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BIS-HYDRAZONES ET LE PROCEDE DE LEUR PREPARATION.
La demanderesse a trouve que l'on pouvait préparer les bis-hydra- zones, inconnues jusqu'ici, de composés di-carbonyliques vicinaux de la série aliphatique, ces bis-hydrazones possèdent, dans l'un des groupements d'hydra- zone, un radical guanylique et dans 1-'autre, un radical phénylique contenant un des substituants suivants
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Une particularité essentielle de la présente invention réside dans la préparation des composée spécifiés ci-dessus par condensation, avec l'amino-guanidine,
d'une mono-phényl-hydrazone d'un composé di-carbonylique vicinal de la série aliphatique dont le noyau phénylique comporte un des aube- tituants spécifiés ci-dessus.
Suivant une autre particularité de 1-invention, on peut obtenir les nouveaux composés en condensant une mono-guanyl-hydrazone d'un composé di-carbonylique vicinal de la série aliphatique avec une phényl-hydrazine qui comporte dans le noyau phénylique un des trois substituants spécifiés cidessus.
Enfin;, selon la présente inventions on peut aussi condenser avec l'amino-guanidine une mono-phényl-hydrazone d'un composé di-carbonylique vicinal de la série aliphatique, cette hydrazone comportant,¯ dans le noyau,9 un groupe transformable en l'un des substituants spécifiés ci-dessus, et transformer ce groupe en un tel substituant.
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Les bis-hydrazones considérées se distinguent par leur efficacité dans le traitement des infections à protozoaireso EXEMPLE l :
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On mélange 65 grammes de chlorhydrate de la paraguanyl-phényl-hy- drazone de l'aldéhyde pyruvique, dans 500 cm3 d'eau, avec une solution de 35 grammes d'azotate d'amino-guanidine dans 180 cm3 d'eau. Après avoir acidu- lé légèrement le mélange avec de l'acide azotique dilués on le chauffe, en agitant, au bain-marie jusqu'à formation d'une solution limpide,. Ensuite-on mélange la solution avec un excès d'acide azotique diluée on essore à la trompe le magma jaune formé au refroidissement et on le lave à l'acide azo- tique dilué.
Ensuite, on transforme en carbonate le di-azotate, ainsi obte- nu, du composé répondant à la formule 1 en le mélangeant, en agitant, avec de la solution de carbonate de sodium. On essore le carbonate à la trompe et on le lave à l'eau glacée. Après séchage à la température ambiante, il constitue une poudre jaune d'ocre qui, avec du méthanol et acidulé avec de l'acide chlorhydrique méthanolique, se transforme en di-chlorhydrate avec dé- gagement de gaz carbonique ; après refroidissement du dieblorhydrate dans de la glace, on essore à la trompe et on lave au méthanol glacé. Le produit se dissout facilement dans l'eau et, avec quelque- difficulté, dans l'acide chlor- hydrique dilué et dans le méthanol.
Recristallisé dans du méthanol et une pe- tite quantité d'eau, il ne fond qu'à 300 .Après recristallisation dans l'eau, le di-azotate fond à 276 , avec décomposition brutale. Le lactate qu'on obtient à partir du carbonate, d'une manière analogue à celle de la préparation du chlorhydrate, fond à 253-254 , avec décomposition.
On prépare de préférence comme suit le chlorhydrate de la para-guanyl-phé- nyl-hydrazone de l'aldéhyde pyruvique :on part d'une solution chlorhydrique de 63 grammes de di-chlorhydrate de para-amino-benzamidine (fondant à 288 , avec décomposition, et obtenu à partir du composé para-nitré par réduction avec de l'hydrogène et un catalyseur en nickel); on la diazote avec 21 grammes d'azotite de sodium et on la mélange avec une solution d'acide acétylacétique obtenue en laissait au repos une solution de 40 grammes acétylacétate d'éthyle pendant 24 heures dans 670 cm3 d'une lessive de potasse à 2,76 % et en l'aci- dulant ensuite avec 310 cm3 d'acide chlorhydrique 2 fois normal.
On ajoute graduellement au mélange, en agitant, 220 cm3 d'une solution saturée d'acétate de sodium; au cours de cette opération-il se forme un précipité épais et jau- ne-brunâtre avec dégagement de gaz carbonique; on laisse le précipité au re- pos pendant plusieurs heures, on l'essora à la trompe et on le lave à l'acide chlorhydrique normal et à l'acétone. Après recristallisation dans l'acide acé- tique glacial, le produit fond à 255 avec décomposition. Il se- dissout faci- lement dans l'eau chaude, est à peine soluble à froid dans l'acide chlorhy- drique dilué et se dissout dans une solution de soude caustique en forment u- ne solutionjaune-brun foncée.
