'aluminium oxydable parce que les catalyseurs métalliques employés dans
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le procédé catalytique d'hydrogénation et certains des métaux (tels que le sodium, potassium, etc) utilisés dans le procédé de réduction à l'hydrogène naissante ont tendance à élimiter l'atome de halogène pendant la réaction.
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La transformation des composés de diphénylyl- -acylamido-/3 -hydroxy éthyl cétone en dérivés ss -acyloxy correspondants, représentée par l'étage V dans le diagramme donné plus haut, peut s' effectuer en trai- tant la /$ -hydroxycétone par un halogénure d'acyle ou un anhydride d'acyle dans des conditions sensiblement anhydres soit seule ou en présence d'un catalyseur d'acylation tel qu'une base inorganique, un sel alcalin d'un acide organique, une base tertiaire organique, un acide sulfonique aromati- que ou de l'acide sulfurique.
L'acylation peut;, en général s'effectuer à une température variant entre environ 10 à 140 C mais la température pré- .férée de la réaction est comprise entre environ 60 et 120 C. On peut uti- liser pour la réaction, si on le désire, un solvant organique inerte tel que le benzène, l'éther de pétrole, le toluène etc, bien que dans la plupart des cas, il soit plus facile d'éviter l'emploi d'un solvant et d'utiliser seule- ment un excès de l'agent d'acylation.
Quelques-uns des catalyseurs qu'on peut employer pour effectuer la réaction en une période de temps plus courte sont l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de potas- sium, l'acétate de sodium, la pyridine, quinoléine, triéthylamine, N-éthyl-
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morpholine, N-méthylpipéridine, 1,7 ,ii,-diméthylaniline, ' acide p-toluènesulfoni- que et acide sulfurique.
On peut effectuer l'hydrolyse des composés mono-di- ou tri- a-
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cylés de 1-diphénylyl-2-aminopropane-1,3 diol en 1-diphénylyl-2-amLnopropane -1,3-diols correspondants représentée comme hydrolyse (a), (b) et'(c) sur le diagramme dôme plus haut, avec des catalyseurs ou réactifs d'hydrolyse alca- lins ou acides. On peut effectuer cette réaction d'hydrolyse en utilisant comme matières de départ les isomères non-résolus, les isomères structurels racémiques ou les isomères individuels résolus optiques et structurels des amino diols acylés. On préfère comme agents hydrotiques des acides miné- raux dilués tels que les acides chlohydrique, bromhydrique, iodhydrique, phos- phorique ou sulfurique parce qu'ils sont plus efficaces pour effectuer 1'hy- drolyse complète en un temps plus court avec une destruction moindre du pro- duit final.
Lorsqu'on emploie des réactifs hydrolytiques acides tels que les
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acides minéraux précités, le produit 1-diphénylyl-2-aminopropane-1,3-diol est présent dans le mélange de réaction sous la forme d'un sel d'addition d'acide et on peut le séparer comme tel, ou bien on peut le neutraliser et séparer 1'amino diol sous forme de base libre. Parmi les nombreux réactifs alcalins .'qu'on peut employer pour effectuer l' hydrolyse, il y a les hydroxydes de métaux alcalins ou alcalinoterreux, leurs oxydes, carbonates, amides, al- hoxyes et phénolates; les hydroxydes d'ammonium quaternaires et de fortes bases organiques azotées tertiaires.
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L'hydrolyse des composés di- ou triac.ylés de 1-dipb-é;i-jl-yl-2-ami- no propane-1,3-diol en 1-diph4nylyl-2-acylamidoptopane-1,3-diols, représentée comme hydrolyse (d) et (e) sur le diagramme donné plus haut, comprend l'hydro- lyse sélective des groupes 0-acyles présents dans l'amino diol polyacylé. On arrive à ce résultat si on traite le composé de départ d'amino diol polyacylé par une matière fortement alcaline dissoute dans une solution aqueuse conte- mant un solvant organique miscible à. l'eau à environ -20 à + 50 C. Certaines des matières fortement alcalines qu'on peut employer sont les hydroxydes de métaux alcalins, les hydroxydes de métaux alcalinoterreux et les carbonates de métaux alcalins.
On peut également effectuer cette transformation de fa- con similaire en utilisant une matière légèrement alcaline telle qu'un bi- carbonate de métal alcalin et chauffant le mélange à environ 75 à 100 C. Des solvants organiques appropriés à. l'emploi dans cette réaction sont, en géné- ral, des alcools aliphatiques inférieurs tels que le méthanol, 1'éthanol, l'i.- sopropanol, l'isobutanol, des cétones aliphatiques inférieures telles que 1'acé-
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tcne, laîébhyl- éthyl cétcne etdes éthers cycliques tels que le dioxane.
Le pro- cédé préféré pour conduire cette hydrolyse sélective consiste à maintenir la température aux environs de 250 C et à utiliser seulement un léger excès sur la quantité de matière fortement alcaline nécessaire à produire l'hydro- lyse du ou des groupes 0-acyles. En conduisant la réaction de cette manière,
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le solvant de choix est environ une solution aqueuse à 50% d'un alcool ali= phatique inférieur tel que le méthanol ou une cétone aliphatique inférieure telle que l'acétone.
Gomme on le voitsur le diagramme donné plus haut (voir acyla-. tions (a), (b) et (c), on peut préparer les amino diols complètement acyl&s de l'invention par acylation de l'amino diol libre, ou de ses dérives N-acylamino ou N-3-O-diacyles On peut utiliser, dans lâ pratique de cette phase-de l'invention, les isomères individuels ou les racémates optiques des formes structurelles des matières mentionnées plus haut aussi bien que la forme non résolue des matières de départ. Au point de vue générique, le pro- cédé de préparation de ces amino diols entièrement acylés comprend l'acyla- tion du composé ayant la formule: .
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dans laquelle R, R2,R3 et n ont la même signification que celle donnée plus haut.
Comme agents acylants, on peut employer des halogénures d'acyle ou des anhydrides d'acyle. On peut employer les agents acylants, employés de préférence dans des conditions sensiblement anhydres, seuls ou en même temps que des catalyseurs alcalins tels que les hydroxydes des métaux alca- lins ou alcalinoterreux, leurs carbonates et oxydes, les bases organiques tertiaires, etc. Quelques exemples particuliers de catalyseurs alcalins ap- propriés sont l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium., l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de baryum, le carbonate de potassium, l'oxyde de calcium, la pyridine, la diméthylaniline, la N-éthylpipéridine, la N-éthylmor- pholine, la quinoléine, la triéthylamine etc.
En général, quand on n'emploie pas de catalyseur alcalin, on doit chauffer ensemble les corps réagissants pour effectuer la réaction en un temps raisoniable. Dans la plupart des cas, une durée de chauffage de plusieurs heures suffit. Si on emploie un cataly- seur alcalin, le chauffage n'est d'ordinaire pas nécessaire car la réaction est suffisamment rapide à des températures modérées, c'est-à-dire en dessous d'environ 50 C. Dans certains cas, cependant, où l'halogénure ou anhydride d'acyle n'est pas particulièrement réactif, il est avantageux de conduire la réaction à une température supérieure à environ 50 C.
On peut également effectuer cette opération d'acylation en milieu aqueux. On l'effectue de la façon la plus commode en utilisant un mélange de réaction à deux phases, dont une consiste en eau et l'autre en un solvant organique non-miscible à. l'eau tel que l'acétate d'éthyle, l'éther, le chlo- roforme ou le dichlorure d'éthylène, Dans ce cas, on préfère effectuer la réaction à environ 25 C ou plus bas et utiliser une matière légèrement alca- line en même temps que l'halogénure ou 1'anhydride acyle. Quelques exemples de substances légèrement alcalines qu'on peut employer sont le carbonate de calcium, le carbonate de magnésium, le carbonate de baryum, etc.
On peut préparer les composés de 1-diphénylyl-2-acylamido-3-acy- loxypropane-1-ol de l'invention comme il est indiqué sur le diagramme précé- dent (voir acylations (d) et (e) par acylation de l'aminodiol libre corres- pondant ou de son dérivé N-acylamido. On peut utiliser ces matières de dé- part, qui ont la formule générale
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où R, R2 et n ont la même signification que celle donnée plus haut, sous leur forme non résolue ou sous forme de leurs isomères sépares individuels ou sous forme d'un racémate optique d'une des deux formes structurelles. Comme agents d'acylation, on peut employer des anhydrides ou halogénures d'acyles, seuls
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ou en même temps que des catalyseursalcalins..
