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PROCEDE DE PREPARATIONS ANTIBIOTIQUES.
Le chloramphénicol est un antibiotique que l'on peut obtenir
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par synthèse chimique ou par culture de Streptomyces venezuelae sur un mi-= lieu nutritif ou au sein de ce milieu dans des conditions aérobieso Chimi- quement c 9 est le (1 )=trans=l= ""'J;!=ni trophenyl=2=dichloroacétamido=propane= uement e?est ( ±-trans;1-=y-ni@mphenyl-2-dichlomaeétemido-propane- ,3-dio dont la formule développée est
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Ce composé porte également d'autres noms chimiques tels que D=(-)=thréo=2= diohloraotaanidoldnit ophral-93paopaudiol et D-IbLéo-N-(1,1-'-dihydro- icy=1-LD-nitrophéVl-isopropyl)dichlorcacétamide.
Le chloramphénicol et son dérivé rasémique optique Ùà)-trans sont d'une grande valeur pour le traitement de nombreuses infections et de nombreu- ses maladies qui, avant qu'ils ne fassent connus,étaient fatales et (ou) s'ac- compagnaient d'un état maladif prolongé et persistant. Parmi ces infections et maladies on peut citer la fièvre typhoïde, la fièvre de Malte, la fièvre
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tachetée des Montagnes Rooheuses9 le typhus.9 le pian.9 la pneumonie, la coque- luche, la brucellose, les infections urinaires, la gonorrhée certains types de syphilis,etc. On traite ces maladies généralement à la dose de 1 à 3 go de chloramphénicol par voie buccale9 par jour, les quantités étant ordinai= rement un peu plus grandes quand on utilise le dérivé racémique optique.
Dans de nombreux cas l'administration par voie buccale de ces produits est impossi- ble en raison de l'âge ou de l'état du patient.Dans ces cas-là et de nombreux autres le mode préféré d.9 administration est la voie parentérale et en partieu-
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lier la voie intraveineuse. Malheureusement,9 19insoJ.ubilité virtuelle dans 1' huile et dans l'eau du chloramphénicol et du chloramphénicol racémique opti- que ne permet pas d'utiliser cette autre méthode d'administration de telle sor-
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te que quantité de malades ont été privés, avant la présente invention, des effets thérapeutiques de ces antibiotiques intéressants.
La présente invention se propose de produire des solutions lim= pides contenant une forte concentration de chloramphénicol ou de son racé- mique optique convenant à l'administration par voie parentérale, physique- ment stables et desquelles le chloramphénicol ou son racémique optique ne se séparent pas, même après un magasinage prolongée
Elle se propose de fournir des solutions contenant une forte concentration de chloramphénicol ou de son racémique optique., chimiquement stables, c'est-à-dire ne perdant par leur efficacité thérapeutique même après magasinage prolongée
Elle se propose encore de fournir des solutions du caractère ci-dessus quia par administration intraveineuse ou dilution au moyen d' eau, d'une solution saline normale, d'une solution glucosée isotonique., ou de plasma,
reste parfaitement limpide et ne dépose pas de cristaux de chloram- phénicol ou de son racémique optique
Conformément à la présente invention ces buts, et d'autres qui apparaîtront par la suite, sont atteints en dissolvant le chloramphénicol ou son racémique optique dans une solution d'amide soluble dans l'eau con- tenant au moins 30% en volume d'une amide soluble dans l'eau de formule:
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dans laquelle R et R1 sont identiques ou différents et représentent de l'hydrogène ou des radicaux alcoyle contenant 1 à 2 atomes de carbone in- clusivement et R2 est un radical alcoyle contenant 1 à 2 atomes de carbo- ne inclusivement.En solutions diluées;
, c'est-à-dire en solutions dans lesquelles le solvant n'est pas uniquement composé d'amide soluble dans l'eau, le reste de la solution solvante est formée d'eau pouvant conte- nir, si on le veut, du chlorure de sodium, du saccharose,, du glucose, etc
Les solutions de la présente invention sont stables chimique- ment, c'est-à-dire qu'elles conservent leur titre de chloramphénicol après magasinage prolongé et, pour autant qu'on puisse le déterminer? les amides miscibles à l'eau ne subissent pas de modification chimique Ces solutions sont également stables physiquement et ne déposent pas de cristaux par ma- gasinage ou dilution au moyen de solvants aqueux tels que l'eau, la solution normale de sel, la solution glucosée isotonique et le plasma,
même si la forme diluée contient une concentration en chloramphénicol ou son racémique optique supérieure à celle que l'on peut obtenir dans une solution par ail- leurs identique!aqueuse? saline normale, glucosée isotonique ou de plasma., ne contenant pas d'amide soluble dans l'eauo Cette stabilité à la dilution est extrêmement importante en thérapeutique intraveineuse en ce qu'elle é- vite le danger de la formation de cristaux d'antibiotique dans le courant sanguin quand on utilise les préparations non étendueso Elle est également importante en ce qu'elle permet de fournir le chloramphénicol ou son race- mique optique sous une forme concentrée susceptible d'être étendue au cas où le médecin désire administrer la drogue par vénoclyse.
