CH287027A

CH287027A - Procédé de préparation de dérivés de la vitamine A par déshydratation.

Info

Publication number: CH287027A
Authority: CH
Inventors: Corporation Research
Original assignee: Research Corp
Priority date: 1948-09-29
Filing date: 1949-07-12
Publication date: 1952-11-15

Description


  <B>Procédé de préparation de dérivés de la vitamine A par déshydratation.</B>    L'invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de la vitamine A, cor  respondant     ù,    la formule  
EMI0001.0002     
    dans laquelle R désigne un radical organique, par déshydratation d'un composé contenant le  groupement  
EMI0001.0003     
    R ayant la même signification que ci-dessus.  



  Le composé de départ peut être notamment un des composés suivants:  
EMI0001.0004     
  
EMI0001.0005     
    
EMI0002.0001     
  
EMI0002.0002     
    Dans ces formules, R désigne un radical  organique, par exemple un groupe alcoyle ou  un groupe acyle.  



  Il est connu de soumettre à une déshydra  tation un composé ayant l'une des structures  III, IV, V et VI pour le     transformer    en un  éther ou un ester correspondant de la vita  mine A.  



  Jusqu'ici, ces composés ont été transformés en  esters et éthers de la vitamine A. par un traite  ment au moyen d'halogénures de phosphore ou  de chlorure de     thionyle    en présence d'une base  organique comme la     pyridine,    pour remplacer  le ou les groupes     hydroxyle    par un ou des  halogènes, et. provoquer simultanément une       déshydrohalogénation    spontanée, décrite par       Milas    dans      Vitamins    and Hormones , 5,  22-23 (1947); on obtient ainsi directement  les éthers et les esters de la vitamine A.  



  Le but de l'invention est de fournir un  procédé simple et direct permettant de réali  ser la déshydratation en une seule opération  et avec un rendement élevé.  



  Le procédé selon l'invention consiste à  faire réagir le composé à déshydrater avec un  sel d'une amine tertiaire, en présence d'un  solvant comprenant de la     pyridine.    De préfé  rence, on effectue la. réaction en     chauffant    à.

    une température inférieure au point d'ébulli  tion de la     pyridine,    et on opère en présence  d'une atmosphère inerte telle que de l'azote,  et en présence de petites quantités d'anti  oxydants comme     l'hydroquinone.    L'amine ter  tiaire peut être la     pyridine,    la quinoléine, la       diméthylaniline,        ete.    Comme solvant, on     peut     utiliser la.

       pyridine    seule ou     Lm    solvant mixte    comprenant des proportions sensiblement  égales de     py        ridine    et d'un composé tel que le  formiate, l'acétate ou le     propionate    d'allyle,  l'acétate de gérant' le, l'éther     diallylique    ou un  éther mixte allylique, un éther de     géranyle,     ou même des esters ou éthers     benzyliques.     L'emploi de ces éthers ou esters avec la       pyridine    a l'avantage de réduire au minimum  la décomposition des dérivés de la vitamine A  ainsi produits en     anhydrovitamine    A, qui est  relativement,

   inactive dans les essais biologi  ques. Le produit brut obtenu par le présent  procédé, recueilli et débarrassé des solvants et  autres     produits    inertes, montre une transfor  mation en dérivés de la vitamine A atteignant       70%        de        la.        quantité        théorique,        d'après        la        dé-          termination    spectroscopique fondée sur la  bande caractéristique de la vitamine A à  3260 A.  



  On peut employer dans ce procédé divers  sels des bases organiques tertiaires, tels que  les     fluorhydrates,    les chlorhydrates, les     brom-          hydrates,    les     iodhy        drates,    les sulfates acides,  les     benzène-sulfonates,    les     p-toluène-sulfonates,     les     trichloracétates,    etc., de la     pyridine,    la qui  noléine, les alpha-, bêta- et     @amma-picolines,     les     alcoylpyridines    et la quinoléine,     l'isoqui-          noléine,

          l'aeridine,    la     diméthylaniline,    les     tri-          alcoylamines,    telles que les     triméthy    1-,     triéthyl,          trinaphtyl-    et     triallylamines,    la.     morpholine,     etc.  



  L'invention n'est limitée à aucune théorie  quant au mécanisme de la déshydratation.  Mais, conformément à l'interprétation mo  derne, ce mécanisme peut être expliqué par  l'intermédiaire des ions     carbonium    (VII ou      VIII) qui subissent, en raison de leur insta  bilité, un     réarrangement    aboutissant au pro  duit final (dérivé de la vitamine A) et à un    ion hydrogène.

   Ce mécanisme est illustré par  les équations suivantes,     lorsqu'on    emploie le       p-toluène-sulfonate    de     pyridine     
EMI0003.0005     
    Cette     interprétation,    qui est actuellement  très largement, admise polir expliquer la dés  hydratation des     carbinols    sous     l'influenee    de  réactifs du genre (le ceux qu'on utilise dans  le procédé de la     présente    invention, rend  compte des résultats obtenus, quelle que soit  la relation des groupes hydroxyle avec les dou  bles liaisons dans la molécule originale. La  supposition d'un. déplacement allylique avant  la déshydratation n'est pas essentielle dans ce  mécanisme.  