En conduisant l'acylation dans des conditions sensiblement an hydres au moyen d'un anhydride d'acyle, on chauffe le mélange de réaction à environ 60 à 135 C pendant une courte période de temps. Dans la plupart des cas, il suffit seulement- de chauffer le.mélange de réaction pendant environ cinq à trente minutes. Si on le désire, on peut même conduire la réaction à des températures plus basses en laissant la réaction se produire pendant une période de temps proportionnellement plus longue. En général, cependant, on conduit de préférence la réaction à environ 70 à 100 C pendant environ une demi-heure.
Quand ôn emploie un halogénure d'acyle comme agent d'acylation dans des conditions sensiblement anhydres, et en l'absense d'un catalyseur, on conduit la réaction à une température inférieure à environ 50 C. Comme précaution contre des réactions secondaires, on préfère utiliser seulement un léger excès de l'halogénure d'acyle sur la quantité nécessaire à la réac- tion avec le groupe hydroxyle terminal, et, dans les cas où c'est nécessaire, avec le groupe amino.
Quand on emploie un catalyseur alcalin en même temps qu'un ha- . logénure ou anhydride d'acyle, on peut conduire la réaction à une température plus basse et pendant un temps plus court. En général, la quantité d'agent acylant ne doit pas être de beaucoup supérieure à celle qui est nécessaire à la réaction avec le groupe hydroxyle terminal, et dans le cas où on emploie un diol libre comme matière première;, avec le groupe amino. La température préférée de-la réaction est comprise dans l'intervalle de 20 à 35 C bien qu'on puisse chauffer le mélange aussi haut que 100 C si on le désire.
Si on emploie un catalyseur alcalin, on peut effectuer l'acylation en utilisant un halogénure d'acyle dans un milieu aqueux à une température comprise entre environ 0 et 35 C. Comme dans certaines des modifications décrites antérieurement du procédé actuel d'acylation, on préfère utiliser seulement un léger excès de l'agent d'acylation ou la quantité théoriquement nécessaire. Lorsque les groupes acyles sont du type qui est facilement hy- drolysé, tel qu'un groupe acyle aliphatique inférieur, le catalyseur alcalin peut être une substance relativement faiblement alcaline telle que le carbo- nte de baryum, le carbonate de calcium, le carbonate de magnésium, l'acétate de sodium, etc.
Cependant, lorsque les groupes acyles sont d'ur- type plu.s résistant à l'hydrolyse, tels que les radicaux benzoyles ou benzoyles substi- tués, on peut employer des ca-talyseurs fortement alcalins tels que l'hydro- xyde de sodium, etc.
Quelques exemples particuliers de matières alcalines pouvant être utilisées dans les opérations d'acylation décrites plus haut sont l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le bicarbonate de sodium, l'acétate de sodium, l'hydroxyde de calcium, le carbonate de calcium, le carbonate de ba.- ryum, le carbonate, de magnésium, l'hydroxyde de baryum, la pyridine, la trié- thylamine, la quinoléine, la N-éthylmorpholine, la N-méthylpipéridine, etc.
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On peut préparer les composés de l-diphénylyl-2-acylamidopropane- 1,3-diol correspondant à l'invention comme il est dit plus haut par des opéra- tions de réduction ou d'hydrolyse. On peut aussi obtenir ces produits par
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la mono-acylation du 1-diphénylyl-2-aminopropaxze-l,3-diol correspondant, com- me on le représente dans le diagramme représenté plus haut sous acylation (f).
Ce dernier procédé de préparation offre une valeur particulière dans le cas où le produit désiré est un isomère à activité optique, car il est¯nécessaire de transformer les produits acylés optiquement racémiques de l'invention en aminodiol libre pour séparer le racémate optique en ses composants isomères.
Il offre également de la valeur dans le cas.où le composé N-acylamido pro- duit par des opérations de réduction ou d'hydrolyse contient un groupe acyla- mido autre que celui désiré dans le produit final. Dans ce cas, on hydrolyse le composé N-acylamido en amino diol libre (hydrolyse (a) du diagramme donné plus haut) puis on réacyle le groupe amino de l'amino diol libre au moyen du groupe acyle désiré conformément au procédé de monoacylation actuel.
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Pour effectuer cette opération de monoacylation, on traite l'aminodiol libre par un agent d'acylation dans des conditions d'acylation douces. Dans le but de supprimer la possibilité de poly-acylation, on pré- fère utiliser soit un agent acylant du type ester dans des conditions sen- siblement anhydres ou un anhydride ou haloénure d'acyle dans des conditions sensiblement anhydres à basse température ou bien un anhydride ou halogénure d'acyle dans un milieu de réaction aqueux légèrement alcalin.
Quand on utilise un ester d'acyle comme agent d'acylation, les conditions de réactions optima dépendent de la réactivité de l'ester en lui-même et également de la réactivité des substituants potentiellement actifs de la partie acyle de la molécule. Ainsi; pour des esters d'un acide dôme, les esters d'alkyles aliphatiques inférieurs sont plus réac-tifs que ceux d'alkyles supérieurs et, par conséquent, en représentent le type préféré, et les esters méthyliques sont l'élément préféré des types d'alkyles infé- rieurs.
Dans le cas d'un ester hautement actif du type du dichloracétate de méthyle, la réaction est sensiblement complète dans des périodes de une de- mie à quatre heures à des températures variant entre 10C G et 50 C D'autre part, un ester relativement inerte tel que le benzoate de méthyle ne réagit pas avec les substances de départ d'amino diol dans des intervalles de temps pratiques, de sorte qu'on a oute un catalyseur tel qu'un alcoolate de métal alcalin pour l'effectuer en un temps raisonnable.
De même, tandis que le dichloracétate de méthyle réagit lorsqu'on le chauffe avec les aminodiol pour former des amides sans produire de réactions secondaires notables, l'ato- me de brome du dibrome-acétate de méthyle correspondant continue à réagir à 1000C pour former des éthers d'amides cycliques qui sont des produits in- désirables. On évite cette réaction secondaire en utilisant une température de réaction plus basse, c'est-à-dire 40 à 60 C dans ce cas, ou bien on em- ploie un diluant inerte tel..qué l'alcool.
Lorsqu'on effectue l'acylation en utilisant un anhydride ou halo- génure d'acyle dans des conditions sensiblement anhydres, la température doit être maintenue en dessous d'environ 15 C et de préférence au voisinage d'en- viron 0 C On préfère également, au point de vue de meilleurs rendements et de la facilité de réglage de la température, d'effectuer la réaction dans un solvant organique inerte. Quelques solvants appropriés à ce but sont des esters d'acides gras inférieurs comme, l'acétate d'éthyle, des cétones alipha- tiques inférieurs telles que l'acétone et la méthyl éthyl cétone, des éthers cycliques tels que le dioxane, des hydrocarbures tels que le benzène et le toluène, des hydrocarbures aliphatiques halogènes tels que le dichlorure d'é- thylène et le chloroforme.
On effectue l'acylation en un milieu de réaction aqueux en uti- lisant un halogénure ou anhydride d'acide comme agent d'acylation à un pH supérieur à 7 et à une température inférieure au point d'ébullition du mé- lange. On utilise de l'eau seule ou de l'eau avec un solvant organique mis- cible à l'eau ou non-miscible à l'eau comme milieu 'de réaction. En général, l'eau seule donne des résultats satisfaisants dans la plupart des cas, mais quand la Matière de départ d'amino diol est complètement insoluble, il est parfois avantageux d'ajouter un solvant organique miscible à l'eau tel que le méthanol, l'éthanol cu l'acétone pour augmenter sa solubilité dans l'eau et pour faciliter la réaction.
Dans d'autres cas, cependant, où l'agent d'a- cylation est fortement réactif, on préfère parfois employer un système à deux phases dans le but de réduire à un minimum la durée d'exposition du produit final à l'agent acylant n'ayant pas réagi. On obtient ce résultat en effectu- ant la réaction dans un mélange d'eau et d'un solvant organique non-miscible à l'eau tel que l'acétate d'éthyle, l'éther, le benzène, le xylène, le chlo- roforme, le tétrachlorure de carbone, etc. Quelques exemples de matières al- calines qu'on peut utiliser pour maintenir l'alcalinité du mélange de réac- tion sont les acétates de métaux alcalins, leurs bicarbonates, carbonates, hydroxydes et phosphates, les hydroxydes alcalinoterreux et des bases organi- ques telles que la pyridine, la N-éthyl morpholine, la triéthylamine, etc.
