BE488039A

BE488039A -

Info

Publication number: BE488039A
Authority: BE
Priority date: 1949-03-12
Also published as: FR59266E

Description

" Mnnocarboxamides de la pipérazine et procédés pour leur préparation ".

La présente invention concerne la préparation de pipérazines monocarbamyl substituées (comportant une substitution par un radical carbamyle ) et à leurs sels d'hydracides-halogènes, et constitue un perfectionnement de l'invention décrite dans le brevet principal.

Dans le brevet principal, on a décrit des pipérazines mono-carbamyles possédant la formule générale suivante :
EMI2.1
où R désigne de l'hydrogène ou un radical alkyle et Alk. désigne un radical alkyle . Ces composés sont très effi- caces dans le traitement de la filariose et dans la pratique vétérinaire pour le traitement contre les ascari- des chez les animaux, par exemple chez les chiens. Ces composés ont une très faible toxicité et sont très effi- caces à des doses relativement faibles.

La présente invention a pour but de prévoir un procédé de préparation de pipérazines monocarbamyl-substi- tuées et de leurs sels d'hydracide-halogénés ayant la formule générale :
EMI2.2
où R désigne de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et Alk. est un radical alkyle inférieur, le procédé con- sistant à acyler une pipérazine alkyl-substituée (substi- tuée par des radicaux alkyles) ayant pour formule :

EMI3.1
à l'aide d'un halogénure de carbamyle substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyles de ma- nière à obtenir un sel d'hydracide halogéné, et à neutrali- ser le sel d'hydracide halogéné pour obtenir la pipérazine monocarbamyl-substituée. L'expression "radical alkyle-infé- rieur" employée ici désigne un radical comprenant de 1 à 4 atomes de carbone .

Les composés obtenus grâce à la présente invention ont une forte activité filaricide en général. Les pipérazi- nes monocarbamyl-substituées sont des huiles incolores ou ont une teinte allant jusqu'au jaune pâle et qui sont solubles dans la plupart des solvants organiques sous forme de leurs sels d'hydracide halogéné;elles sont des solides blancs, hygroscopiques et solubles dans l'eau .

Dans la mise en oeuvre de l'invention on peut utiliser comme matière première des alkyl-pipérazines-substituées sur des atomes de carbone tellesque 1,2,5-triméthyl- pipérazine, 2,5-diméthylpipérazine, 1,2,6-triméthylpipérazi- ne , 2,6-diméthyl-pipérazine ou 1,3,5-triméthylpipérazine, soit à l'état anhydre, soit sous forme d'un hydrate,comme la 2,5-diméthylpipérazine hexahydratée-. Dans la mise en oeuvre de l'invention il est préférable d'employer des sol- vants non aqueux comprenant le benzène, toluène, chloroforme, tétrachlorure de carbone, éther butylique et autres substar ces analogues.

Il est préférable d'utiliser comme matière première une pipérazine alkylée plutôt qu'un hydrate de celle-ci et il est avantageux, en outre, d'utiliser un excès suffisant de cette pipérazine pour constituer un accepteur pour l'hydracide halogéné formé au cours de la réaction.

La réaction s'effectue facilement en solution. B'ordi- naire, des températures de 20 à 100 C suffisent pour que la, réaction s'opère dans un laps de temps raisonnable:, @

Généralement , on opère à des températures comprises entre 30 et 50 C environ lorsque le solvant est constitué par de l'alcool aqueux, alors qu'il est préférable d'opé- rer à des températures plus élevées lorsqu'on emploie des solvants non aqueux. Lorsque les températures sont inférieures à cette valeur, la réaction peut être trop lente , tandis que le fait d'opérer à des températures supérieures n'apporte aucun avantage particulier.

On peut utiliser à peu près n'importe quel halogénure
EMI4.1
de carbonyle du type Alk. icox où Alk. et R ont les r NCOX RI¯---- idCOX significations indiquées plus haut tandis que X est un halogène ,par exemple des halogénures.de mono-methyl- monoéthyl-, monopropyl-, diméthyl-, diethyl- di-isopropyl di-n-propyl-, methyl ethyl-carbamyle , et substances analogues. Les réactions où l'on emploie des halogénures de diéthylcarbamyle., tels que le chlorure, peuvent être prises à titre d'exemple, attendu que la réaction est typi- que. Toutefois, l'invention n'est pas limitée à celui-ci.

Bien qu'on puisse utiliser n'importe quel halogénure,les plus pratiques sont le chlorure et le bromure.

Lorsque la réaction est réalisée dans un alcool aqueux, par exemple l'éthanol à 85% environ, la pipérazi- ne alkylée initiale n'ayant pas subi la réaction est préci- pitée après la réaction par acidification du milieu à l'aide d'un acide tel que l'acide chlorhydrique . Après avoir éliminé cette dernière par filtration il ne reste essentiellement dans le filtrat alcoolique aqueux que les mono- et di-carbamylalkylpipérazines. La concentration de ce filtrat, par distillation suivie de l'élimination des dernières traces d'eau par distillation azéotropique à l'aide de benzène, de toluène , ou d'un solvant analogue, laisse les mono-carbamylaikylpipérazines en suspension

sous forme de leur chlorhydrate insolublealors que les di- carbamylalkylpipérazines restent en solution.

