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COMPOSES HETEROCYCLIQUES ET LEUR PROCEDE DE FABRICATION.
La présente invention se rapporte à des composés hétérocycli- ques possédant d'intéressantes propriétés antibiotiques et à des procédés destinés à leur fabrication. Elle se rapporte plus particulièrement à des composés hétérocycliques de formule
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forme (dl)-trans ou (l)-trans dans laquelle R est un radical acétyle halogéné, Y est le groupe -SO- ou -CO- et les notations (dl)-trans et (1)-trans désignent les formes diasté- réoisomères et isomères optiques. Les diastéréoisomères trans intéressés par la présente invention sont les produits de-la formule- ci-dessus dans laquelle les groupes p-nitro-phényle et -NH-R se trouvent de part et d'au- tre du plan passant par Le noyau hé.térocyclique.
Les symboles (dl) et (1) possèdent leur signification habituelle, c'est-à-dire que (dl) désigne le composé optiquement racémique et (1) le composé que dévie vers la gauche le plan de la lumière polarisée
Conformément à la présente invention, on obtient les produits de la formule ci-dessus par mise en réaction d'un l-p-nitrophény1-2-haloacé- tamidopropane-1.3-diol de formule :
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forme (dl)-trans ou (1)-trans
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avec un halogénure de formule :
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dans laquelle X est un atome d'halogène, R et Y ayant la même significa- tion que ci-dessus.
On effectue la réaction à une température inférieure à 50 C. environ et en présence ou en l'absence d'un solvant organique inerte sensiblement anhydre tel que le chloroforme, le dichlorure de méthy- lène, le dicblorure d'éthylène, le benzène, le xylène, le tétrachlorure de carbone, l'éther, le toluène,etc. Dans le cas des halogénures de thionyle, c'est-à-dire quand Y est le groupe -SO-, on obtient les meilleurs résultats à une température comprise entre 20 et 35 C. tandis que dans le cas des halogénures de carbonyle, la température optimum de réaction est in- férieure à 20 C. environ et de préférence comprise entre -10 et + 10 C.
Les quantités relatives des réactifs peuvent varier entre d'assez larges limites. Toutefois, pour de raisons économiques,, ainsi que pour la faci- lité de purification des produits, on utilise généralement un excès d'halo- génure. Dans le cas des halogénures de thionyle, l'un des procédés les plus commodes de mise en oeuvre de la réaction comporte l'utilisation d'une quan- tité suffisante d'halogénure de, thionyle pour agir en tant que milieu ou solvant réactionnel.
Dans le cas des halogénures de carbonyle, le solvant préféré dans la réaction n'est pas un des solvants organiques inertes tels que ceux mentionnés ci-dessus, mais plutôt une amine.- organique tertiaire sen-
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siblement anhydre telle que la pyridine, la N-éth 1 pipéridine, la diméthyla- niline, la Néthylorpholinea la triéthylamine, etc.
Les produits de la présente invention possèdent de précieuses propriétés antibiotiques. Ils sont insipides et peuvent donc être administrés par voie orale sous forme de pilules non enrobées ou être incorporés dans- des élixirs, des sirops et des bonbons convenant à l'administration aux jeunes enfants. Ils sont relativementinoffensifs et suffisamment stables pour permettre leur emploi dans des sirops et des élixirs sans perdre leur activité antibiotique.
Les exemples suivants illustrent la présente invention.
Exemple 1.
On verse par petites portions 5 g. de chloramphénicol L (1)
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trans-1 nitrophényl-26dichlaroacétamidopragrae 1.3-diol ] en agitant dans 15 ce. de chlorure de thionyle à 30 -33 C. Le solide se dissout complètement, puis le produit cristallisé commence-à se séparer de la solu- tion. Au bout de vingt minutes, on étend la- bouillie au moyen de 100 ce. d'éther sec, on refroidit fortement et on recueille le solide. Le sulfite
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cyclique brut de (1)-trans-1-p-nitrophényl-2-dichloroacétamidopropane-la 3-diol ainsi obtenu fond à 164-167 C.
Deux recristallisations au sein de l'éthanol élèvent le point de fusion à 171-172 C Ce produit a pour formule :
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@ forme (1)-tràns
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Exemple 2.
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On ajoute par petites portions 5 g. de (dl)-trans 1-p-ni.troplaény3.- 2-dichloracétamidopropane-1.3-diol., en agitant, à 15 cc. de chlorure de thio- nyle à 30 C. Au bout de vingt minutes environ, on étend le mélange réaction- nel au moyen de 100 cc. d'éther anhydre et on recueille le produit solide; point de fusion, 148-150 C. La recristallisation au sein de l'éthanol
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donne le sulfite cyclique désiré du (dl)-trans-1.p-nitrophényl-2-dichloracéta- midopropane-1.3-diol sous forme pure; point de fusion, 175-1760 C. Ce produit a pour formule
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forme (dl)-trans
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Exemple 3. On ajoute par petites portions 5 g. de (1)-trans-1-p-nitrophényi- 2-dibromoacétamidopropane-1.3-diol., en agitant, à 15 ce. de chlorure de thio - nyle à 35 C.
