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   PRODUITS ROCHE, Société Anonyme, résidant  è BRUXELLES.   



  PROCEDE POUR LA PREPARATION DE COMPOSES POLYENIQUES. 



   L'invention présente a trait à un procédé pour la préparation de composés polyéniques, qui est caractérisé par le fait que l'on fait agir un 
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 agent d'oxydation sur le 2,7-diméthyl-octa-2,6-diène /-yrs-1,-d.iol, que l'on condense le 2,7-diméthyl-octa-2,6-diène-4-yne-1,8-dial formé (désigné ci-après par le terme "dialdéhyde C10 11) avec un composé organo-métallique et que le produit de condensation obtenu est hydrolysé. 



   Le procédé suivant l'invention peut être représenté par les for- mules suivantes : 
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RX= composé organo-métallique. 



   Le produit de départ I,   c'est-à-dire   le 2,7-diméthyl-octa-2,6-   diène-4-yne-l,8-diol,   est obtenu par transposition anionotrope de 2,7-dimé-   thyl-octa-l,7-diène-4-yne-3,5-diol   (produit de condensation de   oC-méthyl-a-   croléine et de dibromure magnésien d'acétylène) dans l'acétone aqueuse au moyen d'acide sulfurique, le rendement étant d'environ 60%. Ce produit cristallise dans le benzène et a le point de fusion   108,5.-   109.5 C. Maxima d'absorption dans l'U.V. à 272,5  mp.     (@   = 23500) et 288 m  (W 18830). 



   L'oxydation du 2,7-diméthyl-octa-2,6-diène-4-yne-1,8-diol I   s'ef-   fectue par l'action d'oxydes de métaux à valences élevées. On effectue l'oxy- dation dans un solvant organique, tel que l'acétone,l'éther, la tétrahydro- furanne et le chlorure de méthylène, à une température de réaction située entre 0 C et le point d'ébullition du solvant. Il est particulièrement in- diqué d'effectuer l'oxydation au moyen de dioxyde de manganèse, dans de l'a- cétone sèche , à la température ambiante. Quand on utilise du dioxyde de manganèse en excès et beaucoup d'acétone, le rendement en dialdéhyde C10 est presque quantitatif.

   Le dialdéhyde C10 formé cristallise dans un mélange d'é- ther de pétrole et d'éther sous forme d'aiguilles jaunes du point de fusion 68 C Maxima d'absorption dans l'U.V. à 314 et 330 mu, L'aldéhyde obtenu   est condensé avec 2 équivalents d'un composé organo-métallique RX, R dési-I gnant un radical organique et X les expressions MeIIHal ou Me (MeII ou Me   représentent des métaux bi- ou monovalents), en particulier MgHal, ZnHal ou Na et Li. Les produits de condensation III obtenus sont hydrolysés par l'ac- tion d'eau, d'acides faibles ou de solutions de sels d'ammonium. Les pro- duits formés sont des composés polyéniques comprenant deux groupes hydroxy- les secondaires. 



   Un mode de procédure particulièrement indiqué du procédé suivant l'invention consiste en la condensation de l'aldéhyde C10 avec deux équiva- lents d'un composé de Grignard de la formule générale R-MgBr, R désignant par exemple l'un des radicaux 

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La préparation des composés de Grignard s'effectue de manière usuelle. Le iodure magnésien de méthyle est formé par exemple à partir de iodure de méthyle, de magnésium et de diéthyléther. Les composés de Grignard acétyléniques sont préparés de préférence dans du diéthyléther par réaction de bromure magnésien d'éthyle avec les composés acétyléniques. A cet effet, on a besoin d'une molécule de bromure magnésien d'éthyle pour chaque atome d'hydrogène actif du composé acétylénique.

   La condensation des composés de Grignard formés avec le dialdéhyde C10 s'exécute dans les 
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 solvants usuels, par exemple le diéthyléther ou la tetrahydrofuranne. Les composés d'acétylène sont préparés comme suit : La méthylbuténvne se forme par condensation d'acétylène avec de l'acétone et par séparation d'eau consécutive. 



