BE490151A

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Publication number: BE490151A
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Description


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  "-lc7lnLOCEDE DE DESHYDRATATION EN VUE DE 1-u-, PRODUCTION DE LA VIll::IïT:ß' ' 
Dans de nombreux brevets antérieurs appartenant au domaine de l'invention, la Demanderesse a décrit plusieurs procédés de transformation d'intermédiaires de la vitamine   A   contenant le squelette carboné des esters   etéthers   de la 

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 vitamine et des groupes hydroxyles   aiusi   qu'il est montré dans les structures I et II ci-dessous, dans lesquelles R représente un groupe alcoyle ou un groupe acyle dans les   éthers/et   esters correspondants de la vitamine A. 
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   Dans ces mêmes brevets, la Demanderesse a montré qu'on peut faire la synthèse de ces produits en passant par les stades opératoires généraux suivants : 
1  stade : On condense de   bêta-ionone   (III) à basse température avec du chloroacétate d'éthyle en présence de méthoxyde ou d'éthoxyde de sodium solide ; on hydrolyse le produit de condensation (IV) au moyen d'une base alcoolique et on recueille l'acide glycidique (V) ; après acidification, on le décarboxyle par chauffage seul ou en présence de pyridi- ne de manière à obtenir un produit auquel on a attribué la formule développée (VI), comme l'ont   pr oposé     Ishikawa   et matsuura   (Sci.   Rep.

   Tokyo Bunrika Daigaka, 3A, 173 (1937) qui furent les premiers à étudier cette réaction. 
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  IV + NaOH alcool ! H 3 C H 3 CH ! 3 alcool \ H H 3 H (2) puis acidification - C = 0 - C - C - COCH 0 V) -5 Y (V) "3 (3) ) - oo 
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Toutefois,   par   la suite,   Heilbron   et autres (J. 



  Chem. Soc. 1942, 727) ont publié, d'après les résultats four- nis par la spectroscopie, une structure légèrement différente (VII) pour ce même produit. La Demanderesse a également publi une troisième structure possible (VIII) dudit produit (Brevet des Etats-Unis n    2.369.163 ,   du 13 février   1945).   
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   D'après des expériences plus récentes, Milas et autres (J. Am. Chem. Soc., 70,   1584(1948)   a conclu que c'é- tait la structure (VI) qui représentait le mieux/les proprié- tés de cet intermédiaire-clé bien que, au repos, il puisse -se réarranger lentement sous forme d'isomère de structure (VII). 

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   2  stade : La   condensation   de cette aldéhyde avec les composés de Grignard   (IX)     ou   (X), donne lieu respective- ment à la formation des   glycols   (XI) ou des carbinols (XII). 
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  Par hydrogénation sélective de ces glycols ou carbinols acétyléniques, on transforme les composés (I) et (II) en 
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 dans lesquelles   formules R   représente un groupe alcyle ou acyle. 



   Après la publication des brevets de la Demanderesse, Isler et autres (Experientia, 2 31 (1946); Helv. Chim. Acta, 30. 1911 (1947) ont publié des procédés généraux similaires de préparation des composés (I) et (II), à celà près qu'ils utilisent les structures   (XIII)   et (XIV) qui dérivent de la structure (VII) de l'aldéhyde. 
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   Dans les mêmes brevets, la Demanderesse a décrit plusieurs procédés de transformation des   glycols   (I) ou (XIII) et des carbinols (II) ou   (XIV)   en produits de la vitamine A   biologiquement   actifs, de structure générale (XV) dans la- quelle R représente encore un groupe alcoyle ou acyle. 
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  Dans certains de ces procédés, on utilise des halogénures de phosphore et du chlorure de   thionyle   avec une base orga- nique comme la pyridine, pour substituer des halogénures aux groupes alcooliques présents dans les intermédiaires et, de cette manière, transformer les intermédiaires en dérivés halogènes correspondants. Il se produit au cours de cette ré- action une déshydratation ou déshydrohalogénation spontanée décrite dans la publication plus récente   (jlilas,   "Vitamins and Hormones", 5   22-23   (1947) qui produit directement les éthers et les esters de la vitamine A. 