  Voici quelques exemples illustrant l'inven  tion.  



       Exemple   <I>1:</I>  On prépare du     bromhy        drate    de     pyridine     par addition (le 3 g de gaz bromhydrique sec    à. 40 g de     pyridine    anhydre contenue dans un  ballon rond à trois cols.

   On adapte alors au  ballon un agitateur mécanique à joint de mer  cure, un condenseur et un entonnoir     compte-          gouttes.    On remplace l'air contenu dans le  système par de l'azote pur, on met en route  l'agitateur et on ajoute d'un coup 4,7 g  d'éther glycolique (III) ou (V)     (R.    =éthyle)  dans 20     cm3    de benzène et 10     cms    de     pyridine.     On chauffe lentement le mélange à reflux  régulier et on maintient à cette température  pendant trois heures. Le mélange vire au brun  jaunâtre.

   Au     bout    de ce temps, on refroidit  le mélange à la température ordinaire et on  l'ajoute par petites portions à un mélange de  200     cm3    d'éther de pétrole et d'un volume      égal d'une     solution    aqueuse saline     (NaCl)    con  centrée.

   La. couche d'éther de pétrole est. sépa  rée et lavée une fois à. l'eau et plusieurs fois  nu moyen d'une solution d'acide phosphorique  à     5%,        pour        éliminer        l'excès        de        pyridine.        On     sèche enfin la couche d'éther de pétrole sur du  sulfate de sodium anhydre; on filtre et on  chasse les solvants sous pression réduite. Il  reste un liquide très     visqueux    de couleur  orangée (3,8 g). Ce liquide donne une colo  ration bleu foncé avec le trichlorure d'anti  moine dans le chloroforme.

   Son coefficient  d'extinction     Ei'm    (3280 A), pour une solu  tion d'une concentration de 1     1)/o    en une couche  clé 1 cm d'épaisseur, mesuré dans la bande de  3260 à 3280 A, a une valeur d'environ     7-10,

       ce qui correspond à une transformation de       -1    5     %.        On        peut        encore        purifier        ce        produit        brut          par        répartition        entre        le        méthanol    à     90%        et     l'éther de pétrole;

   le glycol non transformé  reste alors dans la couche     méthanolique    et  l'éther éthylique de la. vitamine A     prineipple-          nient    dans la couche éthérée. En renouvelant  ce traitement deux ou trois fois, on peut obte  nir l'éther de la vitamine A sous une forme  relativement     pure.    On peut., si on le veut, uti  liser d'autres procédés tels que l'adsorption       chromatojraphique    pour la purification du  produit brut.  



       Exemple   <I>2:</I>  On répète l'exemple 1 à cela près que l'on  utilise 80     em3    de     pyridine,    8     g    d'acide     brom-          hydrique,    15 g de glycol (III) ou (V)  (R     =        éthyle)    dans 100 cm- d'éther     diallylique,     au lieu de 40     g    de     py        ridine,    3 g d'acide     brom-          hydrique    et 4,7     g    de glycol (III).

   On fait  bouillir doucement le mélange au     refliLx    Pen  dant environ quatre heures, puis on refroidit  et on traite le produit comme ci-dessus. On  obtient l'éther éthylique de la vitamine A avec  environ     501/o    du rendement théorique.  



       Exemple   <I>3:</I>  On fait bouillir au reflux un     mélange    de  4     g    de     carbinol    (IV) ou (VI) (R = méthyle),  50     cms    de     py        ridine,    1 g d'acide bromhydrique,  100     em3    d'éther     diallylique    et 10 mg     d'hydro-          quinone,    en présence d'azote pendant deux         heures.    On recueille alors le     produit    comme  dans l'exemple 1.

   Le produit brut contient  environ     2711/o    d'éther méthylique de la vita  mine A ainsi que le montre     l'examen    spectros  copique en utilisant la bande de 3260 A. Cet  échantillon, d'après les essais biologiques, con  tient 526 500 unités     U.S.P.    clé vitamine A par  gramme.  



       Exeirtplc        ÎÏ.:     On introduit environ<B>1,7</B>     g    d'acide chlor  hydrique sec, obtenu en versant goutte à  goutte de l'acide sulfurique concentré dans de  l'acide chlorhydrique et en séchant le gaz sur  du chlorure de calcium, dans 150     g    de       py        ridine    anhydre contenus dans     -uni    ballon  rond à trois cols.

   On     refroidit.    le ballon à la  température ordinaire et on y adapte un agi  tateur à joint. de mercure, un entonnoir  compte-gouttes et un     condenseur.    On ajoute  au mélange environ 0,1 -     cl'hvdroquinone.    On  fait. passer de l'azote plu' pour déplacer l'air  dans l'appareil, puis on agite le mélange et  on y introduit rapidement 11,42 -     d'hémi-          acétate    (IV) ou (VI)     (R    =     COCI13)    contenus  dans 20     eni3    d'éther clé pétrole à point. d'ébul  lition élevé.

