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Procédé pour la préparation de pentaènes. Différentes synthèses de la vitamine A ont déjà fait l'objet de publications. Les procédés divulgués érigent le squelette de la vitamine A composé de 20 atomes de carbone de la façon suivante : On condense le 5-(2',6',6'-triméthyl-cyclohexène-
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(l')-yl)-3-méthyl-pentadiène-(2,4)-al-(1) avec le 3-méthyl- butène-(2)-al-(1) (C15 + C5 = C20; Berichteder Deutschen Chemischen Gesellschaft, t. 70 (1936), p. 853).
On peut aussi faire réagir le même aldéhyde C15 ou le chlorure de l'acide correspondant et la méthylvinylcétone avec le malonate d'éthyle et éliminer les fonctions carboxyles par saponification et perte
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d'anhydride carbonique (C15 + C4 + C1 = C20; brevet américain 2.369.158). Finalement on peut condenser la 6-(2',6',6'-triméthyl-
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cyclohexène-(11)-yl)-4-métiiyl-nei<aâiène-(3,5)-yne-(lj et la à-(2',6',6'-triméthyl-cycl oùexène-(1')-yl)-5-oxy-4-inétiiyl- hexène-(4)-yne-(1) avec la rnéthylvinylcétone ou avec des éthers- sels de la l-oxy-outanone-(3) (C16 + C4 = C20; brevets américains 2.369.156; 2.369.160 - 168; 2.382.085).
Nous avons trouvé que la. vitarnine A et ses étners-sels peuvent aussi être obtenus en condensant par le moyen d'une
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réaction de Grignard la 4-(2' ,6' ,6'-triméthyl-cyclohexène-(l')- yl)-butène-(3)-one-(2) (beta-ionone) avec la 3-oxy-3-méthylhexène-(1)-yne-(5),en ajoutant une molécule d'hydrogène à la liaison triple du produit de condensation ainsi obtenu, et en faisant subir au 3,7-dioxy-3,7-diméthyl-9-(2',6',6'-triméthyl- cyclohexène-(l')-yl)-nonatriène-(1,5,8) ainsi formé une transformation allylique et une déshydratation.
La synthèse s'effectue suivant les formules ci après:
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x = groupe hydroxyle, acyloxy ou halogène R = groupe acyle ou hydrogène.
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La synthèse de la. vitamine A et de ses éthers-sels s'effectue suivant l'invention en formant avec les éléments partiels I et II, contenant respectivement 13 et 7 atomes de carbone, un produit de condensation III contenant 20 atomes de carbone. Ce produit de condensation comporte une liaison triple et trois liaisons double, dont deux seulement sont conjuguées entre elles.
On n'obtient le système délicat des cinq liaisons éthyléniques conjuguées de la vitamine A par déshydratation, que pendant le dernier stade de la réaction, après l'hydrogénation partielle de la liaison triple etla transformation de deux liaisons étnyléniques.
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Le produit de départ 3-oxy-3-m,-thyl-hexène-(1)-yne45), que l'on condense avec la beta-ionone, et qui n'était pas connu jusqu'ici, peut être préparé à partir du bromure de propargyle et de la niéthylvinylcétone de la manière suivante:
On condense 1 molécule de bromure de propargyle et 2-4 molécules de méthylvinylcétone bien sèche en solution benzenique bouillante avec 1-3 molécules de copeaux de zinc dans les conditions usuelles de la réaction d'après
Reformatsky.
On décompose le sel zincique du produit de condensation ainsi formé avec des acides et on évapore le
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solvant. On peut isoler la 3-oxy-3-méthyl-liexène-(1)-yne- (5) du résidu visqueux par distillation, avec un rende- ment satisfaisant. nD20 = 1,460; d418 = 0,916.Point d'ébullition 44-470/ 12 mm.
Le composé n'absorbe pas de rayons ultraviolets d'une longueur d'onde supérieure à 260 m .
Le premier stade du procédé suivant l'invention est une réaction de Grignard qui consiste à faire agir au préalable la 3-oxy-3-méthyl-hexène-(1)-yne-(5) sur 2 équivalents d'halogénure
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d'alcoylmagnésiula (par exemple le bromure d' éthylJ.l1agnésium) .Puis on condense le composé de magnésium, de manière usuelle, avec la beta-ionone. La réaction s'effectue dans les solvants ordi- naires, tel que l'éther éthylique par exemple. On hydrolyse soigneusement le produit de la réaction, par exemple au moyen d'une solution de sel d'ammonium à froid. Il est nécessaire
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de choisir de telles conditions de réaction qu'une déshydratation indésirable soit exclue. On élimine la 3-oxy-3-méthyl-hexène- (1)-yne-(5) non-transformée par distillation dans le vide.