   La présente invent ion constitue un procédé simple et direct de transformation des intermédiaires de la vita- mine A du type (I),   (II),(XIII)   et   (XIV),   en une opération, donnant des rendements élevés en dérivés de la vitamine A du type  XV.   



   Le présent procédé consiste essentiellement à chauf fer pas plus haut que le point d'ébullition, de la pyridine an 

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 sein d'une atmosphère inerte telle que de l'azote, en présence de petites quantités d'antioxydants comme l'hydroquinone, l'intermédiaire de la vitamine A tel que (I), (II), (XIII) ou (XIV), avec une quantité équivalente d'un sel acide d'une base tertiaire comme la pyridine, la quinoléine, la diméthyl- aniline, etc., dans la pyridine seule comme solvant, ou dans un solvant mixte consistant en proportions sensiblement éga- les de pyridine et de l'un quelconque des composés tels que le formiate d'allyle, l'acétate d'allyle ou le propionate d'allyle, l'acétate de géranyle, l'éther   diallylique   ou autres éthers mixtes allyliques ou éthers de géranyle, ou même des esters ou éthers benzyliques.

   Ces éthers ou esters avec la pyridine servent à réduire au minimum la décomposi- tion des dérivés de la vitamine ainsi produits en anhydrovita- mine A qui est relativement inactive aux essais biologiques. 



  Le produit brut obtenu par le présent procédé, recueilli et   débarrassé   des solvants et autres produits inertes, montre une transformation en dérivés de la   vitamine '\.   atteignant 70% de la quantité théorique   d'après   la détermination spectroscopi- que fondée sur la bande caractéristique de la vitamine A à      3260 A. 



   On peut employer dans ce procédé divers sels acides des bases organiques tertiaires, tels que les fluorhydrates, les chlorhydrates, les bromhydrates, les iodhydrates, les sulfates acides, les benzène sulfonates, les p-toluène- sulfonates, les   trichloracétates,   etc., de la pyridine, la quinoléine, les alpha-, bêta- et   gamna-picolines,   les alcoyl- pyridines et la quinoléine,   l'isoquinoléine,   l'acridine, la diméthylaniline, les trialcoylamines, telles que les trimé- thyl-, triéthyl, trinaphtyl- et   triallylamines,   la morpholine, etc. 

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   L'invention n'est limitée à aucune théorie quant au mécanisme de la déshydratation.   Liais   conformément à l'inter-   prétation   moderne, la déshydratation peut se faire par l'in- termédiaire des ions   carbonium   (XVI et   XVII) ,   avec, en raison de leur instabilité, réarrangement pour donner le produit vitaminique A final et de l'ion hydrogène.

   La réaction peut se représenter cornue suit : 
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Cette interprétation, qui est actuellement très lar-   gement   admise pour expliquer la déshydratation des simples carbinols sous l'influence du type de réactifs utilisé   dan s   la présente invention rend compte des résultats obtenus quelle que soit la relation des groupes hydroxyles avec les doubles liaisons présentes dans la   molécule   originale. La supposition d'un déplacement allylique avant la déshydratation n'est pas essentielle dans ce mécanisme. 



   On décrira ci-après quelques exemples de modes opé- ratoires pour bien faire comprendre   l' invention.   



  Exemple 1. 



   On prépare du bromhydrate de pyridine par addition de 3 g. de gaz acide bromhydrique sec à 40 g. de pyridine anhydre contenue dans un ballon rond à deux tubulures. On adapte alors au ballon un agitateur mécanique à joint de mer- cure, un condenseur et un entonnoir compte-gouttes. On rem- place l'air contenu dans le système par de l'azote pur, on met en route l'agitateur et on ajoute d'un coup 4,7 g. d'éther glycolique (I) ou (XIII) (R = éthyle) dans 20 cm3 de benzène et 10 cm3 de pyridine. On chauffe lentement le mélange à reflux régulier et on maintient à cette température pendant trois heures. Le mélange vire au brun jaunâtre.