  La l-hydroxY-3-méthvl-pent-2-ène-4-yne se forme par condensation d'acétylène avec la méthyl-vinyl-cétone et par transposition allylique consécutive au moyen d'un acide. Lorsque l'on fait réagir ce composé avec la   dihydropyranne   en présence d'un acide, on obtient le   tétrahydropyranyléther   de la 1-hydroxy-   3-métbyl-pent-2-ène-4-yne.   
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  La -h dro -méth 1- ' 6' 6'-triméthyl-cyclohexène-1'-yl)-pent-l- ne se prépare, dans de l'ammoniac liquide, à partir de dihydro-e-ionone par addition d'acétylène au moyen d'acétylure de lithium. Par séparation d'eau, ce composé se transforme en la 3-méthyl-5-(2/ .6' ,6' -triméthyl-cyclohexène-1' - yl,-ent 3-ène-1-Yne. 



   Selon un autre mode de procédure du procédé suivant l'invention le dialdéhyde C10 est condensé avec deux molécules d'un composé de lithium 
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 R'-Li R' désignant les mêmes radicaux que pour les condensations selon Gri- gnard, de préférence les radicaux 
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 La préparation des composés de lithium a lieu de manière usuelle pour ces sortes de composés. Par exemple, le méthyl-lithium est formé par l'action de iodure de méthyle sur le lithium dans le diéthyl-éther. Les composés d'acétylure de lithium sont préparés de préférence dans l'ammoniac liquide par réaction des composés acétyléniques avec du lithium ou de l'amide de li- thium. A cet effet, chaque atome d'hydrogène actif du composé'acétylénique nécessite un atome de lithium.

   La condensation des composés   d'acétylure   de lithium formés avec le dialdéhyde C10 s'exécute de préférence dans   l'ammo-   niac liquide. La condensation de lithium est le mode de procédure préféré pour la condensation du dialdéhyde C10 avec de l'acétylène et avec l'éthy- lester de l'acide   4-méthyl-hex-3-ène-5-yne-l,l-dicarboxylique.   Ce dernier est préparé à partir de 1-bromo-3-métyl-pent-2-ène-4-yne par réaction avec le diéthylester d'acide sodio-malonique.    



  La condensation du dialdéhyde C10 peut être effectuée aussi de manière analogue avec les composés sodiques Ses composés acétyléniques. A   cet effet, on opère de préférence dans de l'ammoniac liquide. Toutefois, les condensations à l'aide de sodium produisent une plusgrande quantité de sous-produits et n'ont de ce fait aucun avantage sur les condensations utilisant le lithium. 



   Selon un autre mode de procédure de l'invention, le dialdéhyde C10 est condensé avec des composés de zinc. Ces condensations au moyen de zinc sont en principe identiques aux condensations de Grignard et aux con- densations au moyen de lithium. On utilise la condensation au moyen de zinc de préférence pour la réaction du dialdéhyde C10 avec un   ester 0{   -bromp- acétique et les vinylogues de ce dernier, de préférence l'ester Y -bromo- tiglique. Cet ester est formé à partir de l'ester tiglique correspondant par chauffage avec 1,1 équivalent de   N-bromo-succinimide   dans le tétrachlo- rure de carbone, le tout étant exposé à la lumière. 



   En soumettant le produit de condensation du dialdéhyde C10 avec 2 équivalents de l'ester y -bromo-tiglique à une opération de séparation d'eau, il se transforme en le 8,8'-déshydro-crocétine-dieester et, par hydro- génation partielle de la liaison triple de ce dernier et par isomérisation du produit d'hydrogénation, on obtient le diester de   all-trans-crocétine.   



   Les produits du procédé suivant l'invention sont des produits intermédiaires précieux pour la synthèse de colorants naturels, en   particu-   lier pour la synthèse   du   -carotène, de la bixine et de la crocétine. 



   Exemple 1. 



  Préparation de l'aldéhyde C10. 