Les premières, sous forme de leur sel, s'obtiennent alors facilement à l'état à peu près pur par filtration- Les deuxièmes peu- vent être récupérées à partir du filtrat en le concentrant par distillation ou bien évaporation et refroidissement.

Si le produit isolé est une monocarbamyl-4-alkylpipéra- zine non substituée, on peut poursuivre l'alkylation par les méthodes habituellement employées pour alkyler des amines secondaires. On' peut utiliser, en général, comme agents d'alkylation des sulfates, sulfonates et halogénures d'alky- d' le , à l'exception éventuellement des iodures/alkyle qui ont tendance à former des sels quaternaires. Dans le cas particulier de la méthylation, au lieu d'utiliser les agents d'alkylation ci-dessus, une méthode préférable consis- te à opérer une méthylation réductrice en employant du de la formaldéhyde dans de l'acide formique ou dans de l'a- cide chlorhydrique en présence de poudre de zinc.

Le procédé suivant la présente invantion sera décrit plus en détail au moyen des exemples ci-après dans lesquels le procédé doit être considéré à titre indicatif mais non limitatif . Toutes les parties sauf indications contraires s'entendent en poids.

EXEMPLE I
EMI5.1
1-diéthylcarbaml-,-dir.iéthylipérazine -
114 parties de 2,5-diméthylpipérazine anhydre sont dissoutes à 65 C dans 400 parties de benzène sec. Dans cette solution on ajoute goutte à goutte 67,8 parties de chlorure de diéthylcarbamyle en maintenant la température à 65-70 C. On agite le mélange réactionnel à 70 C pendant une demi-heure, puis on le chauffe sous reflux pendant 6 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à 15-20 C, on ajoute 120 parties d'éthanol et on le rend acide en ajou- tant de l'acide chlorhydrique concentré . La 2,5-diméthyl-

pipérazine n'ayant pas réagi précipite sous forme de son dichlorhydrate et est éliminée par filtration. Le filtrat est concentré à l'état de résidu sirupeux .

Ce résidu est refroidi, puis on le rend fortement basique à l'aide d'une solution de soude à 50 % et l'huile qui se sépare est dis- soute dans de l'éther éthylique . Après avoir séché la solu- tion éthérée sur de la potasse solide, on élimine le sol- vant par distillation et l'on distille le résidu sous pression réduite pour obtenir la 1-diéthylcarbamyl-2,5- diméthylpipérazine ayant un point d'ébullition de 105 à 107 C sous 1,5 mm.

EXEMPLE 2
1-diéthylcarbamyl-2,4,5-triméthylpipérazine-
On dissout 91 parties de 1-diéthylcarbamyl-2,5- diméthylpipérazine dans 65 parties d'acide formique à
90 %. Ensuite, on ajoute goutte à goutte 53 parties de formaldéhyde aqueuseà 36 % à 75 C en 15 minutes. On soumet le mélange au reflux pendant 2 heures à 105-110 C. On élimine l'excès d'acide formique par distillation jusqu'au moment où la température du résidu s'élève à 150 C. envi- ron. Après la distillation de l'acide fonmique , le résidu est refroidi à 25 C. On le rend fortement basique en pré- sence de phénolphtaléine à l'aide d'une solution d'alcali caustique à 50 %. L'huile, qui se sépare, est isolée et séchée sur de la potasse en pastilles.

Après séchage, on soumet l'huile à la distillation sous pression réduite et l'on obtient la 1-diéthyl carbamyl-2,4,5-triéméthylpipé- razine pure, dont le point d'ébullition se situe entre
86 et 89 C sous 1,0 mm.

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de pipérazine monocarbamyl- substituées et de leurs sels d'hydracideshalogénés,ayant pour formule générale : <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 où R est de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et Alk. un radical alkyle inférieur,caractérisé en ce qu'on opère l'acylation d'une pipérazine alkyl-substituée ayant pour formule : EMI7.2 à l'aide d'un halogénure de carbamyle substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyles pour obtenir un sel d'hydracide halogéné, puis on neutralise le sel d'hy- dracide halogéné pour obtenir la pipérazine monocarbamyl substituée.

2. Procédé suivant la revendication l,caractérisé en ce qu'on effectue l'acylation en mélangeant la pipérazine alkyl-substituée et un halogénure de mono ou dialkyl carba- myle et on laisse la réaction se produire.

3. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 et 2,caractérisé en ce que la pipérazine alkyl-substituée est utilisée sous forme d'un hydrate,de préférence en excès suffisant pour constituer un accepteur pour l'hydracide ha- logéné formé pendant la réaction.

4. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes,caractérisé en ce qu'on utilise un solvant al- coolique aqueux tel qu'un éthanol aqueux.

5. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes,caractérisé en ce que la réaction s'effectue à une température comprise entre 20 et 100 C environ.

6. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes,caractérisé en ce que lorsque le produit est <Desc/Clms Page number 8> une monocarbamyl alkylpipérazine non substituée en 4, celle-ci est alkylée ultérieurement en la traitant avec un agent d'alkylation.

7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on effectue la méthylation de la monocarbamyl alkylpipérazine non substituée en 4 par méthylation réduc- trice en utilisant de la formaldéhyde.