Bien que plusieurs procédés différents pour effectuer la 1,--mono- acylation des composés de départ d'amino diol aient été décrits plus haut,
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il existe cependant des'cas où l'application d'un procédé déterminé est pré- férable. De même, lés conditions ou'réactifs les'meilleurs utilisés en con- jonction avec un procédé, varient quelque peu dans les cas individuels.
Par'exemple, lorsqu'un groupe acyle contenant au moins un 4 -halogène doit être fixé sur l'atome d'azote aminé dans le'produit final, le choix du pro- cédé d'acylation dépend dans une certâine mesure dé la réactivité du ou des a.tomes de halogènes. Ainsi, dans le cas des acides mono-,di- et tri- fluor et -chloraétique les halogènes sont relativement inertes, et on peut pré= parer lés composés d'acyl amido diols de-l'invention par l'un quelconque des procédés décrits plus haut avec un. même succès.
Cependant, quand les halogè- nes sont plus réactifs, comme c'est le cas pour les acides Ó -brome et Ó -iode aliphatiques, le procédé préféré et le miellaue de préparation des acy- lamidodiols correspondants consiste à faire réagir l'amino diol avec un halo- génure d'haloacyle dans un solvant organique sensiblement anhydre comme l'a- cétate d'éthyle.
Comme il est dit plus haut, les amino diols de l'in.ention et leurs dérivés acylés peuvent' exister sous des formes isomères de structure aussi bien qu'optiques. Dans le cas où on désire obtenir une forme isomè- rique optique particulière ou un racémate optique d'une des deux formes structurelles de ces produits, il est nécessaire de séparer l'aminodiol non résolu ou l'aminodiol acylé non-résolu en ses deux composants isomères de structure. On obtient ce résultat très aisément et complètement en utili- sant la différence de solubilité des deux formes dans l'eau, dans des sol- vants organiques ou des"mélanges de solvants organiques et d'eau. Quelques solvants qu'on peut employer dans cette cristallisation ou solubilisation fractionnée sont des alcools aliphatiques inférieurs,l'acétone, le chloro- forme,l'acétate d'éthyle, etc.
Dans certains cas, la solubilité diffé- rentielle des deux formes n'est pas suffisamment grande pour provoquer une séparation nette des deux isomères de structure et dans ces cas, on préfère transformer le mélange des isomères de l'amino diol libre ou de l'amine diol acylé en un. autre dérivé acylé de l'amino diol dont les isomères de structure diffèrent de façon plus marquée au point de vue de leurs caractéristiques de solubilité. On peut séparer les isomères de structure de ce nouvel aminodiol acylé par cristallisation fractionnée et transformer la forme structurelle appropriée du produit ainsi obtenu soit par acylation soit par hydrolyse en forme structurelle désirée de l'amino diol libre ou de l'amino diol acylé.
Lorsqu'on désire obtenir un isomère optique déterminé de 1'ami- no diol ou de son dérivé acylé, on sépare la forme structurelle individuelle régulière ou pseudo correspondante en ses isomères optiques en passant par un sel d'addition d'acide à activité optique. On effectue la résolution, qui doit être conduite sur l'amino diol libre, en formant un sel d'addition d'acide de l'amine racémique avec un acide à activité optique, comme l'acide d-tartrique, 1-tartrique, d-mandélique, 1-mandélique, d-bromcamphre sulfo-
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nique, 1-bromcamphre sulfonique, d-camphre sulfonique et 1':
" camphre. sulfonique, en séparant les deux sels isomères par recristallisation à partir d'un solvant tel qu'un alcool aliphatique inférieur ou ses mélanges avec de l'eau ou d'au- tres solvants organiques, puis on régénère les isomères optiques individuels à partir des sels d'addition d'acide à activité optique séparés en neutrali- sant chacun séparément. Quand on effectue cette résolution, il est désirable mais non absolument nécessaire, de choisir la forme de l'acide à activité op- tique de manière que l'isomère optique désiré se sépare en premier lieu de la solution de cristallisation.
. Les produits de l'invention sont utiles comme produits intermé- diaires pour la préparation d'autres composés organiques. Ils ont une valeur particulière pour la préparation de composés organiques possédant une activi- té antibiotique contre des micro-organismes du genre Rickettsia. Certains N-acyl amino diols de l'invention sont des antibiotiques en soi et présentent une activité antibiotique nouvelle contre différents Rickettsia et bactéries négatives grammes. Un des produits particulièrement remarquable à ce point
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de vue est le (1)-psi-1-diphénylyl-2-dichloracétamidopropane-l,3-diol.
L'invention est illustrée¯par les exemples suivants.
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EXEMPLE 1.- (a) On ajoute lentement en remuant 26 cm3 de brome à 100 grs de 4-diphénylméthyl cétone dans 50G cm3 de tétrachlorure de carbone à la température ordinaire. Aussitôt que la couleur du brome a disparu de la solution, on évapore le tétrachlorure de carbone dans le vide pour obtenir la 4-diphénylyl bromométhyl cétone désirée, ayant la formule:
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(b) On ajoute 75 grs d'hexaméthylènetétramine dissous dans le chloroforme à la 4-dimphényly bromométhyl cétone préparée en (a) et on laisse reposer le mélange à la température ordinaire pendant environ trois heures. On recueille le complexe de 4-diphénylyl bromométhyl cétone-hexa- méthylènetétramine formé, on le lave avec un peu de chloroforme et on le sèche.
La formule de ce produit est la suivante:
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(c) On ajoute 175 grs du complexe de 4-diphénylyl bromométhyl cé- tone-hexaméthylènetramine à 200 cm3 d'acide chlorhydrique concentré dans un litre d'alcool absolu, et on remue le mélange pendant une nuit.. On recueil- le le sel insoluble de chlorhydrate de 4-diphénylyl aminométhyl cétone par filtration, on lave au moyen d'une petite quantité d'eau froide et à sèche à la température ordinaire. La formule du produit est la suivante:
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(d) On dissout le chlorhydrate de 4-diphénylyl aminométhyl cétone préparé en (c) dans 500 cm3 d'acide acétique glacial et 300 cm3 d'anhydride acétique. On ajoute 150 grs d'acétate de sodium par petites portions en remuant.
Lorsque l'addition est complète, on dilue la solution à l'eau et on recueille la i-diphénylyl acétamidométhyl cétone qui se sépare et on la fait recristalliser à partir de méthanol; le point de fusion est de 154-5 C La formule du composé est la suivante:
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(e) On mélange 58 grs de 4-diphénylyl acétamidométhyl cétone avec 300 cm3 de méthanol et 75 cm3 de formaline neutre à 40% On ajoute 2 grs de bicarbonate de sodium et on remue le mélange à la température ordinaire pen- aant environ une heure au cours de laquelle le produit solide désiré se sé- paré, On recueille la 4-diphénylyl- Ó acétamido-ss -hydroxyéthyl cétone in- soluble, ayant la formule:
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et on la purifie par recristallisation à partir d'acétate d'éthyle; point de fusion:
166-67 C (f) On mélange 50 grs de 4-diphényll-Ó-acétamido-ss -hydroxy- éthyl cétone à 75 grs d'isopropylate d'aluminium et 1 litre d'isopropanol et on chauffe, le'mélange sous reflux pendant cinq heures. Pendant la période de reflux, l'acétone qui se forme se sépare par distillation et on fait pas- ser un courant d'azote à travers la solution. On distille l'isopropanol du mélange de réaction sous pression.réduite et on traite le résidu par environ un.litre d'eau. On chauffe le mélange à l'ébullition pour assurer la préci- pitation complète de l'hydroxyde d'aluminium, on filtre à chaud et on laisse refroidir le filtrat.
On recueille le (dl) -psi-l-(4-diphénylyl)-2-acétami- dorpopane-1,3-diol aui se sépare de la solution froide par filtration, et on
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le purifie par recristallisation à partir d'éthanol à 40%. Son point de fu- sion est de 190-1 C La formule de ce produit est la suivante: .
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Si on le désire, on peut obtenir 1'isomère correspondant (dl)-rég. à partir des filtrats aqueux.