Il n' est pas nécessaire de purifier le produit ainsi obtenu. Pour la préparation de la 3,7-dioxy-3,7-diméthyl-9-(2',6',6'-triméthyl- cyclohexène-(l')-y- nonadiène-(1,8)-yne-(5) pure, on sépare la beta-ionone qui n'a pas réagi, sous forme d'un dérivé cristallisé (par exemple la sémicarbazone) ou au moyen d'un chromatogramme continu, par exemple une colonne d'alumine inactivée. Le produit de condensation III ainsi obtenu, est une huile jaune, qui n'ab- sorbe pas ou seulement très peu les rayons ultraviolets d'une longueur d'onde supérieure à 260 m . Le dosage des atomes d'hydrogène actif d'après Zerewitinoff donne une valeur corres- pondant à deux atomes.
Puis on fait subir au produit de condensation III une hydrogénation partielle de la liaison acétylénique. Dans ce stade aussi, il est nécessaire de prendre soin qu'aucune déshydratation n'intervienne. A cet effet, on peut traiter le composé III en solution alcoolique avec de la poudre de zinc et une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium. L'hydrogénation catalytique convient particulièrement à l'addition sélective d'une molécule d'hydrogène. Le carbonate de chaux palladié, le sulfate de baryum palladié et le charbon palladié, auquel on adsorbe de la quinolé- ine avant l'emploi, sont des catalyseurs appropriés. Quand on soumet le produit de condensation brut à l'hydrogénation partielle, celle-ci s'effectue avec une quantité d'hydrogène un peu inféri- eure, correspondant à la teneur en beta-ionone.
On interrompt l'arrivée de l'hydrogène, une fois absorbée la quantité calculée.
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Le produit hydrogéné, le 3,7-dioxy-3,7-diméthyl-9-(21,6t,6t-
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triméthyl-cyclohexène-(l' )-ßl)-nonatriène-(7¯,5,8, ) , qui ne doit pas nécessairement être purifié, est une huile jaunâtre et visqueuse possédant l'indice de réfraction nD17 = 1,509. Il n'absorbe pas ou presque pas dans la portion du spectre ultra- videt supérieure à 260 :11. Le dosage d'après Zerewitinoff donne une valeur correspondant à deux atomes d'hydrogène actif.
On fait al@s subir au produit de condensation obtenu par hydrogénation partielle une déshydratation accompagnée de trans- formation, effectuée par -traitement avec aes agents provoquant la transformation dite allylique (Hückel, Theoretische Grundlagen der Organischen Chemie, 4ème édition, t. 1, p. 297 etc., Leipzig 1943) et par séparation d'eau ou d'acide. Deux transformations allyliques s'effectuent par molécule. Le groupe hydroxyle en position 3 du composé IV se déplace, le cas échéant avec sub- stitution simultanée, dans la position 1 et la liaison double voisine vient en position 2. De plus, le groupe hydroxyle en position 7 se déplace de manière correspondante dans la position 5 et la liaison double se déplace de 5 en 6.
On choisit une méthode qui ne produit que le moins possible de réactions secon- daires ( polymérisations formations, de cycles et autres); il faut surtout prendre soin d'éviter autant que possible une dés- hydratation indésirable avantla transformation allylique. Le
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3,'(-doxY-3,?-diméthyl-9-(2' ,6' ,6'-triméthyl-cyclohexène-(1')- yl)-nonatriène-(1,5,8) peut être transformé aussi pendant le stade actuel de la réaction et de manière connue en soi, par acylation au moyen d'un agent d'acylation organique ou d'un agent d'halo- génation. Les anhydrides et halogénures d'acides gras inférieurs sont appropries à cet effet.
Les transformations sans substitu- tion peuvent être exécutées par chauffage, de préférence en présence d'une petite quantité d'iode dans un solvant bouillant
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entre 80 et 120 C. Les acides organiques forts et les acides minéraux augmentant l'ampleur d'une déshydratation indésirable avant la transformation, leur présence est plutôt désavantageuse.