EXEMPLE 2 :
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On acidule 27 grammes d'azotate de méta-guanyl-phényl-hydrazone de l'aldéhyde pyruvique avec une petite quantité diacide azotique dilué et on mélange ensuite dans 200 cm3 d'eau avec une solution de 14 grammes d'azotate d'amino-guanidine.On chauffa le mélange-pendant 1 heure au bain-marie en agitant ; après refroidissement, on ajoute un excès d'acide azotique diluée on essore à la trompe le di-azotate du composé répondant à la formule 2 et on le lave à l'acide azotique normal et à l'acétone. Il constitue une poudre rouge-brun qui se dissout facilement dans l'eau chaude ;
il est modérément soluble dans l'eau froide et.!) après recristallisation dans l'eau, il-fond à 2620 avec décomposition.Le carbonate, obtenu de la manière d'écrite dans 1' exemple 1, est une poudre jaune-gris qu'on sèche sous une pression réduite et qu'on transforme ensuite en di-chlorhydrate, de la même manière que le composé para.
On obtient une poudre cristalline rouge-brunâtre quia après recristallisation dans du méthanol et de l'acétone, fond à 2730 avec décomposition ; elle se dissout facilement dans 1-'eau, le méthanol et l'acide chlorhydrique dilué et est à peine soluble dans l'éthanolo
On prépare la méta-guanyl-phényl-hydrazone de l'aldéhyde pyruvique d'une manière analogue à celle qui a été décrite pour le composé para, en utilisant le di-chlorhydrate de méta-amino-benzamidine (voir "Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft", vol. 28, page 486)on le précipita comme l'azotate en mélangeant la solution de son chlorhydrate avec de l'acide azotique dilué.
L'azotate constitue une poudre virant du rouge-clair au brun et qui, recristallisée dans l'eau fond à 209-2100 avec décomposition.
EXEMPLE 3 s
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On mélange 25o5 grammes de chlorhydrate de diacétyl-mono-para-gua- nyl-phényl-hydrazone dans 150 cm3 d'eau avec une solution chaude de 14 grammes d'azotate d'amino-guanidine dans 65 cm3 d'eau et ensuite on chauffe le mélan- ge au bain-marie, en agitant, jusqu'à dissolution. Au refroidissement, il se forme un magma presque incolore qu'on agite avec un excès d'une solution de carbonate de sodium; au cours de cette opération, il se transforme en carbona- te et donne un amas volumineux qu'on centrifuge et qu'on lave plusieurs-fois à l'eau.
Le séchage terminée on mélange le carbonate avec du méthanol, en agi= tant, par acidulation du mélange avec de l'acide chlorhydrique méthanolique, on le transforme en di-chlorhydrate qu'on essore à la trompe et qu'on lave à l'acétone. Il constitue une poudre jaunâtre qui dissout facilement dans 1-'eau en formant une solution jaune rougeâtre.Lorsqu'on ajoute de la solution de soude caustique diluée., la base cristalline et pratiquement incolore ayant la constitution indiquée par la formule 3 précipite de la solution.
Après re- cristallisation dans du méthanol aqueux, la base fond à 2400 avec décomposi- tion
On peut obtenir la matière de départ, suivant la méthode décrite dans 1-'exemple 1, sous la forme du chlorhydrate, en copulant la para-amino- benzamidine diazotée avec de l'acide méthyl-acétyl-acétique. Le chlorhydrate est une poudre faiblement rougeâtre qui se dissout-difficilement dans l'eau froide et facilement dans l'eau chaudeoRecristallisé dans l'eau,, il fond à 272 avec décomposition; la base précipitée avec une solution de soude causti- que diluée fond à 199-200 , avec décomposition.
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On chauffe 24,6 grammes de chlorhydrate de diacétyl-mono-méta-gua- nyl-phényl-hydrazone au bain=marie avec 50 cm3 d'eau et une solution de 15 grammes de carbonate d'amino-guanidine dans environ 70 cm3 d'acide chlorhydrique 2 fois normal jusqu'à dissolution complète. Après refroidissement, on mélange la solution avec de l'acide chlorhydrique concentré et l'on essors à la trompée à l'état glacé, le sel qui s'est séparé; ensuite on le lave avec de l'acide chlorhydrique dilué et glacé et avec de 1-acétone.Le di-chlorhydrate de la base répondant à la formule 4 constitue une poudre volumineuse et presque incolore qui, chauffée, se dissout facilement dans l'eau et forme une solution jaune. Après recristallisation dans du méthanol et de 1-acétone, il fond à 302 avec décomposition.
