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BREVET D'INVENTION "Procédé de production de N-acylamido diols"
La présente invention concerne un procédé de production de N-acylamido diols, et plus particulièrement, des 1--nitro- phényl-2-dichloro-acétamido-1,3-propanediols de formule:
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Aussi bien les matières premières que les produits obtenus selon le procédé existent à la fois sous la forme de structure que sous la forme d'isomères optiques. Par l'expression "de structure", il faut comprendre la relation qui existe dans l'espace entre les groupes polaires fixés sur les deux atomes de carbone asymétriques.
Afin de différ- encier ces formes de structure ou de diastéréo-isomères, elles seront désignées par la suite sous les noms de formes "thréo" et "érythro", conformément à la nomencla.ture acceptée pour ce type de produits.
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Les formes thréo et érythro existent aussi bien sous la forme optiquement racémique que sous la forme optiquement active. Par suite de la difficulté de représenter graphique- ment les diverses formes structurelles et optiques, on utilisera les formules graphiques habituelles, en plaçant au-dessous ou à cote'de la formule une indication désignant la configuration structurelle et optique particulière du composé.
Il convient expressément d'entendre que l'orsqu'aucune notation n'accompagne une formule de structure, celle-ci doit être interprétée dans son sens général, c'est-à-dire comme repré- sentant les formes D-thréo, L-thréo, D-érythro et L-érythro prises individuellement, aussi bien que les racémates optiques DL-thréo et DL-érythro et le mélange total non résolu des isomères de structure et optiques. Une telle formule ne représente pas seulement le mélange non résolu d'isomères.
On obtient selon l'invention les 1-p-nitrophény1-2- dichloroacétamido-1,3-propanediols de la formule ci-dessus en
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faisant réagir un 1-p-nitrophényl-2-amino-le3-propanediol de formule :
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avec une dichloroacétamide ou l'un de ses dérivés N-acyle.
Parmi les dichloroacétamides N-acylées qui ont donné les meilleurs résultats dans le procédé de l'invention, il con- vient de mentionner celles dans lesquelles le groupe N-acyle substituant est dérivé d'un acide carboxylique aliphatique inférieur ou d'un tel acide substitué par un halogène ou un groupe alcoxy, de l'acide benzoique, d'un acide benzoique contenant un ou plusieurs groupes de substitution tels que
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les groupes alcoyle, alcoxy, halogène et nitro, et analogues.
Des examples particuliers de ces dichloroacétamides N-acylées sont la N-acétyl dichloroacétamide, la N-dichloroacétyl di- chloroacétamide, la N-benzoyl dichloroacétamide, la N-propio- nyl dichloroacétamide, la N-méthoxyacétyl dichloroacétamide,
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la Td-p-inéthylbenzoyl dichloroacétamide, la N-p-nitrobenzoyl dichloroacétamide, la N--méthoxybenzoyl dichloroacétamide, la N-o-bromobenzoyl dichloroacétaxnide, etco
On peut appliquer des solvants alcooliques, aqueux ou des mélanges des deux, pour mettre en oeuvre le procédé.
Parmi eux, on peut mentionner par exemple l'eau, le méthanol aqueux, l'éthanol aqueux, l'isopropanol aqueux, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le n-propanol, le butanol, etc.
Les quantités relatives des réactifs ne sont pas critiques mais, pour des raisons économiques, on applique ordinairement soit des proportions à peu près équimoléculaires des deux réactifs, soit un léger excès de la dichloroacétamide ou de la dichloroacétamide N-acyléeo Lorsqu'on utilise une dichloro- acétamide N-acylée comme agent d'acylation, la réaction s'effectue tellement vite qu'il n'est pas besoin de chauffer le mélange réactionnel. Toutefois, lorsqu'on utilise une di- chloroacétamide comme agent d'acylation, il convient de chauffer le mélange réactionnel pour-permettre à la réaction de s'effectuer en un temps raisonnable.
En général, il ne convient pas de chauffer le mélange réactionnel à une température supéri- eure à 100 Co, attendu que des températures plus élevées provoquent une importante décomposition de l'amino diol.utilisé comme matière première. On obtient les meilleurs résultats en utilisant des températures de l'ordre de 50 à 80 C.