Le même danger intervient dans l'emploi d'agents d'halogénation (par exemple les trihalogénures du phosphore) qui peuvent selon l'emploi réduire le rendement de la réaction désirée. Les produits intermédiaires correspondent très problement à la formule V. Il n'est pas nécessaire de les isoler. Si du moins la déshydratation ne s'effectue pas dans les conditions propres à la transformation, il est préférable de ne pas conserver les halogénures, qui ne sont que très peu stables.
On peut former une nouvelle liaison double de telle manière, que le groupe hydroxyle libre ou estérifié qui a pris la position 5 se sépare avec un atome d'hydrogène de la position 4 voisine, sous forme d'eau ou d'acide.
Selon les conditions de travail, la séparation peut s' effectuer en même temps que la transformation allylique (par exemple pendant la transformation au moyen d'une petite quantité d'iode aux environ de 1000 C) ou elle peut représenter un pas particulier. Ainsi on peut arriver directement au pentaène V recherché en bouillant dans l'anhydride acétique en présence d'acétate d'alcali. Quand on exécute la transformation allylique à une température inférieure, par exemple en traitant avec des agents d'acylation organiques à moins de 100 C, on peut séparer ensuite de l'eau ou de l'acide en chauffant les produits formés représentés par la formule V. On provoque une séparation d'acides en réchauffant par exemple dans la quinoléhe à 160 - 1800 C, ou en bouillant avec de l'amylate tertiaire de potassium dans l'alco- ol amylique tertiaire.
La séparation d'eau est provoquée de manière appropriée par traitement avec une petite quantité d'iode ou avec
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un composé qui libère facilement l'iode. On sépare facilement l'halogène secondaire des composés halogénés (formule V) sous les formes respectives d'acide ou d'hydrohalogène ; tandis que le remplacement de l'halogène en position 1 par un groupe oxy ou acyloxy s'effectue de manière usuelle, par exemple à l'aide de l'acétate de potassium dans l'acide acétique glacial.
Les résultats de ces transformations et séparations sont des pentaènes qui possèdent en position 1, selon les agents de transformation ou de séparation, un groupe oxy libre ou estéri- fié.
Selon l'invention on peut préparer des pentaènes présentant l'activité vitaminique A par exemple de la manière suivante!
On condense la. beta-ionone en solution éthérique avec la 3-oxy-3-méthyl-hexène-(1)-yne-(5) à l'aide de deux molécules de bromure d'éthylmagnésiu. Après hydrolyse avec une solution de sel d'ammonium, on ajoute à la liaison triple du produit de condensation obtenu une molécule d'hydrogène, en utilisant comme catalyseur le carbonate de calcium palladié. On bouillit le 3,7-
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dioxy-3,7-diniéthyl-g-(21,61,61-t,:ciejétliyl-cyclohexène-(11)-yl)- nonatriène-(1,5,8) ainsi obtenu dans l'anhydride acétique en présence d'acétate de sodium anhydre.
Une modification du procédé consiste en ce qu'on effectue la transformation allylique et la déshydratation par traitement avec le chlorure d'acétyle et la pyridine ou par ébullition avec l'iode dans un solvant bouillant entre 80 et 120 C.
Suivant le procédé décrit plus haut, on obtient des penta- ènes qui correspondent dans leurs propriétés chimiques et biolo- giques à la vitamine A étages éthers-sels extraits de produits naturel. Les produits obtenus suivant l'invention sont caracté- risés par deux maxima d'absorbtion vers 310 et 325 m dansle
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spectre ultraviolet et par les maxima d'absorbation vers 580 et 620 m observés dans la réaction de Carr-Price. Les éthers- sels obtenus peuvent être saponifiés de manière usuelle.
Les pentaènes peuvent être purifiés par les mêmes méthodes que les résidus très concentrés de vitamine A et de ses éthers- sels extraits de produits naturel (séparation entre solvants, précipitation fractionnée dans la solution alcoolique, distilla- tion soigneuse, adsorbtion chromatographique et cristallisation de l'alcool libre ou de dérivés appropriés). Il s'avère nécessaire d'éviter l'action destructive de la lumière, de l'air et de la chaleur, tout comme pour les préparations de vitamine A naturelle.
Il est préférable aussi d'ajouter des anti-oxydants, qui peuvent être présents pendant tout le cours de la synthèse ; tocophérols sont particulièrement appropriés.