Les produits de la présente invention comme le chloramphénicol et son racémique optique sont relativement non toxiques.C'est ainsi qu'une solution contenant 25% en poids de chloramphénicol dans un solvant composé de parties égales d'eau et de N.N-diméthyl-acétamide est utilisable jusqu' à la dose maximum tolérable par voie intraveineuse chez le rat albinos de 0,767 cc./kg., la dose léthale (50%) étant de 19109 cc./kg. Une autre solu- tion de même composition, administrée pendant six jours par voie intravei- neuse à la dose de 4 cepar jour à des malades-atteints du pian, n'a pro- voqué chez aucun des patients de manifestations toxiques à la fin des six jours.
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La concentration de l'antibiotique que l'on peut obtenir dans les compositions de la présente invention varie avec l'amide utilisée et la quantité d'eau présente dans la préparation. Toutefois, même quand on utilise des amides ayant le pouvoir le plus faible de dissoudre le chlor- amphénicol (ou son racémique) et une solution contenant 65 à 70% d'eau, on peut préparer des solutions contenant au moins 10% en poids d'antibiotique.
On a trouvé à ce sujet que les amides tertiaires, c'est-à-dire celles dans lesquelles R1 est un radical alcoyle, permettent uniformément de préparer des solutions plus concentrées de chloramphénicol (ou de son racémique) que ne le font les amides secondaires correspondantes dans lesquelles R-. est de l'hydrogène; les amides tertiaires constituent donc la classe préférée pour la présente inventiono Quand on utilise cette classe préférée d'amides sous forme anhydre,on peut préparer des solutions contenant environ 50 à 65% en poids de chloramphénicol.
Les concentrations relatives en chloram- phénicol que l'on peut obtenir avec certaines des amides solubles dans 1' eau définies ci=dessus et diverses proportions d'eau sont indiquées dans le tableau suivant :
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% en volume Milligrammes de chloramphénicol pouvant
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<tb> de <SEP> l'amide <SEP> être <SEP> dissous <SEP> dans <SEP> 1 <SEP> cc. <SEP> de <SEP> solution <SEP> damide
<tb>
<tb> présent <SEP> dans
<tb>
<tb> le <SEP> solvant <SEP> @ <SEP> o
<tb> n <SEP> " <SEP> "
<tb>
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HC=N(CH;)2 cI33cNFicIi3 CIJC=N(CH;
) 2
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<tb> Amide <SEP> pure
<tb>
<tb>
<tb> 100% <SEP> > <SEP> 1333 <SEP> 1000 <SEP> > <SEP> 1333
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 85%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 75% <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> 560 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 67% <SEP> 420
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<tb>
<tb>
<tb> 60% <SEP> @ <SEP> 800 <SEP> > <SEP> 800 <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 50% <SEP> 500 <SEP> 500
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 40% <SEP> 275 <SEP> 280
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> eau <SEP> pure
<tb>
<tb>
<tb> 0% <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> 3
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<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP>
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<tb> @
<tb>
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c3cmNc5 CIjC='N(C2H5) CH;
CH2C=N(CIj)2
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<tb> Amide <SEP> pure
<tb> 100% <SEP> > <SEP> 800 <SEP> > <SEP> 870 <SEP> > <SEP> looo <SEP>
<tb>
<tb> 85% <SEP> > <SEP> 670 <SEP> > <SEP> 600 <SEP>
<tb>
<tb> 75% <SEP> > <SEP> 600
<tb>
<tb> 67%
<tb>
<tb> 60% <SEP> 330 <SEP> 540
<tb>
<tb> 50% <SEP> 182 <SEP> 440 <SEP> 500
<tb>
<tb> 40% <SEP> 250
<tb>
<tb> eau <SEP> pure
<tb> 0% <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> 3
<tb>
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* Le complément pour atteindre 100% est constitué par de l'eau distillée
La présente invention est illustrée par les exemples suivantso Exemple lo
On ajoute 25 go de chloramphénicol à 80 cc.
d'un solvant cons- titué par un mélange de volumes égaux de N.N-diméthylacétamide et d'eau dis- tillée, à la température ambiante,, et on agite le mélange ou en le secoue jusqu'à ce que la dissolution soit complétée On stérilise la solution par filtration sur de la porcelaine dégourdie ou une pierre filtrante poreuse et on en remplit des ampoules. Chaque centimètre cube de la solution ainsi obtenue contient 25% en poids, soit 250 mgo de chloramphénicol. Cette solu- tion est chimiquement et physiquement stable pendant longtempso Par dilution au moyen d'eau9 d'une solution saline normaled'une solution de glucose i- sotonique ou de plasma, il ne se forme pas de louche ou de cristaux.