Dans le cas d'une dichloroacétamide, l'utilisation d'un catalyseur
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basique tel qu'un alcoxyde ou un carbonate d'un métal alcalin augmente également le'rendement et diminue le temps nécessaire à la réactiono Lorsqu'on utilise une dichloroacétamide N-acylée, la température n'est pas critique car la réaction a lieu tellement vite que dans la plupart des cas l'amino diol utilisé comme matière première est complètement transformé en acylamido diol stable à la chaleur avant que le mélange réactionnel ait été porté à la température de 100 C. De ce fait, il est inutile d'utiliser des températures supérieures à 100 Ce lorsqu'on part de dichloroacétamides N-acylées.
Les produits obtenus par le procédé selon l'invention sont utiles, en tant que antibiotiques ou intermédiaires chimiques, pour la production d'autres composés organiques possédant une activité antibiotiqueo Par exemple, le D-(-)- thréo-l--nitrophényl-2-dichloroacétamido-l,3-diol de l'ex- emple 1, connu d'habitude sous le nom de chloramphénicol, est particulièrement utile pour le traitement de la fièvre typhoide, du typhus, des infections des voies urinaires, des gonorrhées et de nombreux autres états ou maladies.
L'invention est illustrée par les exemples suivants: Exemple 1.
On chauffe pendant 5 minutes à 65 C. une solution de 2,5 g. de N-dichloroacétyl-dichloroacétamide et de 2,1 go de
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D-(-)-thréo-1-p-nitrophényl-2-amîno-1,3-propanediol dans 20 cm3 de méthanol. On concentre le mélange réactionnel jusqu'à un volume de 10 cm3 environ dans un courant d'air, puis on l'étend à un volume de 40 cm3 avec de l'eau chaude. On refroidit la solution et recueille le D-(-)-thréo-1-p-nitro-
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phényl-2-dichloroacétamido-1,3-propanediol (chloramphénicol) à l'état cristallin; point de fusion 150-151 Co
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Exemple 2.
On chauffe pendant 5 minutes au reflux (température de 65-68 C. environ) une solution de 0,9 go de N-acétyl di- chloroacétamide et 1,0 g. de DL-thré-1-p-nitrophény1-2-amno- 1,3-propanediol dans 10 cm3 de méthanol, puis on concentre la solution jusqu'à un volume de 5 cm3 environ en insufflant un courant d'air sur la surface du mélange réactionnel. On éten< le résidu avec 20 cm3 d'eau chaude, refroidit la solution et
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recueille le DL-thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloroacétamido-1,3- propanediol (chloramphénicol optiquement racémique) à l'état cristallin. Après recristallisation au sein d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, le produit fond à 150 C.
Exemple 3.
On chauffe au reflux pendant une heure (65 à 68 C. en- viron) une solution de 2,6 g. de dichloroacétamide et 3 g. de
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D-(-)-thréo-1-nitrophényl-2-dichloroacétamido-1,3-propane- diol dans 10 cm3 de méthanol. Il se dégage du gaz ammoniac au cours du chauffage et le mélange réactionnel se fonce. On étend ce mélange avec de l'eau et neutralise la solution au moyen d'acide acétique. On recueille le D-(-)-thréo-1-p- nitrophényl-2-dichloroacétamido-1,3-propanediol à l'état cristallin qu'on purifie en le faisant recristalliser au sein d'eau chaude avec carbonisation; point de fusion: 150-151 C.
Exemple 4.
On ajoute 2 cm3 d'une solution normale de méthylate de sodium dans l'éthanol anhydre à une solution de 1 g. de DL-
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thréo-1-,p-nitrophényl-2-amino-1,3-propanediol et de 0,82 go de dichloroacétamide dans 25 cm3 de méthanol anhydre, et on chauffe la solution au reflux pendant une heure. On évapore le mélange réactionnel jusqu'à un volume de 10 cm3 dans un
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courant d'air, 1 étend à 40 cm3 avec de l'eau et l'épuise à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'acide chlorhydrique étendu, avec une solution de bicarbonate de sodium, puis à l'eau. On sèche la solution d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium et distille l'acétate d'éthyle pour obtenir le
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DL-thréo-lm-nitrophénylm2-dichloroacétamido-1,3-propanediol désiré, point de fusion: 1500 C.