Exemple 1
On incorpore dans une atmosphère d'azote 22 parties en poids de 3-oxy-3-méthyl-hexène-(1)-yne-(5) dans 100 parties en volume d'éther, pendant une demi-heure, à 0 et en agitant, à une solution de bromure d'éthylmagnésium, préparée au préalable avec 9,7 parties en poids de copeaux de magnésium et 56 parties en poids de bromure d'éthyle dais 140 parties en volume d'éther.
Puis on chauffe pendant 4 heures avec reflux. Il se forme deux couches, dont l'inférieure contient le composé di-organomagnésien de l'oxy-3-méthyl-hexènyne. En agitant et en refroidissant à 0 C on ajoute pendant une heure une solution de 36,4 parties en poids de beta-inone dans 100 parties en volume d'éther et on complète la condensation en agitant pendant deux heures à la température ambiante. On décompose le sel de magnésium avec un mélange de 200 parties en poids de glace et de 40 parties en poids de chlorure d'ammonium.
Après lavage de la solution éthérique avec de l'acide acétique dilué, du bicarbonate de sodium aqueux et de @
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l'eau, on sèche avec du sulfate de sodium et on évapore le sol-
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van et un reste de 3-oxy-3-réthßl-hexènne-(5), en réchauffant vers la fin à 60 C dans le vide d'une pompe hydraulique. Le ré- sidu contient la 3,7-dioxy-3,7-diméthyl-9-(2',6',6'-triméthyl- cyclohexène-(11)-yl)-nonadibne-(1,8)-yne-(5) et quelques traces de beta-ionone non transformée. Rendement: 52,4 parties en poids ou 91,5% de la théorie.
On obtient un produit de condensation pur pour l'analyse par adsorbtion chromatographique sur 20 fois la quantité d'alumine désactivée avec 12% d'eau. Dans ce procédé le produit de con- densation recherché reste adsorbé à l'alumine, tandis que la beta-ionone et les impuretés, formées éventuellement par déshydra- tation sont éluées par l'éther de pétrole et le benzène. Le pro- duit purifié de cette manière est une huile jaunâtre et visqueuse, qui n'absorbe pas les rayons ultraviolets de longueur d'onde supérieure à 270 m .
On dissout 10 parties en poids de 3,'-dioxy-3,'-diméthyl- 9-(2' ,6' ,6'-triméthyl-cyclohexène-(1')-yl)-nonaaiène-(1,8)-yne- (5) pure dans 150 parties en volume d'alcool méthylique et, après avoir ajouté 0,05 parties en poids de tocophérol et 0,1 parties en poids de pyridine, on soumet la solution à l'hydrogénation en présence de 0,2 parties en poids de carbonate de calcium palladié à 4%. Après l'addition de 850 parties en volume d'hydrogène (740 mm Hg,20 C) on interrompt l'hydrogénation, on élimine le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat dans le vide.
On obtient ainsi avec un rendement de 95% de la théorie le 3,7-
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dioxy-3,'!-diméthyl-9-(2' ,6' ,6'- rriméthßl-cyclobexène-(l' )-yl)- nonatriène-(1,5,8) pur à l'éta.t d'une huile jaunâtre, qui n'ab- sorbe pas les rayons ultraviolets de longueur d'onde supérieure à 270 m .
On dissout 10 parties en poids du produit de l'hydrogénation partielle dans 50 parties en volume d'anhydride acétique, on ajoute 5 parties en poids d'acétate de sodium anhydre et on
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chauffe pendant deux heures avec reflux dans l'obscurité. Puis on acétique évapore dans le vide le reste de l'anhydride et l'acide acétique formé et on reprend le résidu dans l'éther de pétrole (bouillant entre 30 et 60 C) et dans l'eau. On lave la solution dans l' éther de pétrole avec du bicarbonate de sodium aqueux et de l'eau, on sèche avec du sulfate de sodium et on concentre. L'huile brune résiduelle est soumise à une distillation fractionnée dans un appareil à distillation moléculaire.
On obtient ainsi, après avoir rejeté les premières fractions, 6-8 parties en poids d'une huile jaune bouillant à 80-900 C (10-5 mm Hg), absorbant très nettement vers 325-328 m et étant très efficace dans l'essai de croissance des rats en carence de vitamine A.