   On dissout 10 parties en poids de 2,7-diméthyl-2,6-octadiène-   4-yne-l,8-diol   dans 1500 parties en volume d'acétone sec, on ajoute   150   par- ties en poids de dioxyde de magnésium (préparé selon J. Chem. Soc. [1952] pa- ge 1094) et on secoue mécaniquement pendant deux heures. On sépare le dioxyde de manganèse par succion,puis on lave le précipité avec de l'acétone jusqu'à ce que le filtrat soit incolore. La solution acétonique jaune est concen- trée dans le vide et le résidu jaune (9,7 parties en poids:) est recristallisé dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole'; Le dialdéhyde II fond à 68 C 

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   et, dans l'éthanol, présente des maxima d'absorption U.V. à 314 m  ( # =29000) et 330 m  (@ = 26200) .    



   Exemple 2. 



  Condensation avec du iodure de méthyl-magnésium.    



  1,9 Parties en poids de dialdéhyde C10, en solution dans du tétrahydrofuranne, sont ajoutées, goutte à goutte, une solution de Grignard   (préparée avec 0,9 partie en poids de magnésium, 2,5 parties en poids de io- dure de méthyle et avec de l'éther) et on continue à remuer pendant deux heures à la température ambiante. Le résidu visqueux (2 parties en poids), obtenu de manière usuelle, est purifié par recristallisation dans du benzène. 



  On obtient des cristaux incolores du point de fusion 90-93 C qui présentent,   dans l'éthanol, des maxima d'absorption U. V. à 273 m  # = 23800) et 288 m  (#= 20000).   



   En oxydant le produit de condensation 
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 ainsi obtenu avec du dioxyde de manganèse, on obtient la 3,8-diméthyl-déca-   3,7-diène-5-yne-2,9-dione   du point de fusion 109-110 C Dans l'éthanol,   cette dernière présente les maxima d'absorption U.V.-suivants : 234 m  ( # = 7300) et 314 m  ( # = 27300).    



   Exemple 3. 



  Condensation avec la   méthyl-butényne.   



   Une solution éthérée de bromure   d'éthyl-magnésium   (préparée avec 2,5 parties en poids de magnésium, 9 parties en volume de bromure d'éthyle et 50 parties en volume d'éther) est additionnée, goutte à goutte et en re- froidissant, d'une solution de 7 parties en poids de méthyl-butényne dans 100 parties en volume d'éther. On remue pendant 1/2 heure à la température ambiante, puis 1 heure à 40 C Cette solution , une fois refroidie, est addi-   tionnée d'une solution de 4,8 parties en poids de dialdéhyde C10 dans 150 parties en volume d'éther, puis on chauffe à ébullition pendant 1 heure avec reflux. En isolant, comme d'habitude, le produit de réaction, on obtient 8,121 parties en poids d'une huile visqueuse présentant l'index de réfraction n D    = 1,5653.

   La détermination de Zerewitinoff donne des valeurs correspondant à 1,96 mois d'hydrogène actif. Dans l'éthanol, cette huile présente des maxi- ma d'absorption U.V. à 223 m  et à 291 m . 



   On peut transformer ce produit de condensation 
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 en le dialdéhyde crocétinique par hydrogénation partielle des triples liai- sons, transposition allylique des groupements hydroxyles secondaires et par oxydation consécutive des groupements hydroxyles primaires ainsi formés. 



   Exemple 4. 



  Condensation avec la 1-hydroxyh-3-méthyl-pent-2-éne-4-yne 
On prépare une solution de bromure   d'éthyl-magnésium   avec 6 par- 

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 ties en poids de magnésium, 21 parties en volume de bromure d'éthyle et 50 parties en volume d'éther. On y ajoute, goutte à goutte, un mélange de 12 parties en poids de   l-hydroxy-3-méthyl-pent-2-ène-4-yne   et 200 parties en volume de tétrahydrofuranne et on chauffe cette solution de Grignard limpi- de pendant 1 heure à 50 C, Une fois refroidie, on y ajoute une solution de   4,8   parties en poids de dialdéhyde C10 dans 200 parties en volume de tétrahydrofuranne et on remue jusqu-au lendemain à la température ambiante. 



  Selon le procédé habituel, on en obtient le composé   tétBahydroxylique   
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 sous forme sirupeuse. Ce dernier présente, dans l'éthanol, des maxima d'ab- 
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 sorption U.V. à 225 mil, 278 nu et 292 rgi. 



  EXEMPLE 5. 