Elle est relativement non toxique et peut être administrée avec sécurité par voie in- traveineuse à l'homme pendant au moins six jours, à des doses atteignant 2 cc.par jouro Exemple2.
On ajoute 10 go de chloramphénicol racémique optique à 32 cc. d' un solvant formé d'un mélange de volumes égaux de N.N-diméthylacétamide et d'eau distillée, à la température ordinaireo On secoue le mélange jusqu'à ce que la dissolution soit complète et on le stérilise par filtration sur un filtre en pierre poreuseo La solution ainsi obtenue contient 25% en poids de chloramphénicol racémique (250 mgo/cco) et convient à l'administration à l'homme par voie intraveineuse. La solution reste parfaitement limpide si on l'étend au moyen d'eau;,, d'une solution saline normale, d'une solution i- sotonique de glucose ou de plasmao La préparation non diluée est à la fois chimiquement et physiquement stable pendant longtemps, Exemple 3.
On ajoute 2606 go de chloramphénicol à 20 cc.de NoN-diméthyla- cétamide et on secoue le mélange jusqu'à ce que la dissolution soit complè= teo La solution ainsi obtenueaprès stérilisation par filtration sur un filtre en pierre poreuse, convient à l'administration par voie intraveineu- se ou à l'emploi pour préparer dans ce but des solutions plus étendueso La solution est stable sous sa forme non diluée et aussi sous sa forme é- tendue au moyen d'eau, de solution saline normale, etc. Elle contient en- viron 645 mg. de chloramphénicol par centimètre cubeo Exemle 4.
On ajoute 10 go de chloramphénicol à 22 ce.d'un solvant formé d'un mélange de 3 volumes de N.N-diméthylformamide et 1 volume de solution saline isotoniqueo On secoue le mélange jusqu'à ce que la dissolution soit complète, on le stérilise par filtration sur un filtre en pierre poreuse et on en emplit des ampoulesoLa solution ainsi obtenue contient 33,3% en poids, soit 333 mg./cc.de chloramphénicol Elle convient pour l'adminis- tration par voie intraveineuse et possède les mêmes propriétés que les so- lutions des exemples précédents.
Exemple 5.
On ajoute 10 go de chloramphénicol à 35 cc. d'un mélange solvant formé de volumes égaux de NoN-diéthylaeétamide et d'eau distilléeo On se- coue le mélange jusqu'à ce que la dissolution soit complète, puis on ajou- te 1 go de glucose. On secoue le mélange jusqu'à ce que le glucose soit dis- sous, puis on complète le volume à 50 cc. par addition du mélange solvant de l'amide. On stérilise la solution limpide par filtration sur de la porce-
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laine dégourdie et on en emplit des ampoules.
La solution ainsi obtenue convient à l'administration par voie intraveineuseElle contient 20% en poids, soit 200 mg./cc., de chloramphénicol et est à la fois physiquement et chimiquement stableElle peut être étendue au moyen dune quantité quelconque d'eau sans que le chloramphénicol se sépare de la solution., Exemple 60
On ajoute 10 go de chloramphén@col à 32 cc.
d'un solvant for- mé d'un mélange de volumes égaux de N.N-diméthylpropionamide et d'eau dis- tillée et on secoue le mélange ainsi obtenu à la température ambiante jusqu'à ce que la dissolution.soit complétée On stérilise la solution par filtration sur un filtre en pierre poreuse et on en emplit des ampouleso Cette solution convient à l'administration par voie intraveineuse et contient 25% en poids, soit 250 mg./cc.; de chloramphénicol. Le chloramphénicol présent dans la solution ne se sépare pas par cristallisation par repos ou dilution au moyen d'eau, d'une solution saline normale, de plasma ou d'une solution isotoni- que de glucose.
RESUMEo
A - Procédé de préparation d'une composition thérapeutique lim- pide, stable et liquide, caractérisé par les points suivants, séparément ou en combinaisons:
1 ) on dissout du chloramphénicol ou son racémique optique dans une solution d'une amide soluble dans l'eau contenant au moins 30% en volu- me d'une amide soluble dans l'eau de formule:
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dans laquelle R et R1 sont de l'hydrogène ou des radicaux alcoyle conte- nant 1 ou 2 atomes de carbone et R est un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone; 2 ) l'amide soluble dans l'eau est une amide tertiaire;
3 ) ladite amide est la N.N-diméthylacétamide;
4 ) ladite amide est la N.N-diméthylformamide.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.