L'analyse élémentaire de l'acétate de vitamine A obtenue de cette manière donne des valeurs correspondait à la formule C22 H32 O2. Le composé contient toutefois des isomères qui possèdent un maximum d'absorbtion vers 310 m . On sépare ces isomères de la vitamine A obtenue par saponification ou de ses dérivés, par les méthodes de chromatographie usuelles et par cristallisation ou précipitation fractionnées.
Exemple 2
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10 parties en poids de 3,7-dioxy-3,7-diméthyl-9-(2',6t,6'- triméthyl-cyclohexène-(11)-yl)-nonadiène-(1,8)-yne-(5) non pu- rifiée sont dissoutes dans 100 parties en poids de méthanol et soumises à l'hydrogénation à la température ambiante en présence de 0,2 parties en poids sulfate de baryum palladié à 4%. Après l'addition de 800 parties en volume d'hydrogène (740 mm Hg, 20 C), on interrompt l'hydrogénation et on traite la solution comme dans l'exemple 1. Le rendement se monte à 90 - 95%.
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Le 5. 7-diox-5,'7-âimé.-tiz,yl--(2' , C' , 6 '-triméthyl-cyclo- i#;xène-(1)-j-1)-nonatriène-(1,5,ü) est travaillé d'après les indi- cations de l'exemple 1. La distillation fractionnée Fournit 3-4 parties en poids d'une fraction préliminaire (bouillant à 50 - 70 C, 10-5mm Hg), et 4-6 parties en poids de l'acétate pur bouillant entre 80 et 90 C (10-5 mm Hg), qui correspond au pro- duit de 1'exemple 1.
Exemple 3
On sèche 100 pa.rties en volume de toluène et 0,05 parties en poids d'iode par distillation d'une fractbn préliminaire sous pression réduite dans une atmosphère d'azote à la température de 90 C. On ajoute lentement, sans interrompre la distillation du toluène, une solution de 2,5 parties en poids de 3,7-dioxy-3,7-
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àiméthyl-9-(2',6',6'-triméthyl-ciiclohexène-(1')-yl)-nonatriène- (1,5,8) (décrit dans l'exemple 1) dans 20 parties en. volume de toluène. Pour éviter une décomposition, il est bon d'additionner une petite quantité de tocophérol. Finalement, on distille encore 20 parties en volume de toluène, toujours à la température de 90 C et on dilue la solution avec de l'éther. On lave avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium et avec de l'eau, on sèche et on évapore le solvant.
En continuant le traitement d' après l'exemple 1, on obtient une huile jaunâtre bouillant à 80-900 C (10-5mm Hg), qui absorbe les rayons ultraviolets vers 310 et 325 m et qui montre, dans la réaction de Carr Price, les maxima d'absorbtion caractéristiques pour la vitamine A, vers 620 et 580 m . Cette huile agit positivement sur la croissance des ra.ts en carence vitaminique A et guérit la xéro- phtalmie. Le produit distillé donne des résultats d'analyse correspondantà la formule C20 H30 0. Comme dans l'exemple 1, ici aussi la vitamine A n'est paslibre d'isomères.
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On peut traiter le produit d'hydrogénation, à la place de l'iode, avec un composé qui libère facilement ce dernier, par exemple le iodure d'hydrogène, le di-iodure de phosphore et le nitrate d'iodopyridine etc.
Pour diluer, on emploie avantageusement des solvants inertes bouillant entre 80 et 120 C. L'éther de pétrole bouillant entre 80 et 120 C est particulièrement approprié.
Exemple 4
On dissout 1 partie en poids de 3,7-dioxy-3,7-diméthyl-
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9-(2',6',6'- trimétnyl-cyclohexène-(l')-yl)-nonatriène-(1,5,8), préparé selon l'exemple 1, dans 4 parties en poids de pyridine, 2 parties en poids de chlorure d'acétyle et 15 parties en volume de dichloréthane et on conserve le tout pendant 60 heures à 25 C.
On reprend dans l'éther, on lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, avec de l'acide sulfurique dilué et avec de l'eau, on sèche avec du bicarbonate de sodium, on concentre la solution et on isole le produit comme dans l'exemple 1. Le pro- duit du procédé possède des maximà d'absorbtion dans l'ultra- violet vers 310 et 325 m et montre dans la réaction de Carr-Price les maxima caractéristiques pour l'acétate de vitamine A, vers 620 et 580 m .
La transformation allylique et la déshydratation sont effectuées de même manière en chauffant avec le chlorure d'acétyle et l'acide acétique et en employant l'éther ou le benzène pour diluer.