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(g) On chauffe 12 grs de (dl)-psi-1-(.-diphénylyl)-2-acétamido propane-l,3-diol avec 400 cm3 d'acide chlorhydrique à 5% pendant 12 heures.
On refroidit le mélange de réaction et on recueille le sel de chlorhydrate
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de (dl)-Psi-l-(4-diphéirjlyl)-2aminopropane-1,3-diol qui se sépare et on le lave avec une petite quantité d'eau. On dissout le sel de chlorhydrate ain- si obtenu dans l'eau et on traite la solution par un excès d'hydroxyde d'am- monium.
On recueille la base libre du (dl)-psi-l-(4-diphénylyl)-2-amino- propane-1,3 -diol qui se sépare et on la purifie par recristallisation à par- tir d'eau; le point de fusion est de 149-50 C La formule de ce produit est la suivante:
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(h) On dissout 3 grs de (dl)-psi-l-(4-diphénylyl)-2-aminopro- pane-1,3-diol dans une quantité minimum d'eau contenant une petite quantité de méthanol et on traite la solution résultante par une solution aqueuse con- tenant une quantité équivalente d'acide d-tartrique. On évapore la solution à siccité dans le vide et on effectue la cristallisation fractionnée du rési- du à partir d'une quantité minimum de méthanol chaud.
Le premier isomère qui se sépare de la solution sous forme cristalline est le sel de l'acide
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d-tartrique de (l)-Psi-l-(4-diphenylyl)-2-amino propane-1,3-diol. On obtient le sel de l'acide d-tartrique du à(psi-1-(4-diphénylyl)-2-aminopropane-1,3- diol à partir des filtrats après la séparation du sel de l'isomère-1.
On dissout dans l'eau le sel de l'acide d-tartrique du 1-psi-1-
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(4-diphénylyl)-2-aminopropane-1,3-diol obtenu ci-dessus, on rend la sob1+ion alcaline au pH 9 par une solution d'hydroxyde de sodium et on recueille la base libre de 1-psi-1-(4-diphénylyl)-2-aminopropwie-1,4-diol précipitée. La formule de ce produit est la suivante:
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Par décomposition du sel de l'acide d-tartrique du d-psi-l-(4- diphénylyl)-2-aminopropane-1,3-diol de la même manière que ce qui est décrit
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ci-dessus pour l'isomère 1, on obtient la base libre de d-psi-1-(I-diphé- nylyl)-2-aminopropane-1,3-diol, On peut résoudre de la même manière en ses formes i-somères le dl-psi-l-(4-diphénylyl)-2-aminopropane-l,3-diol en passant par le sel de l'acide d-camphre sulfonique.
On obtient ce résultat en fai- sant réagir l'acide à activité optique avec la base racémique dans le buta- nol ou l'isopropanol et séparant les isomères par recristallisation à partir de n-butanol ou isopropanol. Le sel de l'isomère-1 se sépare en premier lieu de la solution.
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(i) On chauffe 1 gr de 1-psi-l-(4-diphénylyl)-2-aminopropane-1,3- diol avec 3 cm3 de dichloracétate de méthyle au bain-marie pendant une demi- heure. On évapore le mélange de réaction à siccité dans le vide et on fait
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recristalliser le résidu à partir d'eau pour obtenir le 1-psi-l(4-diphénylyl) -2-dichloracétamidopropane-1,3-diol ayant la formule:
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(j) On chauffe 2 grs de dl-psi-1 (4-diphénylyl)-2-aminopropane-l, 3-diol avec 5cm3 de dichloracétate de méthyle au bain-marie pendant environ une demi-heure.
On évapore le mélange de réaction à siccité dans le vide et on fait recristalliser le résidu à partir d'eau pour obtenir le dl-psi-1-
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(4-diphényl)-2-cUchloracétamîdopropane-1,3-diol,, fondant à 149-500G. -Point, de fusion mixte avec la base de (g): 130-131 C. Ce composé a la formule:
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(k) On ajoute 0,008 gr de sodium dissous dans l'alcool méthylique à un mélange consistant en 1 gr. de l-psi-l-(4-diphénylyl)-2-amino propane- 1,3-diol et 7 grs de benzoate de méthyle dans environ 50 cm3 de méthanol et on chauffe le mélange au bain¯marie pendant 20 minutes. On dilue la solu- tion avec 3 volumes d'acide chlorhydrique 1 N et on recueille le précipité huileux qui se solidifie et on le purifie par recristallisation à partir d'eau ou d'acétate d'éthyle ou d'un mélange des deux.
On obtient le produit
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1-Psi-l-(4-cUphénylyl)-2-benzamidopropane-1,3-diol qui a la formule:
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(1) On ajoute 2 grs de dl-psi-1-(/-diphénylyl)m2aminopropane-1, 3-diol à un mélange composé de 6 cm3 d'anhydride acétique et 6 cm3 de pyri- dine sèche, et on chauffe le mélange résultant à 100 C pendant environ une demi-heure. On évapore le mélange de réaction à siccité dans le vide et on fait recristalliser le résidu à partir de méthanol pour obtenir le triacé-
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tate de dl-psi-1-(4-diphénylyl)-2-aminopropane-1,3-dicl,de formule:
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(m) On chauffe 2 grs de dl-psî-l-(4-diphénylyl)-2-aminopropane-1. 3-diol avec un excès d'anhydride acétique à 70 C pendant quinze minutes.
On évapore à siccité le mélange de réaction dans le vide et on recristallise le résidu à partir d'éthanol. Le produit cristallin blanc obtenu est le dl- psi-l-(4-diphénylyl)-2-acétamido-3-acétoxypropane-l-ol ayant la formule:
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(n) On ajoute 1 gr. de dl-psi-l-(4-diphénylyl)-2-acétamido-3-acé- toxypropane-1-ol à un mélange composé de 4 cm3 d'anhydride acétique et 4 cm3 de pyridine sèche et on évapore le mélange obtenu à siccité dans le vide et
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recristallise le résidu à partir de méthanol pour obtenir le triacétate de
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dl-psi-l-(4-diphénylyl)-2-aminopropane-1,3-diol désiré ayant la formule:
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Ce produit est identique sous tous les rapports au produit obtenu plus haut en (1).
(o) On agite à 0 C pendant 10 minutes un système à deux phases consistant en 60 cm3 d'hydroxyde de potassium 0,5 N et un volume égal-: d'éther, 1,25 grs de dl-psi-l-(4-diphénylyl)-2-aminopropane-l,3-diol et 0,93 gr de chlorure de p-nitrobenzoyle. On recueille le produit insoluble qui se sépare du mélange de réaction, on le lave à l'eau et on le purifie par recristalli-
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sation à partir d'alcool.
Ce produit est du dl-psi-l-(4-diphénylyl)-2-(pr- nitrobenzamido)-propane1,3-diol ayant la formule:
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(p) On traite 1 gr. de dl-psi-1-(!-diphénylyl)-2-aminopropane-1, 3-diol dans environ 0 cm3 d'acétate d'éthyle par 1 cm3 de chlorure de furoy- le à 0 C Après une demi-heure, on ajoute de l'eau, on sépare la couche d'acétate d'éthyle, on lave au moyen d'acide dilué, puis avec une solution de bicarbonate de sodium et finalement par de l'eau.
On sépare l'acétate d'é- thyle par distillation dans le vide et on recristallise le résidu à partir
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d'eau pour obtenir le dl-psi-l-(4-diphénylyl)-2-furamido-propane-l,,3-diol ayant la formule:
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(q) On ajoute 0,054 grs de méthoxyde de sodium à une solution con-
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sistant en 2,49 grs de dl-psi-l-(4-diphénylyl)-2-aminopropane-1,3-diol et 3 grs de /5 , ss -diméthylacérylate d'éthyle dans environ 75 cm3 de méthanol sec et on chauffe le mélange pendant une demi-heure. On neutralise l'alcali par 1 cm3 d'acide chlorhydrique 1 N et on évapore le méthanol. On extrait le résidu consistant en chlorure de sodium et produit désiré, par du dichlo- rure d'éthylène, on filtre les extraits et on cristallise le composé désiré à partir des filtrats.