  Condensation avec du pyranyléther de 1-hvdroxy-3-métbvl--pent-2-ène-4--vne. 



   Une solution de 11 parties en poids de pyranyléther de 1-hydroxy-   2-métbyl-pent-2-ène-4-yne   (point d'ébullition : 60-61 C 0,1 mm; index de réfraction : n15D = 1,4845) dans 50 parties en volume de tétrahydrofuranne est ajoutée à une solution de bromure d'éthyl-magnésium, préparée avec 3 parties en poids de magnésium, 10 parties en volume de bromure d'éthyle et 50 parties en volume d'éther, dans 100 parties en volume de tétrahydrofuran- ne, puis on chauffe pendant 1 heure à 40-50 C. On refroidit, on ajoute, goutte à goutte, une solution de   2,4   parties en poids de dialdéhyde C10 dans 100 parties en volume de tétrahydrofuranne et on remue jusqu'au   lendemain   à la température ambiante.

   Le mélange de réaction est versé dans une solution d'acétate d'ammonium dans de l'eau glacée, puis extrait avec de l'éther. La solution éthérée est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, séchée avec du sulfate de sodium et concentré. Le produit de condensation 
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 se présente sous forme d'une huile épaisse qui, dans l'éthanol, présente 
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 des maxima d'absorption U.V. à 225 nv, 278 a.. et 292 if- Exemple 6. 



  Condensation avec la 3-bydroxy-3-métbyl-5-(2'.6'.6'-triméthyl-cyclohexène-l' -yl)-pent-l-yne. 



  On prépare une solution de bromure d'éthyl-magnésiumravec 2,2 parties en poids de magnésium, 6,2 parties en volume de bromure d'éthyle et 100 parties en volume d'éther absolu. On y ajoute 10 parties en poids 
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 de 3-hydroxy-3-méthyl-5-(2' , 6' , 6' -triméthyl-eyclohexène-1' -yl) -pent-1-yne (point d'ébullition : 76-78OC/0.,02 mm.; index de réfraction : n 21 = 1,492) dans 100 parties en volume d'éther. Ce mélange est chauffé à ébullition pendant 1 heure;^ Une -fois refroidie, cette solution de Grignard est addi- 

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 tionnée, goutte à goutte, d'une solution de 3,3 parties en poids de dialdé- hyde C10 dans 300 parties en volume   d'éther,.   puis on chauffe le tout à ébul- lition, avec reflux, pendant 3 heures.

   En procédant comme aux exemples pré- cédents, on obtient 14 g d'un composé tétrabydroxyliqueà 40 atomes de car- bone de la formule IV e sous forme d'un résidu sirupeux présentant l'index de réfraction n D20= 1,520. Le dosage de Zerewitinoff donne des valeurs cor- respondant à 3,96 mois d'hydrogène actif. Dans l'éthanol, l'absorptionU.V. présente des maxima à 277 m  et 292 m . 



   Le produit de condensation ainsi obtenu de la formule 
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 possède la même structure que   le   -carotène. La transformation en ss-caro- tène peut être effectuée par hydrogénation partielle des triples liaisons, par double transposition allylique et séparation de   4   molécules d'eau. 



   Exemple 7. 



  Condensation avec l'acétylure de lithium. 



   On fait dissoudre 1,6 parties en poids de dialdéhyde C10 dans 50 parties en volume de tétrahydrofuranne que l'on introduit, goutte à goutte, dans une solution d'acétylure de lithium ( préparée avec 0,5 partie en poids de lithium) dans de   l'ammoniac   liquide. Au bout de deux heures, on ajoute 0,5 partie en poids de chlorure d'ammonium. Après évaporation de l'ammoniac, on reprend dans de l'éther et on lave jusqu'à réaction neutre, on sèche avec du sulfate de sodium, puis on concentre dans le vide. Le produit de la con- densation possède la formule 
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Exemple 8. 