   Au bout de ce temps, on refroidit le mélange à la température ordinaire et on l'ajoute par petites portions à un mélange de 200   car*   d'éther de pétrole et un volume égal d'une soluti- on aqueuse saline   (NaCl)   concentrée. La couche d'éther de pétrole est séparée et lavée . une fois à l'eau et plu- sieurs fois au moyen d'une solution d'acide phosphorique à 5 /) pour éliminer l'excès de pyridine. On sèche enfin la couche d'éther de pétrole sur du sulfate de sodium anhydre, 

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 on filtre et ou chasse les solvants sous pression réduite. 



  Il reste un liquide très visqueux de couleur orangée (3,8 g. ). 



  Ce liquide donne une coloration bleu foncé avec le trichlorure d'antimoine dans le chloroforme et E 1cm.   (3260-3280   A) d'une valeur d'environ 740, ce qui correspond à une transformation de   45%.   On peut encore purifier ce produit brut par répar- tition entre le méthanol à 90% et l'éther de pétrole ; le glycol son-transformé reste alors dans la couche   méthanolique   et l'éther de la vitamine A (composé (XV), R = éthyle) prin- cipalement dans la couche éthérée. En renouvelant ce traite-    ment deux ou trois fois ; peut obtenir l'éther de la vita-   mine A sous une forme relativement pure. On peut, si on le veut, utiliser d'autres procédés tels que l'adsorption chro-   matDgraphique   pour la purification de la matière brute. 



  Exemple 2. 



   On répète l'exemple 1 à cela près que l'on utilise 80 cc. de pyridine, 8 g. d'acide bromhydrique, 15 g. de gly- col (I) ou (XIII) (R = éthyle) dans 100 cm3 d'éther dially- lique au lieu des 40 g. de pyridine, 3 g. d'acide bromhydri- que et 4,7 g. de glycol I. On fait bouillir   doucement   le mélange au reflux pendant environ quatre heures, puis on re- froidit et on traite le produit comme ci-dessus. On obtient un rendement en éther éthylique de la vitamine A d'environ 50% du rendement théorique. 



  Exemple 3. 



   On fait bouillir au reflux un mélange de 4 g. de carbinol (II) ou   (XIV)   (R- méthyle), 50 cm3 de pyridine, 1 g. d'acide bromhydrique, 100 cm3 d'éther diallylique et 10 mg. d'hydroquinone, au sein d'azote pendant deux heures. On re- cueille alors le produit comme dans le cas des exemples pré- 

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 cédents. Le produit brut contient environ 27% d'éther méthylique de la vitamine A (composé   (XV),     R -=   méthyle) aiusi que le montre l'examen spectroscopique en utilisant la bande à 3260 Angströms. Cet échantillon, d'après les essais biologiques, contient 526. 500 unités U.S.P. de   vitamine   par gramme. 



  Exemple 4. 



   On fait passer environ 1,7 g. d'acide chlorhydrique sec obtenus au moyen de l'action   d'un   écoulement goutte à goutte d'acide sulfurique concentré dans de l'acide chlorhy-   drique   et séchage du gaz par le chlorure de calcium, sur 150 g. de pyridine anhydre contenus dans un ballon à fond rond à deux tubulures. On refroidit le ballon à la température ordinaire et on y adapte un agitateur à joint   de/mercure ,   un entonnoir compte-gouttes et un condenseur. On ajoute au mélange environ 0,1 g. d'hydroquinone.