Au bout de vingt minutes environ, pn étend le mélange réaction- nel au moyen de 100 ce. de benzène sec et on recueille le produit solide.
La recristallisation au sein d'éthanol donne le sulfite cyclique désiré du
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(1)-trans-1-p-nitrophényl-2-dibromoacétamido-prapane-lo3-diol sous forme pure.
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ue proauiv a pour lormu-Le - o /sQ "0 N0 CH-CH-CH 2 NH-C-CHBr Il 0 forme (1)-trans Exemple 4.
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On verse par petites portions 7,5 go de (dl)-trans 1-p-nitrophé- nyl-2-dibromoacétamidopropane-1.3-diol, en agitant, dans 20 ce. de chlorure de thionyle à 30 C. Au bout d'une demi-heure environ, on étend le mélange réactionnel au moyen de 100 ce. d'éther anhydre et on recueille le produit solide. La recristallisation au sein d'éthanol donne le sulfite cyclique
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désiré du (dl)-trans..-nitrophényl-2-dibromoacétamidopropane la3-diol à l'état pur. Ce produit a pour formule :
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forme (dl)-trans Exemple 5.
On ajoute par petites portions, en agitant., 3 g. de (1)-trans-1-p-
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nitrophényl-2-diiJ-uoroacétaddopropane-l o3-diol à 10 ce. de chlorure de thio- nyle à 30 C. Au bout d'une demi-heure environ, an étend le mélange réaction- nel au moyen d 100 ccd'éther anhydre et on recueille-le produit solide.
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La recristallisation au sein d'éthanol donne le sulfite cyclique désiré du
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(1¯)-trans 1 g nitraphénl -difluoroacétams.dopropane .3-diol à l'état pur.
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Ce produit a pour formule : 0/ SQ \0 N02-CH-GH-CH2 1 1n NH1-GHF 2 forme (1)-trans Exemple 6.
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On ajoute par petites portions 5 g. de (dl)-trans-1--nitrophényl- 2-difluoroacétamidopropane-lo3-diol, en agitant, à 15 ce. de chlorure de thi- onyle à 35 C. Au bout de vingt minutes, on étend le mélange réactionnel au moyen¯de 100 cco de benzène sec et on recueille le produit solide. La recris- tallisation au sein d'éthanol ou de méthanol donne le sulfite cyclique désiré
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du (dl)-trans-1-n-nitrophényl-2-difluoroacétamidopropane-lo3-diol à l'état pur. Ce produit a pour formule :
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forme (dl)-trans Exemple?.
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On ajoute par petites portions, en agitant, 5 go de (1¯)-trans 1- p-nitrophényl-2-ehloracétamidopropane 13-.01 à 15 ce. de bromure de thio- nyle à 30 C. Au bout de vingt minutes environ, on étend le mélange réaction- nel au moyen de 100 ce. d'éther anhydre et on recueille le produit solide.
La recristallisation de ce produit au sein d'éthanol donne le sulfite cyclique
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désiré de (1¯ mtrans 1 -n:'ttrophényl-chloracétam.dopropane 1 Q3-dial à l'état
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pur. Ce produit a pour formule s go 0 0 N0 CH-CHC2 H-CH-12 NF-C-CH2cl m CHZCl 0 forme (1)-trans Exemple 8.
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On verse par petites portions 3 g. de (dl) -trans-1-p-nitrophé- nyl-2-ehloracétami-dopropane-1.3-diol, en-agitant,,, dans 10 ce. de chlorure de thionyle à 35 C. Au boùt d'une demi-heure environ, on étend le mélange réactionnel au moyen de 75 ce. de xylène sec et on- recueille le produit so-
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lide. La recristallisation de ce produit au se-in d'é-thano1'-donne le sulfite cyclique désiré du ()-tra.ns-L--nitro-phényl-2-cbloracétamidopropane-L.3- diol à l'état pur. Ce produit a pour formule :
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0\ N02 1 CH-CH-CH k-C-CH2Cl forme (d3.)-trans Exemple 9.
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On ajoute 5 9. de (1)-trans-1-n-nitrophényl-2=fluoroaeétaodo- propane-1.3-diol à 15 ce. de chlorure de thionyle à 28 C., en agitant.
Au bout d'une demi-heure environ, on étend le mélange réactionnel au moyen de 100 ce. d'éther anhydre et on recueille le produit solide. La recristallisation au sein de méthanol ou d'éthanol donne le sulfite cyclique
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désiré du (1)-trans-1-n-nitrophényl-2-Xluoroacétaddopropane-lo3-diol à l'é-
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tat pur Ce produit -a- pour formule g 0 \) lU0 l 4 CH-CH-CIHz NH-G-CH2F jt 0 forme (1)-trans Exemple 10 .