La recristallisation à partir d'eau produit le dl-
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-psi-1-(4-diphénylyl)-2 , /5 -diméthyl acrylamidopropane-l,J-diol ayant la formule:
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(r) On ajoute 1 gr d'anhydride succinique à 2,4 gr de dl-psi-1-
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(4-diphénylyl)-2-awinopropane-1,3-diol dans la quantité minimum d'eau et on chauffe le mélange pendant 30 minutes. On laisse reposer le mélange de réac- tion pendant une nuit à 25 C et on recueille le dl-psi-1-(-diphénylyl)-2-, -carboxypropionamidopropane-l,3-diol. Ce produit a comme formule:
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On peut, si on le désire, le purifier par recristallisation à partir d'eau.
EXEMPLE 2.- (a) On ajoute lentement en remuant 26 c13 de brome à 100 grs de 3-diphénylyl méthyl cétone dissoute dans 500 cm3 de chloroforme. Aussi- tôt que la couleur du brome a disparu, on enlève le chloroforme par dis- tillation dans le vide pour obtenir la 3-diphénylyl bromométhyl cétone dési- rée, ayant la formule:
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(b) On ajoute 75 grs d'hexaméthylène teraine dissous dans une petite quantité de chloroforme à la 3-diphénylyl bromométhyl cétone prépa- rée ci-dessus, dissoute dans la quantité minimum de chloroforme. Le pro- duit solide commence à se séparer presque immédiatement et la température du mélange de réaction s'élève quelque peu.
Après avoir laissé le mélange au repos pendant environ deux heures, on recueille le complexe de 3-diphénylyl bromoéthyl cétone-hexaméthylènetétramine, on le lave avec un peu de chlo- roforme et on le sèche. La formule du produit est la suivante:
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(c) On mélange 175 grs du complexe de 3-diphénylyl bromoéthyl cétone hexaméthylènetétramine avec une solution froide de 1 litre d'alcool absolu et 200 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, et on remue le mélange pendant une nuit à la température ordinaire. On recueille le produit soli- de qui consiste en chlorhydrate de 3-diphénylyl aminométhyl cétone, on le lave avec 200 cm3 d'eau froide glacée pour enlever le chlorure ammonique et' on sèche.
La formule du composé est la suivante:
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(d) On chauffe un mélange consistant en 15 grs de chlorhydrate de 3-diphénylyl aminométhyl cétone, 50 grs d'anhydride benzoïque et 6 grs d'acé- tate de sodium à environ 45 C et on remue en ajoutant de temps en temps de petites quantités d'eau. et de glace. Après environ 1 heure, on dilue le mélange au moyen de 300 cm3 d'eau, on refroidit, on règle le pH à 8 au moyen d'hydroxyde de sodium et on recueille la 3-diphénylyl benzamidométhyl cétone.
Après lavage à l'eau, on sèche dans le vide le produit qui a pour formule:
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(e) On chauffe à 45 à 50 C pendant une demi-heure un mélange con- sistant en 31,5 grs de 3-diphénylylbenzamidométhyl cétone, 1 gr. de bicarbo- nate de sodium et 6 gr. de paraformaldéhyde dans 300 cm3 de méthanol. On laisse reposer le mélange de réaction pendant une heure puis on le verse dans 1 1/2 litre d'eau glacée.
On recueille le produit précipité, on le lave à l'eau et le purifie par recristallisation à partir d'acétate d'éthyle ou d'éthanol pour obtenir la 3-diphényly-Ó- -benzamido-ss -hydroxyéthyl cé- tone pure, de formule
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(f) On dissout 30 grs de 3-diphénylyl- Ó benzamido-ss -hydro- xyéthyl cétone dans l'éthanol et on ajoute à la solution 5 grs de cataly- seur d'hydrogénation de nickel Raney. On agite le mélange avec de l'hy- drogène gazeux sous une pression de 3,5 kgrs/cm2 (50 livres/pouce carré) pendant trois à quatre heures à la température ordinaire. On sépare le ca- talyseur par filtration, on lave convenablement le catalyseur résiduel avec de l'éthanol chaud et on évapore le filtrat à siccité dans le vide.
Le
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résidu obtenu consiste en 1-(3-diphénylyl)-2-benzavidopropane-1,3-diol non résolu de formule
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La cristallisation du 1-(3-diphénylyl)-2-benzamidopropane-1,3-diol à par- tir d'éthanol donne comme premier produit cristallisé le dl-psi-1-(3-di- phénylyl)-2-benzamidopropane-1,3-diol ayant la formule:
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Si on le désire, le dl-rég.-1-(3-diphénylyl)-2-benzamidopropane-l,3-diol peut être obtenu à partir des filtrats après séparation de l'isomère dl-psi.
(g) On chauffe 10 grs de dlpsi-1-(3-diphénylyl)-2-benzadopro- pane-1,3-dio sous reflux avec 400 cm3 d'acide chlorhydrique à 5% pendant 12 heures. On refroidit la solution et recueille le sel de chlorhydrate de
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dl-psi-1-(3-diphénylyl)-2-aminopropane-1,4-diol qui se sépare et on le dis- sout dans de l'eau. On rend la solution alcaline par de'l'hydroxyde d'am- monium concentré et on recueille la base libre de dl-psi-1-(3-diphénylyl)- 2-aminopropane-1,3-diol et on la recristallise à partir d'eau. La formule de ce composé est la suivante:
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(h) On chauffe 5 grs de dl-psi-1-(3-diphénylyl)-2-am.nopropane-l, 3-diol et 5,3 grs de dibromacétate de méthyle dans 20 ml de méthanol à 50 C pendant environ une heure.
On évapore le mélange de réaction à sec, on lave au moyen de tétrachlorure de carbone, et on recristallise le résidu à partir
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d'eau pour obtenir le ql-psi-l-(3-diphénylyl)-2-dibromacamidopropane-l,3- diol de formule:
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La substitution de 2-diphénylyl méthyl cétone à la 3-diphénylyl méthyl cétone utilisée en (a) ci-dessus et dans les opérations qui suivent, donne les composés de 2-diphénylyl correspondants.
(i) On chauffe à 40 C un mélange consistant en 3 grs de 3-diphé- nylyl-Ó -benzamido-ss -hydroxyéthylcétone et 10 cm3 d'anhydide acétique, et on ajoute à la solution une goutte d'acide sulfurique concentré. On laisse reposer le mélange pendant une demi-heure et on l'évapore à siccité dans le vide.
On lave à l'eau et'purifie par recristallisation à partir d'éthanol le résidu, qui consiste en 3-diphényl1-Ó benamido-ss -acéto- xyéthyl cétone, ayant la formuler
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(j) On agite à 25 C un mélange consistant en 3 grs de 3-diphé- nylyl- -benzamido-ss -acétoxyéthyl cétone, 0,3 grs de catalyseur d'hydrogé- nation de nickel Raney et une quantité suffisante d'éthanol pour dissoudre la cétone, avec de l'hydrogène sous une pression d'environ.3,5 kgrs/cm2 (50 lièvres/pouce carré) jusqu'à ce que 1 équivalent molaire d'hydrogène soit absorbé.
On filtre le mélange de réaction pour séparer le catalyseur d'hy- drogénation, on extrait le catalyseur par de l'éthanol bouillant et on éva- pore les filtrats combinés à siccité dans le vide pour obtenir le 1-(3-diphé- nylyl)-2-benzamido-3-acétoxypropane-1-ol non-résolu ayant comme formule.:-
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Ce produit non-résolu est dissous dans la quantité minimum d'étahanol ou d'acétate d'éthyl bouillant, et la solution est refroidie. On recueille le produit cristallisé qui se sépare, on lave avec une petite quantité de solvant froid et on sèche. On obtient le dl-psi-1-(3-diphényly)-2-benzami- do-3-acétoxypropane-1-ol ayant la formule:
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(k) On chauffe 1 gr de dl-psi-l-(3-diphénylyl)-2-benzamido-3- acétoxypropane-1-ol sous reflux pendant douze heures avec 35 cm3 d'acide chlorhydrique à 5%.
On refroidit le mélange de réaction et on recueille le chlorhydrate de dl-psi-1-(3-diphényly)2-amino-1,3-propane-diol qui se sépare. On dissout ce sel, qui est contaminé par une petite quantité d'a- cide benzoïque, dans de l'eau, on rend la solution alcaline par de l'hy- droxyde de sodium et on recueille, lave à l'eau et sèche la base libre de dl- psi-l-(3-diphénylyl)-2-aminopropane-l,3-diol ayant la formule:
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Ce produit est identique sous tous les rapports au produit obtenu au para- graphe (g) ci-dessus.