   On fait passer de l'a- zote pur pour déplacer l'air dans l'appareil, puis on agite le mélange et on y introduit rapidement 11,42 g. d'hémiacéta- te (II) ou (XIV) (R = COCH3) contenus dans 20 cm3 d'éther de pétrole à point d'ébullition élevé* On poursuit l'agitation tandis que le mélange est lentement amené au reflux et   maintienu   à cette température pendant 1,5 heures.   Au   bout de cette période, le mélange vire au brun. On le refroidit alors à la température ordinaire, on l'étend au moyen d'une solution aqueuse concentrée de   NaCl   et on épuise au moyen de deux portions de 300 cm3 de pentane normal. L'extrait   pentani-   que est alors lavé à deux reprises à l'eau et plusieurs fois au moyen d'une solution à 10 % d'acide tartrique pour enlever la pyridine.

   On sèche finalement sur du sulfate de sodium anhydre pendant toute la nuit, à 0 C. On opère en présence 

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 d'azote pur dans toutes les opérations, y compris les ex- tractions. On filtre alors le mélange n-pentanique sous azote et on soumet le filtrat à l'analyse spectroscopique. Le'pro-    duit présente une bande principale à 3260 angstroms ; E1cm.' 1cm.   



  1190. Cela correspond à une transformation de plus de 70   %   à l'état d'acétate de vitamine A, rapportée aux 9,6 g. de produit brut   recueilli*   On peut encore purifier cet ester de vitamine   A   par répartition entre le méthanol à   90     %   et le n-petane ou par   chromatographie.   Le produit donne égale- ment une coloration bleu foncé avec le   trichlorure   d'antimoi- ne au sein du chloroforme, qui est caractéristique des dérivés de la vitamine A. 



  Exemple 5. 



   A 200 g. de pyridine contenus dans un ballon à fond rond à deux tubulures, on ajoute 3,6+ 0,2 g. d'acide chlorhydrique sec. On adapte un agitateur à joint de mercure, un condenseur et un entonnoir compte-gouttes et on déplace l'air contenu dans l'appareil au moyen d'azote pur. On intro- duit rapidement dans le mélange, et en   agitant,   une solution de 25 g. d'hémiacétate (II) ou (XIV) (R =   COCH,)   dans environ 100   car   de pyridine. On poursuit l'agitation en chauffant lentement le mélange à un reflux modéré. On maintient la température du mélange à 116 C.. On laisse la réaction se poursuivre pendant 1,5 heures, puis on refroidit le mélange à la température ordinaire et on le traite comme dans l'exem- ple 3. On recueille environ 19   g.   de prod uit de E11%cm.

   (3260 0 A) de 842, ce qui correspond à environ 54% de transformation calculés en acétate de vitamine A. 



  Exemple 6. 



   On répète l'exemple 5 en remplaçant le chlorhydrate de pyridine par le p-toluène sulfonate de pyridine, et on 

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 obtient des résultats identiques.

Claims

RESUME Procédé de déshydratation d'un composé appartenant à un groupe de composés tels que : EMI12.1 Dans le but de produire des dérivés de la vitamine A,dans lesquelles formules, R est un groupe alcoyle ou acyle infé- rieur, ce procédé étant caractérisé par les points suivants, séparément ou encombinaisons : 1 ) on fait réagir le composé avec un sel acide d'une base tertiaire en présence de pyridine comme solvant 2 ) R est un groupe acyle ; 3 ) R est un groupe alcoyle inférieur ; 4 ) la base tertiaire est de la pyridine ; 5 ) l'acide est de l'acide bromhydrique ; <Desc/Clms Page number 13> 6 ) l'acide est de l'acide chlorhydrique ; 7 ) l'acide est Ce l'acide para-toluène-sulfonique;

8 ) la réaction est effectuée en présence d'un solvant supplémentaire tel que des éthers ou des esters allyliques, des éthers ou des esters de géranyle et des éthers ou des esters de benzyle ; 9 ) la réaction est effectuée en présence d'un antioxydant.