Exemple 5.
On chauffe à 40 Co pendant une demi-heure une solu- tion de 2,3 go de-N-benzoyl dichloroacétamide et de 2,1 go
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de D-(-)-thréo1--nitrophényl-2-amino-1,3-propanediol dans 30 cm3 de méthanol. On concentre le mélange réactionnel à un volume de 10 cm3 environ dans un courant d'air et l'étend à un volume de 40 cm3 avec de l'eau chaude. On laisse refroidir la solution et recueille le D-(-)-thréo-l--nitrophényl-2- dichloroacétamido-1,3-propanediol à l'état cristallin, qu'on purifie en le faisant recristalliser au sein d'eau; point de fusion: 1510 C.
Exemple 6.
On laisse reposer pendant une heure et demie à la température ambiante une solution de 1,9 g. de N-butyryl di- chloroacétamide et de 291 go de L-(+)-thré-1-p-nitrophény1-2- amino-l,3-propanediol dans 20 cm3 d'éthanol. On concentre le mélange réactionnel jusqu'à siccité dans un courant d'air et reprend le résidu dans 45 cm3 d'eau chaude. On refroidit la solution aqueuse et recueille le L-(+)-thréo-1-p-nitrophényl-
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2-dichloroacétamido-le3-propanediol à l'état cristallin; point de fusion 150-151 Co
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Exemple 7.
On chauffe à l'ébullition un mélange de 2,5 g. de N- dichloroacétyl dichloroacétamide et de 2,1 go'de DL-thréo-1-
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p-nitrophényl-2-amido-1,3-propanediol dans 50 cm3 d'eau, puis laisse refroidir la solution. (Les réactifs deviennent com- plètement solubles au cours du chauffage à 65 environ).
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On recueille le DLmthreo-1--nitrophényl-2-dichloroacétamido- 1,3-propanediol à l'état cristallin, puis on le sèche; point de fusion: 1500 Co Exemple 8.
On agite pendant une heure à la température ambiante un mélange de 2,5 go de N-dichloroacétyl dichloroacétamide et
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de 2,1 go de D-()-thréoml-g-nitrophnyl-2-amino-193-propane- diol dans 75 cm3 de méthanol aqueux à 50%. On enlève la plus grande partie du méthanol contenu dans le mélange réactionnel par distillation sous vide, puis on chauffe la distillation aqueuse jusqu'à ce que les solides se dissolvento On'recueille
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le D-(-)mthro-1--nitrophényl-2mdichloroacétamido-1,3-pro panediol qui se sépare par refroidissement et on le sèche; point de fusion : 150-151 Co Exemple 9.
On chauffe pendant 10 minutes à 50 C. une solution de 2,5 g. de N-dichloroacétyl dichloroacétamide et de 2,1 go
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de DL-érythro-1-p-nitrophényl-2-amino-193-propanediol dans 20 cm3 de méthanolo On concentre le mélange réactionnel jusqu'à un volume de 10 cm3 dans un courant d'air, puis on l'étend à un volume de 40 cm3 avec de l'eau chaudeo On re- froidit la solution et recueille le DL-érythro-1-p-nitro-
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phényl-2-dîchloroacétamido-1,3-propanediol à l'état cristallin, puis on le sèche; point de fusion: 169-170 Co
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Exemple 10.
On chauffe à 50 C. pendant 10 minutes une solution de 2,0 go de N-acétyl-dichloroacétamide et de 2,1 g. de D-(-)-
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thréo-1-nïtrophényl-2-aminol,3mpropanediol dans 20 cm3 de méthanol. On concentre le mélange réactionnel jusqu'à un volume de 10 cm3 dans un courant d'airs puis on l'étend à un volume de 40 cm3 avec de l'eau chaude. On refroidit la solu- tion et recueille le D-(-)-thréo-1-p-nitrophény1-2-dichloro- acétamido-1,3-propanediol à 1'6tat cristallin, puis on le sèche; point de fusion: 150-151 C.