EXEMPLE 3.- (a) On ajoute 61 grs de 4'-méthoxy-4-diphénylyl brométhyl cétone dissous dans la quantité minimum de chloroforme à une solution de 30 grs d'hexaméthylènetétramine dans environ 400 cm3 de chloroforme. Le produit solide commence à se séparer à peu près immédiatement et la température du mélange de réaction s'élève quelque peu. Après avoir laissé le mélange au repos pendant environ deux heures, on recueille le complexe de 4'-méthoxy- 4-diphénylyl bromométhyl cétone-hexaméthylènetétramine, on le lavec avec un peu de chloroforme et on le sèche.
La formule du produit est la suivante:
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(b) On mélange 100 grs de complexe de 4'-tthoxy>/-diphénylyl bro- mométhyl cétone-hexaméthylènetétramine avec une solution froide de 500 cm3 d'éthanol absolu et de 100 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et on remue le mélange pendant une nuit à la température ordinaire. On recueille le produit solide, qui consiste en chlorhydrate de 4'-méthoxy-4-diphénylyl-ami- nométhyl cétone contaminé par du chlorure ammonique, on le lave à l'eau froide pour enlever le chlorure ammonique et on sèche.
La formule du pro- duit est la suivante:
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(c) On ajoute 30 grs de chlorhydrate de 4'-méthoxy-4-diphénylyl aminométhyl cétone par petites portions à un mélange consistant en 40 grs de pyridine sèche et 30 grs de chlorure de phénylacétyle, en maintenant la tem- pérature en dessous d'environ 5 C. Après avoir remué pendant environ une heure, on ajoute 700 cm3 d'eau froide et on recueille le produit précipité.
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Le produit obtenu est de la 4'-méthoxy-4-diphénylyl-phénylacétamido=méthyl cétone, ayant comme formule:
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(d) On chauffe un mélange consistant en 25 grs de 4-éthyoxy-4- diphénylyl phénylacétamidométhyl cétone, 0,2 grs de bicarbonate de sodium et 6 grs de paraformaldéhyde dans 500 cm3 de méthanol à 40 C pendant environ 20 minutes en remuant, puis on verse dans 1500 cm3 d'eau glacée. On recueil-
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le la 4'-méthoxy-4-diphénylyl- ± -phénylacétamido- j.J -hydroxyéthylcétone qui se sépare, on la lave à l'eau et on la purifie par recristallisation à par- tir d'alcool.
La formnzle du produit est la suivante:
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(e) On chauffe un mélange consistant en 12 grs de 4'-méthoxy-4-
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diphénylyl- g -phénylacétamido-/3 -hydroxyéthylcétone, 10 grs a'isopropylate
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d'aluminium et 200 cm3 d'isopropanol sec sous reflux en-séparant par dis- tillation une petite partie de l'isopropanol du mélange de réaction. On continue le reflux jusqu'à ce que le distillat donne un essai négatif en acétone, puis on distille l'isopropanol dans le vide. On refroidit le résidu, on le traite par de l'acide chlorhydrique dilué glacé et on re-
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cueille du 1-(4'-méthoxy-4-diphénylyl)-2-phénylacétaidopropane-1,3-diol non résolu.
La formule du produit est la suivante:
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La cristallisation de ce produit non-résolu à partir d'eau ou d'éthanol
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dilué produit le dl-psi-1-(4'méthoxy-4-diphénylyl)-2-phénylacétamidopro- pane-1,3-diol ayant la formule:
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L'isomère dl-rég. correspondant du diol reste dissous dans le solvant de cristallisation, et on peut l'obtenir par évaporation.
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(f) On chauffe 10 grs de dl-psi-l-(4'-méthoxy-4-diphénylyl)-2- phénylacétamidopropane-1.3-diol pendant 12 heures sous reflux avec 4oc- cm3 d'acide bromhydrique à 5%. On refroidit le mélange de réaction et on recueil- le le bromhydrate insoluble de dl-psi-1-(4'-méthoxy-4-diphénylyl)-2-ami- nopropane-1,3-dio On dissout le sel dans de l'eau et on rend la solu- tion alcaline par une solution d'hydroxyde de sodium et on sépare la base libre de dl-psi-l-(4-diphénylyl)-2-amino propane-1,3-diol qui se sépare. Ce produit a la formule:
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On peut, si on le désire, le purifier par recristallisation à partir d'eau.
(g) On ajoute 1 gr de chlorure de méthoxyacétyle à une solution
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de 2,7 grs de dl-psi-l-(4'-méthoxy-4-diphénylyl)-2-aminopropane-1,3-diol dissous dans l'acétate d'éthyle à 0 C Après trente minutes, on lave le mé- lange de réaction par une petite quantité d'eau puis avec une petite quan- tité de solution saturée de bicarbonate de sodium et finalement avec une por- tion d'eau fraîche. On sèche la couche d'acétate d'éthyle, on la concentre à un volume de quelques cm3 et on dilue avec de l'éther de pétrole jusqu'à ce que la solution devienne trouble. On laisse reposer la solution dans un
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réfrigérant jusqu'à ce que le dl-psi-1-(!i-méthox 4-diphénylyl)-2-méthoxy- acétamidopropane-1.3-diol se sépare.
On recueille ce produit, qui a la for- mule:
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on le lave avec une petite quantité d'acétate d'éthyle et on le sècheo (h) On chauffe sous reflux pendant environ une demi-heure une
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solution consistant en ,7 grs de dl-psi-(.'-méthoxy-l-diphénylyl)-2- aminopropa.ne-1,3-diol8 2 grs de cyanoacétate d'éthyle, 0,05 grs de méthoxyde de sodium et suffisamment de méthanol pour assurer la dissolution. On ajoute 1 cm3 diacide chlorhydrique 1 N, on évapore le méthanol et on dilue le résidu avec 25 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N. On recueille le dl- psi-
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1-(41-mëthoxy-4-diph'énylyl)-2-cyanoacétamidoDropane-le3-diol ayant la for- mule suivante, on le lave avec une petite quantité d'eau et le sèche.
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(i) On ajoute 0,054 grs de méthoxyde de sodium à une solution
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consistant en 2,7 grs de dl-psi1(!'-méthoxy 4diphénlyl)-2-aminopropane- 1,3-diol et 2 grs de lactate d'éthyle dans 100 cm3 de méthanol sec. On re- flue le mélange pendant une demi-heure, on ajoute 1 cm3 d'acide chlorhy- drique 1 N et on élimine le méthanol par distillation dans le vide. On re- prend le résidu par de l'acétate d'éthyle chaud, on filtre l'extrait pour enlever le chlorure de sodium et on refroidit le filtrat. On recueille le produit cristallin obtenu et le sèche.
Ce produit est du dl-psi-1(4'-
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méthoxy 4-diphénrlrl)m2-lactamidopropa.ne-1,3-diol ayant la formule
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(j) On dissout 2 grs de base libre de dlpsi-1-(l' méthoxyL4diphé- nylyl)-2-aminopropane-1,3-diol dans une petite quantité de butanol chaud et on l'ajoute à une solution contenant une quantité équivalente d'acide d- camphre-sulfonique. On refroidit le mélange obtenu et on recueille le pro- duit solide qui se sépare et on le recristallise deux fois à partir de n-
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butanol. Le produit est le sel de.l'acide dcamphre-sulfonique de 1-psi-1- (4'méthoxy-4-diphénylyl)2-aminopropane-1,3-diol.
On dissout le sel dans une petite quantité d'eau contenant un excès d'hydroxyde de sodium et on recueil- le la base libre de 1-psi-1(L'méthox L-diphénylyl)2aminopropane1,3 diol, ayant la formule suivante:
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EXEMPLE 4 (a) On dissout 100 grs de 4'-nitro -4-diphénylyl bromométhyl cé- tone dans 500 cm3 de chloroforme, et ajoute la solution à une solution de 50 grs d'hexaméthylènetétramine dans 800 cm3 de chloroforme. Le produit so- lide commence à se séparer presque immédiatement et la température du mélange de réaction augmente quelque peu. Après avoir laissé le mélange au repos pen- dant environ deux heures, on recueille le complexe de 4'-nitro-4-diphénylyl bromométhyl-cétone-hexaméthylènetétramine, on le lave avec un petit peu de chloroforme et on le sèche.