  Condensation avec de l'éthyleste de l'acide 4-méthyl-hex-3-ène-5-yne-1,1- dicarboxylique 
On prépare une solution de lithium dans de l'ammoniac liquide et on y ajoute, goutte à goutte,   2,4   parties en poids d'éthylester d'acide   4-méthyl-hex-3-ène-5-yne-l,l-dicarboxylique   (point d'ébullition :   150-152 C/   12   mm.;   index de réfraction : nD22., = 1,466). La couleur bleue du lithium dis- parait. On ajoute à cette solution, goutte à goutte, 0,84 partie en poids de dialdéhyde C10 dissoute dans de l'éther absolu. Au bout d'une heure, on ajoute un peu de chlorure d'ammonium et on évapore le solvant. Le résidu est dissous dans de l'éther, on lave la solution jusqu'à réaction neutre, on sè- che et on concentre.

   Le résidu sirupeux est recristallisé dans un mélange d'éther de pétrole et de méthanol à 95%. La phase méthanolique contient le produit de condensation cherché 

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 qui, dans l'éthanol, présente des maxima d'absorption   U.V.   à 225 m , 278 m  et  292   m . 



   Exemple 9 Condensation avec l'ester   Y   bromo-tiglique, 
On recouvre 16,5 parties en poids de zinc amalgamé de 10 parties en volume de tétrahydrofuranne. On dissout séparément 3,9 parties en poids de dialdéhyde C10 dans 25 parties en volume de tétrahydrofuranne, et 28 par- ties en poids de méthylester   Y-bromo-tiglique   (point d'ébullition 90-92 C/11 mm.) dans 20 parties en volume de   tétrahydrofuranne.   Pour mettes en train la réaction , on ajoute un peu de la solution de l'ester   y -bromo-tiglique   au zinc et on chauffe jusqu'à ce que la solution devienne trouble et se mette à bouillir. Là-dessus, on ajoute la solution de dialdéhyde C10 et la solution d'ester Y -bromo-tiglique de telle façon que le mélange de réaction continue à bouillir vivement.

   Une fois l'adjonction terminée, on continue à chauffer à ébullition pendant 1 heure. Une fois le tout refroidi, on ajoute 250 parties en volume d'acide acétique à 10% et on extrait avec du benzène. On évapore le benzène pour obtenir une huile jaune résiduelle qui présente des maxima d'absorption U.V. à 277 m  et 295 m  Par distillation dans le vide poussé à 0,01 mm. dans un bain d'air chauffé à   l60 C,   on peut séparer la ma- jeure partie du produit secondaire, formé par réaction de Wurtz à partir de l'ester Y-bromo-tiglique.

   Le produit de la distillation (11,7 parties en poids) contenant le produit de condensation désiré 
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 peut être transformé, par séparation d'eau, en le diméthylester de   8,8'-dé-   shydro-crocétine et, par hydrogénation partielle et isomérisation consécuti- ves,en le diméthylester de trans-crocétine, selon le mode de procédure sui- vant : Le résidu de la distillation est dissous dans 130 parties en volume de ben- zène et, pour séparer l'eau, on chauffe à ébullition avec condensateur des- cendant pendant 10 minutes avec 2 parties en poids d'acide p-tolûène-sulfoni- que solide. Là-dessus, on sépare l'acide p-toluène-sulfonique de la solution de réaction au moyen d'une solution de bicarbonate de sodium, puis on concen- tre.

   On filtre à travers une colonne d'oxyde d'aluminium, on rince avec du benzène, puis on redistille dans le vide poussé le résidu de la concentration du premier filtrat, afin d'éloigner les impuretés à bas point   d'ébullition.   



  Lors du refroidissement, le résidu de la distillation cristallise. Recris- tallisé dans un mélange de benzène et de méthanol, il fournit le diméthylester de   8,8'-déshydro-crocétine   du point de fusion 167-167,5 C; maxima d'absorp-   tion U.V. dans l'éther de pétrole (point d'ébullition 40-50 C) à 401,5 m , ( # = 82,200) et 427 m  #= 82000).   



   En hydrogénant ce diméthylester de 8,8'-déshydor-crocétine dans du benzène absolu très pur avec 1 mol d'hydrogène, en présence d'un cataly- 

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 seur au palladium désactivé au moyen de plomb (Helv. Chim. Acta, volume 35, page 447), on obtient, en évitant la lumière, l'eau et l'iode, le diméthy- lester de 8,8'-cis-crocétine du point de fusion   146 C   (non corrigé), qui se présente, après recristallisation dans du benzène/méthanol, sous la forme d'aiguillettes rouges. Maxima d'absorption   U.V.   dans l'éther de pétrole   (point d'ébullition 40-50 C) à 314 mp ( # = 39700), 397,5 m  ( # = 60500), 420 m  (#= 90500) et 446 m  (#= 81000).