   On poursuit l'agitation tandis     due     le mélange est lentement amené au     reflux    et  maintenu à cette température pendant  1,5 heure. Au bout. de cette période, le mé  lange vire au brun. On le refroidit alors à la  température ordinaire, on le dilue au moyen  d'une solution aqueuse concentrée clé     '-',#aCl    et  on extrait. avec deux portions de 300     cm-3    de       pentane    normal.

   L'extrait.     pentanique    est alors  lavé à deux reprises à l'eau et     plusieurs    fois  au moyen d'une solution à 10% d'acide tar  trique pour enlever la     pyridine.    On sèche  finalement sur du sulfate de sodium anhydre  pendant toute la nuit, à. 0  C. On opère en  présence d'azote pur dans toutes les opéra  tions, y compris les extractions.

   On filtre  alors la solution     pentaniqne    sous azote et on  soumet le filtrat à.     l'analvse        spectroscopique.     Le     produit    présente, dans la bande principale       de        3260        A,        un        coefficient        E        i        "m        clé        1190.        0.     Cela correspond à.

   une     transformation    clé     plus     de     701/o    en acétate de     vitamine    A, par rap  port aux 9,6     g    de produit brut recueilli. On      peut, encore purifier cet ester de vitamine A  par répartition entre le méthanol à 90% et  le     n-pentane    ou par chromatographie. Le pro  duit donne également une coloration bleu  foncé avec le trichlorure d'antimoine dans du  chloroforme, caractéristique pour les dérivés  de la vitamine A.         Exemple   <I>5:</I>    A 200 g de     pyridine    contenus dans un bal  lon rond à trois cols, on ajoute 3,6   0,2 g  d'acide chlorhydrique sec.

   On adapte un agi  tateur à. joint. de mercure, un     condenseur    et  un entonnoir compte-gouttes et on déplace  l'air contenu dans l'appareil au moyen d'azote  pur. On introduit rapidement. dans le mé  lange, et en agitant, une solution de 25 g       d'hémiacétate    (IV) ou     (VI)    (R =     COCH    3<B><I>)</I></B>       dans    environ 100     cm3    de     pyridine.    On pour  suit, l'agitation en chauffant lentement. le mé-    lange à un reflux modéré. On maintient la  température du mélange à 116  C.

   On laisse la  réaction se     poursuivre    pendant. 1.,5 heure, puis  on refroidit le mélange à la température ordi  naire et on le traite comme dans l'exemple 3.  On recueille environ 19 g d'un produit ayant       ,#    (3260 A) de 842, ce qui  un coefficient<B>El",".</B>  



  correspond à environ 54% de transformation  en acétate de vitamine A.    <I>Exemple 6:</I>  On répète l'exemple 5 en     remplaçant    le  chlorhydrate de     pyridine    par le     p-toluène-          sulfonate    de     pyridine,    et on obtient des résul  tats identiques.

Claims

REVENDICATION: Procédé de préparation de dérivés de. la vitamine A, correspondant à la formule EMI0005.0018 dans laquelle R désigne un radical organique, par déshydratation d'un composé contenant le groupement EMI0005.0020 R ayant la même signification que ci-dessus, caractérisé en ce qu'on fait réagir ledit com posé avec un sel d'une amine tertiaire, en pré sence d'un solvant comprenant de la pyridine. <B>SOUS-REVENDICATIONS:</B> 1. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce qu'on chauffe à une température inférieure au point d'ébullition de la pyridine. 2.

Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on effectue la réaction en pré sence d'une atmosphère inerte. 3. Procédé selon la revendication, carac térisé par le fait que l'amine tertiaire est de la pyridine. 4. Procédé selon la revendication, carac térisé par le fait que le sel est un brom- hydrate. 5. Procédé selon la revendication, carac térisé par le fait. que le sel est un chlor- hydrate. 6. Procédé selon la revendication, carac térisé par le fait que le sel est un para- toluène-sulfonate. 7.

Procédé selon la revendication, carac térisé par le fait que la réaction est effectuée en présence d'un solvant supplémentaire. 8. Procédé selon la sous-revendication 7, caractérisé en ce que le solvant supplémen taire est un éther allylique. 9. Procédé selon la sous-revendication 7, caractérisé en ce que le solvant supplémen taire est un ester allylique. 10. Procédé selon la sous-revendication 7, caractérisé en ce que le solvant supplémen taire est un éther de géranyle. 11. Procédé selon la sous-revendication 7, caractérisé en ce que le solvant supplémen taire est un ester de géranyle. 12.

Procédé selon la sous-revendication 7, caractérisé en ce que le solvant supplémen taire est un éther de benzyle. 13. Procédé selon la sous-revendication 7, caractérisé en ce que le solvant supplémen taire est un ester de benzyle. 14. Procédé selon la revendication, carac térisé par le fait que la réaction est effec tuée en présence d'un antioxydant.