La formule du produit est la suivante:
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(b) On mélange 100 grs de complexe de 4'-nitro-±-diphénylyl bromo-
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méthyl cétone-hexaméthylènetétramine préparé ci-dessus avec une solution froide de 500 cm3 d'alcool absolu et 100 cm3 d'acide chlorhydrique, et on remue le mélange à la température ordinaire pendant une nuit. On recueil- le le produit solide, qui consiste en chlorhydrate de 4'-nitro-4-diphény- lyl aminométhyl cétone contaminé par du chlorure ammonique, on le lave à l'eau glacée pour séparer le chlorure ammonique et on le sèche. La for- mule du chlorhydrate est la suivante:
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(c) On ajoute le chlorhydrate de 4'-nitro-4-diphényll-amino- méthyl cétone préparé ci-dessus à 250 cm3 d'acide acétique glacial et 150 cm3 d'anhydride acétique.
On ajoute lentrement 75 grs d'acétate de sodium en remuant, et on remue le mélange pendant environ une demi-heure. On dilue le mélange de réaction à l'eau et on recueille le produit précipité.
La recristallisation à partir de méthanol ou d'éthanol donne la 4'-nitro-4 -diphénylyl acétamidométhyl cétone désirée sous forme pure. La formule est la suivante:
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(d) On ajoute 2 grs de bicarbonate de sodium à une solution de 50 grs de 4'-nitro-4-diphénylyl acétamidométhyl cétone et 75 cm3 de forma- line neutre à 40% dans 450 cm3 de méthanol, et chauffe le mélange résultant à 45 à 50 C pendant une demi-heure. On verse le mélange de réaction dans 1 1/2 litre d'eau glacée et on recueille la 4'-nitro-4-diphénylyl-Ó -acé- tamido- -hydroxyéthyl cétone qui se sépare et on la lave à l'eau. Si on le désire, on peut purifier le produit par recristallisation à partir de méthanol.
Sa formule est la suivante:
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(e) On mélange 50 grs de 4'-nitro-4-diphénylyl-Ó -acétamido-ss -hydroxyéthyl cétone avec 75 grs d'isopropylate d'aluminium, et on chauffe le mélange sous reflux pendant cinq heures. Pendant la période de reflux, l'acétone formée distille et on fait passer un courant d'azote à travers la solution. On distille l'isopropanol du mélange de réaction sous pression ré- duite, on traite le-résidu par un grand volume d'eau et chauffe le mélange à l'ébullition. On filtre la solution chaude et refroidit le filtrat. On recueille le dl-psi-l-(4'-nitro-4-diphénylyl)-2-acétamido-propane-1,3-diol qui se sépare, on le lave avec une petite quantité d'eau et le sèche. La formule du produit est la suivante:
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Si on le désire, on peut obtenir l'isomère dl-rég. plus soluble à partir du filtrat.
En général, il se forme une quantité plus petite de cet isomère que de la forme dl-psi.
(f) On ajoute 25 grs de dl-psi-(4-nitro-4-diphényle)-2-acéta- midoproane-1,3-dil à 800 cm3 d'acide bromhydrique à 5% et on chauffe le mé- lange résultant sous reflux pendent environ 12 heures. On refroidit le mé- lange de réaction, on recueille le bromhydrate de dl-psi-1-(4'-nitro-4-diphé- nylyl)-2-aminopopane-1,3-diol qui se sépare et on le dissout ou le met en
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suspension dans l'eau. On traite le mélange aqueux par un excès d'hydroxyde ammonique concentré, on recueille la base libre de dl-psi-l-(4'-nitro-4- diphénylyl)-2-aminopropane-1,3-diol et la purifie par recristallisation à partir d'eau.
La formule' de ce composé est la suivante:
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(g) On chauffe un mélange consistant en 5 grs de dl-psi-1-(4'-
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nitro-4-diphénylyl)-2-aminopropane-1,3-diol et 18 cn6 de dichloracétaté de méthyle sur le bain de vapeur pendant environ une demi-heure. On évapore le mélange de réaction à sec dans le vide et recristallise le résidu à par- tir d'eau pour obtenir le dl-psi-l-(4'-nitro-4-diphénylyl)-2-dichloracéta- midopropane-1,3-diol ayant la formule:
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(h) On dissout 10 gs-dd1-ps 1(lnitrclâiphénylyl)-.nppa.ne,3 q1fo3.:" dans>1a quantité minimum'df!.,-m4t-banol Bha'ad'-e'b ,3oitt s, ¯o..b.dn â une solution de méthanol contenant une quantité équivalente d'acide d-tartrique.
On refroidit le mélange, on recueille le sel d'acide d-tartrique de 1-psi-1- (4'-nitro-4-diphénylyl)-2-aminopropane-1,3-diol, on recristallise deux fois à partir de méthanol et sèche. La cristallisation fractionnée du filtrat du mélange de réaction produit des quantités additionnelles du sel d'acide d-tar-
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trique de 1-psi-1-(4'-nitro-4-diphénylyl)-2-aminopropane-1,3-diol et le sel d'acide d-tartrique de d-psi-1-(±'-nitro-4-diphénylyl)-2-aminopropane-1,3- diol. On di'ssout le sel d'acide d-tartrique de l'isomère 1-psi- dans l'eau et on traite la solution par un excès d'hydroxyde d'ammonium concentré.
On
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recueille le 1-psi-1-(4'-nitro-4-diphénylyl)-2-aminoµropane-1,3-diol à l'état de base libre qui se sépare, on le lave à l'eau et on le purifie davantage, si on le désire, par recristallisation à partir d'eau. Le produit a pour formule:
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La neutralisation ou basification du sel-d, correspondant donne
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la base libre de d-psi-l-(4'-nitro-4-diphénylyl)-2-aminoropane-1,3-diol.
Si on le désire, on peut utiliser le mélange racémique dl-rég. au lieu du dl-psi-l-(4'-nitro-4-diphénylyl)-2-aminopropane-1,3-diol utilisé dans l'opération précédente. Dans ce cas, le premier sel à séparer de la solution est le sel de l'acide d-tartrique du d-rég.-l-(4'-nitro-4-diphé-
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nyll)-2-aminopropane-1,3diol (i) On ajoute 4 grs de 1-psi-1-(±'-nitro-±-diphénylyl)-2-aminopro- pane-l,3-diol à 10 cm3 de dichloracétate de méthyle et on chauffe le mélange résultant pendant environ une demi-heure-aubain-marie. On évapore le mélange de réaction à sec et on recristallise le résidu à partir d'eau pour obtenir
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le 1-psi-1-(L'-nitro-4mdiphénylyl)-2dichloracétamidopx opane1,3-diol sous forme pure.
La formule du produit est la suivante:
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(j) On laisse reposer à la température ordinaire pendant environ vingt-quatre heures un mélange consistant en 1,5 grs de dl-psi-l-(4'-nitro-
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4-diphényll)-2iaminoropane-1,3-diol, 10 cm3 de pyridine sèche et 10 cm3 de chlorure de benzoyle. On verse le mélange de réaction dans environ 300 cm3 d'eau glacée et on recueille le produit précipité. On lave le triben-
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zoate de dl-psi-l-(4'-nitro-4-diphénylyl)-2-aminopropane-1,3-diol brut ain- si obtenu avec une solution de bicarbonate de sodium, de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué puis finalement à nouveau avec de l'eau. Le produit a comme formule-.
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On peut le purifier, si on le désire, par recristallisation à partir d'al- cool.
EXEMPLE 5.-
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(a) On mélange 135 grs de complexe de 4'"iode-4-diphénylyl brcko- méthyl cétone-hexaméthyiènetétramine avec une solution froide de 1 litre d'alcool absolu et 200 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, et on remue pen- dant la nuit à la température ordinaire. On recueille le chlorhydrate soli- de de 4'-iode-4-diphénylyl aminométhyl cétone qui se sépare, on lave à l'eau froide pour enlever le chlorure ammonique et on sèche. Le produit a comme formule:
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(b) On chauffe à environ 45 C un mélange consistant en 48 grs de chlorhydrate de 4'-iode-4-diphénylyl-aminométhyl cétone, 150 grs d'anhydride benzoïque et 18 grs d'acétate de sodium sec, et on remue de temps en temps en ajoutant de petites quantités d'eau et de glace.