On obtient la matière première de la manière décrite dans l'exem- ple 3s en utilisant de la méta-amino-benzamidine. Elle constitue de petites aiguilles longues, fines et presque incolores; elle fond à 268-270 avec décomposition.
EXEMPLE 5
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On acidifie faiblement 20,5 grammes du chlorhydrate de la para- guanyl-phényl-hydrazone-3 de la pentane-2.3-dione et on chauffe ensuite au bain=marie, en agitant, avec 100 cm3 d'eau et une solution de 9,8 grammes d'azotate d'amino-guanidine dans 45 cm3 d'eau jusqu'à formation d'une solution limpide, Après refroidissement dans de la-glace, on essore à la trompe le précipité finement cristallisé et on l'agite avec un excès de solution de carbonate de sodium-. Le carbonate prend naissance, au cours de cette opération, sous la forme d'un précipité du genre d'une huile épaisse qui, lorsqu'on refroidit et qu'on frotte, devient cristallino Après séchage,
on acidule le carbonate dans du méthanol avec de l'acide chlorhydrique méthanolique et,pendant cette opération,il se forme un magma jaune-pâle du di-chlorhydra- te du composé répondant à la formule 5 Le composé se dissout dans l'eau et forme une solution jaune-rouge; après recristallisation dans une grande quantité de méthanol, il fond à 2440 avec décomposition
On obtient la matière première de la manière décrite dans l'exemple 3, en utilisant de l'acide éthyl-acétyl-acétique. Elle constitue une pou= dre cristalline rougeâtre qui se dissout dans l'eau chaude et forme une solution jaune-rouge.
On précipite la base à l'aide d'une solution de soude caustique diluéeo Après recristallisation de-la base dans de l'eau et une petite quantité de méthanol, elle constitue une poudre cristalline fine et incolore qui, séchée au bain-marie, prend une couleur brune. Le produit fond à 113- 1140 avec décomposition.
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EXEMPLE 6 g
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On acidifie faiblement. avec de 1-'acide chlorhydrique dilué 20 grammes du chlorhydrate de la 4-para-guanyl-phényl-hydrazone de la 1-hexène-
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4.5-dïone dans 130 cm3 d'eau et ensuite on chauffe le tout au bain=marie pendant environ un quart d9heure avec une solution de 9s)3 grammes d'azotate d'amino-guanidine dans 45 (Gm3 d'eau. Après refroidissement, on précipite le
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carbonate avec une solution de carbonate de potassium.
Après lavage à l'eau, il constitue une poudre jaune=clair; on le recouvre de méthanol et on acidule
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avec de 19a@ide chlorhydrique méthanoliquey on le transforID.<eJ- ai11ISÍ avec dé- gagement de gaz carbonique, en le di=@hlorhydrate de la base répondant à la formule 6. ce di-chlorhydrate étant jaune. Après resristallisation dame du méthanol et de 1 8.étone il fond à 230 avec- deeompositiomo
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On obtient la matière première d'une manière analogue à celle
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qui est décrite dans l'exemple 3. en utilisant, au lieu d'acide methyl-asétyl acétique, 19aiCJide allyl=a:étyl=a:étique dans les mêmes conditions qu'il est décrit dans 19exemple 1. lorsqu'on agite l'ester pendant plusieurs jours avec
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une solution.de soude caustique. On obtient une poudre-finement cristalline et faiblement rougeâtre.
On peut précipiter la base de la solution aqueuse à
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1'¯aide d'une solution de souda @austiqul6- diluécso Après recristallisation dans
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de Peau et une petite quantité de méthanol, la base est presque- incolore;
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au séchage elle prend une coloration jaune brungtre; elle fond sans netteté à environ 900. A l'aide de carbonate de sodium, un carbonate précipite-qui cristallise dans 19 eau en petites aiguilles brunes fondant à 66=67 o
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EXEMPLE BXEM%E CH CH 1 J NE RN 011 %"\ UR2 cash /'J / .NI! lit:1 HN
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On chauffe 38 grammes du oblorhydrate de para-gaa8idino-phénylhydrazone de 19a1déhyd pyravîque dans 100 cu3 d'eau, au bain-marie., avec une solution de 25 grammes de carbonate d9smino=g\!anidince dans environ 120 #.3 d'acide chlorhydrique fois normal.