   On réussit à isomériser ce compo-   sé en solution d'éther de pétrole, en l'exposant à la lumière d'une lampe photographique Philips de 500 Watts en présence d'iode, pour obtenir le dimé- thylester de trans-   ou   -crocétine. On purifie et on isole avantageusement le produit par chromatographie sur une colonne d'oxyde d'aluminium. En éluant la zone orange à forte adsorption, on obtient le diméthylester de trans-cro- cétine du point de fusion   213,50C   (non corrigé), sous forme de cristaux rou- tes cylindriques. Dans l'éther de pétrole (bouillant à 40-50 C) ce produit   présente des maxima d'absorption U.V. à 315 m  (# = 6650), 399 m  (# 81000), 422 m  (#= 135300) et 448 m  (# 139000).   



   REVENDICATIONS. 



   1) Procédé pour la préparation de composés polyéniques, caracté- risé par le fait que l'on traite le 2,7-diméthy;l-octa-2,6-diène-4-yne-1,8- diol avec un agent d'oxydation, que le 2,7-diméthyl-octa-2,6-diène-4-yne-1,8- dial ainsi obtenu est condensé avec un composé organe-métallique et que le produit de condensation ainsi obtenu   es   hydrolyse.

Claims

2) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le 2,7-diméthyl-2,6-diène-4-yne-1,8-dial est condensé avec un composé de Grignard.

3) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le 2,7-diméthyl-2,6-diène-4-yne-1,8-dial est condensé avec un composé de lithium.

4) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le 2,7-diméthyl-2,6-diène-4-yne-l,8-dial est condensé avec un composé de zinc.

5) Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que le 2,7-diméthyl-octa-2,6-diène-4-yne-l,8-dial est condensé avec un composé de Grignard de la formule générale R-MgHal, dans laquelle R repré- sente l'un des groupements suivants : EMI9.1 <Desc/Clms Page number 10> 6) Procédé suivant les revendications 1 et 3, caractérisé par le fait que le 2,7-diméthyl-octa-2,6-diène-4-yne-1,8-dial est condensé avec un composé de lithium de la formule générale R'-Li, dans laquelle R' représente l'un des groupements suivants : EMI10.1 7) Procédé suivant les revendications 1 et 4. caractérisé par le fait que le 2,7-diméthyl-octa-2,6-diène-4-yne-1,8-dial est condensé au moyen de zinc avec de l'ester Y -bromo-tiglique.

8) Procédé suivant les revendications 1, 4 et 7, caractérisé par le fait que le produit de la réaction de Reformatsky du 2,7-diméthyl-octa- 2,6-diën-4-yne-1,8-dial avec l'ester y -bromo-tiglique est soumisà une déshydratation, que le diester 8,8'-déshydro-crocétine obtenu est partielle- ment hydrogéné à la triple liaison et que le diester de 8,8'-cis-crocétine formé est isomérisé pour former le diester de la all-trans-crocétine.

9) Les composés polyéniques préparés suivant les revendications 1 à 8.

10) Le 2, 7-diméthyl-octa-2, 6-diène-4-yne-l, 8-dial.

11) Un composé de la formule générale EMI10.2 dans laquelle R représente le radical organique d'un composé organo-métalli- que RX,et X représente soit un atome d'hydrogène, soit le radical inorgani- que du composé organo-métallique susdit.

12) Un composé de la formule générale EMI10.3 dans laquelle R représente l'un des radicaux organiques suivants : EMI10.4 <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 et X représente soit un atome d'hydrogène, soit le radical MgHal.

13) Un composé de la formule générale EMI11.2 dans laquelle R représente l'un des radicaux organiques suivants : EMI11.3 et X représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome de lithium.

14) Un composé de la formule générale. EMI11.4 dans laquelle X représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome de zinc, et R représente un groupe alcoyle inférieur.