Après environ une heure, on dilue le mélange avec un litre d'eau, on refroidit et règle le pH à 8 par
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de l'hydroxyde de sodium. On recueille la I'iode4.diphénylyl benzamidomé- thyl cétone qui se sépare, on lave à l'eau et on sèche. Le produit a comme formule:
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(c) On mélange 33 grs de 4'-iode-4-diphénylyl benzamidométhyl ce- tone avec 250 cm3 de méthanol absolu et 30 cm3 de formaldéhyde aqueux à 38%.
On ajoute 0,6 grs de bicarbonate de sodium et on remue le mélange à 35 C pendant une heure et demie, et pendant ce temps, le produit solide se sépare.
On refroidit le mélange, on remue pendant un petit temps et on recueille la
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I-iode-4-diphénlyl- benzamido-,f -hydroxyéthyl cétone, on lave à l'eau et sèche. Le produit a comme formule:
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(d) On mélange 25 grs de 4'-iode-4-diphénylyl- é -benzamido- P -
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hydroxyéthyl cétone avec 35 grs d'isorpylate d'aluminium et 1 litre d'isopropanol. On chauffe le mélange sous reflux pendant cinq heures, et pendant ce temps, l'acétone formée distille et on fait passer un courant d'azote dans la solution. On distille l'isopropanol du mélange de réaction sous pression réduite et on traite le résidu contenant le 1-(4'-iode-4-diphényl)-2-benzamidorpoane-1,3-diol désiré par environ 750 cm3 d'acide chlorhydrique dilué.
On recueille le 1-(4'-iode-4-diphény- 1yl)-2-benzamidopronane-1,3-diol insoluble non-résolu, on lave convenable- ment avec de l'eau contenant une petite quantité 'd'acide chlorhydrique pour enlever tout aluminium restant et on sèche. La formule du produit est la suivante:
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EXEMPLE 6.- (a) On ajoute 175 grs de complexe de 2'-méthyl-4-4diphényl bro- moéthylcétone-hexaméthylènetétramine à 1 litre de méthanol et 200 cm3 d'acide sulfurique 2N, et on remue le mélange résultant pendant la nuit à la tempé- rature ordinaire. On recueille le sulfate de 2'-méthyl-4-diphénylyl amino- méthyl cétone insoluble, on le lave avec une petite quantité d'eau et sèche dans le vide.
La formule du produit est la suivante:
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(b) On chauffe à environ 40 C un mélange consistant en 100 grs de sulfate de 2'-méthyl-4-diphénylyl aminométhyl cétone, 150 grs d'anhydride p-toluylique et 18 grs de carbonate de potassium sec à environ 40 C et on re- mue pendant qu'on ajoute de' petites quantités d'eau. Après avoir remue pen- dant environ deux heures, on dilue le mélange par un litre d'eau glacée, on refroidit et on règle le pH à 8 environ par une solution d'hydroxyde de so- dium. On recueille la 2'-méthyl-4-diphénylyl-p-toluylamidométhyl cétone, on lave à l'eau et sèche dans le vide.
La formule du produit est la suivante:
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(c) On traite un mélange consistant en 65 grs de 2'-méthyl-4-di- phénylyl-p-toluylamidométhyl cétone, 300 cm3 d'éthanol et 75 cm3 de formaline neutre à 40% par 2 grs de bicarbonate de sodium. On remue le mélange à 35 C pendant environ une à une et demi-heure, on refroidit et recueille la 2'-méthyl- 4-diphgényly- -(p-toluylamido)-/3 -hydroxyéthyl cétone. Le produit a comme formule:
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on le lave à l'eau et le sèche.
(d) On chauffe'10 grs de 2'-méthyl4-diphényle-Ó -(p-toluylamido)-
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ss -hydroxyéthyl cétone à environ 75 C pendant une demi-heure avec 20 cm3 d'anhydride acétique contenant une goutte d'acide sulfurique concentré. On évapore le mélange de réaction à siccité dans le vide, on lave le résidu à l'eau glacée et on le purifie par recristallisation à partir de méthanol ou éthanol. Le produit obtenu est la 2'-méthyl-4-diphényly-Ó -(p-toluylamido) Ó -acétoxyéthyl cétone de formule:
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(e) On dissout 50 grs de 2'-méthyl-4-diphénylyl-Ó -(p-toluylamido) - -hydroxyéthyl cétone dans 1 litre d'éthanol et on ajoute 5 grs de cataly- seur d'hydrogénation de nickel Raney à la solution.
On agite le mélange avec de l'hydrogène gazeux sous une pression d'environ 3,5 kgs:cm2 (50 livres/pouce carré) pendant trois à quatre heures à la température ordinaire. On sépare le catalyseur par filtration et on chauffe le filtrat à l'ébullition et on le mélange à un volume égal d'eau chaude. On recueille le dl-psi-1-(2'-méthyel-4- diphényly)-2-p-toluylamidopropane-1,3-diol qui se sépare de la solution froi- de, on le purifie par recristallisation à partir d'éthanol dilué et sèche.
La forma.le du produit est la suivante:
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Si on le désire, l'isomère correspondant dl-rég. peut être obtenu à partir des filtrats de l'éthanol aqueux.
Si -sa utilise le complexe de la 3'-méthyl-4-diphénylyl bromométhyl cétone -hexaméthylènetétramine au lieu du complexe de 2'-méthyl-4-diphénylyl bromo éthyl cétone-hexaméthylènetétramine en (a) et dans les paragraphes suc- cessifs ci-dessus, on obtient les produits correspondants de 3'-méthyl-4-di- phénylyle.
EXEMPLE 7.- (a) On remue pendant une nuit à la température ordinaire un mélan- ge consistant en 200 grs de complexe de 4'-nitro-6-méthyl-3-diphénylyl-bromo- méthyl cétone-hexaméthylène tétramine, 200 cm3 d'acide chlorhydrique concen- tré et 1 litre d'ispornol On recueille le produit insoluble, on lave à l'eau froide pour enlever le chlorure ammonique et on séched Le produit est le chlorhydrate de 4'-nitro-6-méthyl-3-diphénylyl aminométhyl cétone, de for- mule:
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(b) On ajoute le chlorhydrate de la 4'-nitro-6-méthyl-3-diphénylyl aminométhyl cétone préparé ci-dessus à 50Q cm3 d'acide acétique glacial et 300 cm3 d'anhydride acétique.
On ajoute 150 grs d'acétate de sodium par petites
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portions en remuant. Après environ une heure, on dilue le mélange avec de
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l'eau et on recueille le précipité, qui est la 4'-nitro-6-méthyl-3-diphénylyl- acétamidométhyl cétone. Elle a comme formule :
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On peut la purifier par recristallisation de méthanol.
(c) On remue pendant environ deux heures à la température or- dinaire un mélange consistant en 65 grs de 4'-nitro-6-méthyl-3-diphénylyl acé tamidométhyl cétone,, 350 grs de méthanol, 75 cm3 de formaline neutre à 40% et 2 grs de bicarbonate de sodium. On refroidit la solution et recueille
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la L' nitro-6méthyl-3diphénylyl- -ac étami.do- /3 -hydroxy éthyl cétone, on lave avec une petite quantité de méthanol et on purifie par recristallisation à partir d'acétate d'éthyle ou de méthanol.
La formule du produit est la suivante :
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(d) On ajoute 40 grs de 4'-nitro-6-méthyl-3-diphénylyl-± -acétami- do- î8 -hydroxyéthyl cétone à 75 grs d 9opropylate d'aluminium dans 1 litre d'alcool isopropyliqueo On reflue le mélange pendant cinq heures pendant les- quelles l'acétone distille à mesure de sa formation, et on fait passer un courant d'azote à travers la solutiono A la fin de la période de reflux, on sépare l'isopropanol par distillation dans le vide, on traite le résidu par de l'eau chaude, on chauffe le mélange à l'ébullition et on sépare l'hydro- xyde d'aluminium par filtration. On refroidit le filtrat et on recueille le
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dl-psi-l-(4-nitro-6-méthyl-3-diphénylyl)-2-acétamido-pro-pane-1.,3-diol.
La formule de ce produit est la suivante:
EMI27.7
On peut préparer les complexes de diphénylyl halométhyl cétone-he- xaméthylènetétramine utilisés comme matières de départ dans la pratique de l'invention en faisant réagir une diphénylyl halométhyl cétone avec de l'he- xaméthylènetétramine dans un solvant organique inerte. Les exemples 1 (a) et (b), 2 (a) et (b), 3(a) et 4(a) ci-dessus illustrent la préparation de quel- ques matières de départ particulières dans la pratique de l'invention.
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