On ajoute par petites portions, en agitant, 3 g. de (dl)-trans-1-
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p-nitrophényl-2-fluoroaeétamidopropane-1.3-diol à 10 ce. de bromure de thio- nyle à 32 C. Après vingt minutes d'agitation environ, on sépare le produit de la réaction par dilution au moyen d'éther et filtration. La recristallisa- tion de ce produit brut au.sein d'éthanol donne le sulfite cyclique désiré
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du (dl)-trans-1-n-nitrophényl-2-fluoroaeétamidopropane-lo3-diol à l'état pur.
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Ge produit a pour 1"ormule : 0/1 s 0\0 1 N02 -c>--- CHÍH-CH2 NH-GI-GH2F Oc forme (dl)-trans Exemple 11.
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On ajoute par petites portions 7,5 g. de (dl)-trans-1-p-nitrophé- nyl-2-iodoaeétàmidopropane-lo3-diol, en agitant, à 20 cc. de chlorure de thio- nyle à 30 C. Au bout d'une demi-heure environ, on étend le mélange réaction- nel au moyen de 100 cc. d'éther anhydre et on recueille le produit solide.
La recristallisation de ce produit brut au sein d'éthanol donne le sulfite
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cyclique désiré du (dl)-trans 1 -nitro phényl-2-iadoacétam.dopropane 1.3-diol
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a .l7etat pur. Ge produit a pour 1"ormule: 0 /lS,\0 1 N02 -<i>- CH-OH-CE2 NE-0-OH,I Il il forme' (Q;!}trans
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Exemple 12.
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On ajoute par petites portions 5 go de (1)-trans 1-p-nitrophé- nyl-2-fluorochloroacétam3.dopropan.e 1 o3-d5-ol, en agitant, à 15 cc de chlo- rure de thionyle à 35 C. Au bout de vingt minutes environ, on étend le mélange réactionnel au moyen de 100 ce. de benzène anhydre et on recueille le produit solide. La cristallisation du produit au sein d'éthanol ou de
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méthanol donne le sulfite cyclique désiré du (1)-trans-1-p-nitrophényl-2- nuorocbloroacétamidopropane-lo3-dLol à l'état pur. Ce produit a pour for-
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muLes ,soe o 1 N02 CH-CH-GH2 k-C-GHFC1 Il 0 forme (1)-trans
Exemple 13.
On ajoute 5 g. de chloramphénicol finement pulvérisé, par petites portions, en agitant, à 30 cc. d'une solution à 35% de phosgène dans le dichlorure d'éthylène à la température ambiante. Il se produit une vigoureuse effervescence au cours de l'addition. Au bout d'une demi-heure environ, on évapore le mélange réactionnel jusqu'à siccité et on reprend l'huile résiduelle au moyen d'éthanol étendu au- sein duquel on la fait cristalliser. La recristallisation au sein d'éthanol donne le carbonate cyclique désiré du
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(1)-trans-1 -nitrophényl -dichloroacétamidopropane 1.3-diol à l'état pur.
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Ce produit a pour rormule s C', produit- a pour f'ormule 0/ CQ... "0 1 1 ro2 A-c j=c NH-C-CHC12 Il 0 forme (1)-trans Exemple 14.
On ajoute lentement en l'espace de deux heures 7,5 g de phosgène
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à 9,5 g. de (dl)-trans-1-n-nitrophényl-2-dichloracétamidopropane-1.3-diol au sein de 75 cc. de pyridine sèche, en maintenant la température au voisinage de 0 à 5 C. On verse le-mélange réactionnel sur de la glace et on recueil-
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lé lé carbonate cyclique solide blanc du (dL) -trans-1-B-nitrophényl-2-diablo- raCétamidopropane-1.3-diolo On purifie le produit par recristallisation au sein d'éther seul ou en mélange avec du méthanol. Ce composé a pour for-
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mule: o /c, 0 N02 --c>-- CH-ci-c NH-C-CHC12 Il 0 forme (dl)-trans Exemple 15.
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On ajoute parpetites portions 3 go de (d)-trans 1 p nitrophényl-
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2-dichloroacétamidopropane 1 o3- cU-ôl à, 20 ce. d'une solution à 30% de phosgène dans le dicblorure d'éthylène à la température ambiante. L'addition terminée., on abandonne le mélange réactionnel au repos pendant une demi-heure, puis on évapore jusqu'à siccité. On reprend le résidu et on le fait recristalliser au sein d'éthanol étendu. Cette recristallisation donne le carbonate cycli-
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que désiré du (sil)trans 1 g-nitraphényl-2-dichloroacétamidopropane 1.3-diol à l'état pur. Ce produit a pour formule
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