Après 19addîtîon d9a*ide @hl#-hydri= que en excès et refroidissement dans de la gla@<6 on (8$or<6 à la-trompe le di-=ehlorhydrate du composé répondant à la formule 7 et on le lave à l'acide chlorhydrique 2 fois normal et à l'aeétoneo¯0n le purifie m le dissolvant dans l'eau, en filtrant la solution et en rêprécipita-nt ave@ de 19a@ide oblorhydrique en excès. 0n obtient une poudre-presque incolore, après resriatalli sation dans du méthanol et dans une petite-quantité d9eau ave' addition oubséquente d9acétone. La poudre fond à 275=2760 avec décomposition.
On obtient la matière première par le procédé décrit dans 19 exem= pla 1, en utilisant de- la para=amino=phén;}i"l=guanidina au lieu. de para-mino-
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benzamidineo Il se forme une poudre cristalline, faiblement rougeâtre et qui
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après recristallisation dans l'eau, fond à 2780 avec décomposition.
On peut
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obtenir la para-amino-phényl.guanidine sous forme de carbonate (quand on l'a recristallisé dans Peaup le produit fond à 180-181 avec décomposition) en précipitante avec une solution de carbonate de potassium sa1::nrée et utilisée en excesp soit le composé nitré satalytiquement réduit. soit la para=aQé= no-phényl-guanidine (obtenue à partir de para-amino=aeétaBilide et de cyana- midep le carbonate, après recristallisation dans l'eau, fondant à 2200 avec décomposition) saponifiée avec de l'acide ehlorhydriqne-dilséo
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EXEMPLE I1H 4oey nNHON-C i3 'NE /hE NH.N ' 1 N.NH . C '>*, N' "2 jC.
NH.N CI! ,le
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On chauffe 14 grammes du chlorhydrate de para-(guanyl-hydrazono- formyl)- phényl=hydrazone de 19a1déhyde pyruvique au bain=maris avec 70 cm3 d'eau et une solution de 7p5 grammes de carbonate d.9am.ino=guanidine dans en- viron 35 0en3 diacide chlorhydrique 2 fois normal juxqu?à dissolution complète,
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ensuite on mélange la solution avec de 1-'acide chlorhydrique en excès et l'on
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refroidit bien le di-chlorhydrate du composé répondant à la formule 8p on l'essore a-la trompe et on le lave à lleide chlorhydrique dilué et glacé
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et à l'acétone Il constitue une poudre brun=rouge qui se dissout facilement dans 1-'eau et forme une solution rouge 0 On recristallise la poudre dans le
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méthanol et 1-acétone; elle constitue- ensuite une poudre cristallinei) brune fondant à 266 avec décomposition.
Apres reoristallisation dans 1-'eau, 1'azo- tate fond à 250-2510 avec décomposition.
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On peut préparer la matière première de la manière décrite dans
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l'exemple 1 à partir de la guanyl-hydrazone du para-amino-benzal et diacide acétylacétique et, après recristallisation dans l'eau, elle constitue une pou-
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dre rouge=brun fondant à 1200 avec décomposition On peut obtenir la guanyl-
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hydrazone du para-amino-benzal à l'état de carbonateg sous la forme d-lune poudre jaune, en précipitant avec une solution de earbonato de potassium la guanyl-hydrazone du para-acétam:
Lno-benzal qu-lon a saponifiée avec de 1-'aeîde cKlorhydrique dilué et qui? après reorixtallisation dans 1'eau fond à 2380 avec décomposition La poudre ainsi obtenue fond à 235D avec décomposition EXEMPLE 9 s
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On chauffe 18 grammes du chlorhydrate de méta-(guanyl-hydrazono-
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formyl) = phényl-hydrazone de 1 ? aldéhyàe pyruvique au baîn-marîe, en agitant, avec 80 cm3 deeau et une solution faiblement acide de 10 grammes de carbonate d ! amino=guanidine dans environ 50 con3 diacide chlorhydrique 2 fois normale On obtient une solution rouge foncé en'une d@mi='heure environ.. Après addition d9 acide chlorhydrique en excès!} il se forme un magma brun-clair du di-=eblorhy=' drate de la base-; on le refroidit dans de la glace, on 1 ?eBsore à la trompe et on le lave à 19acide chlorhydrique dilué et à 1-acétone.
On obtient une poudre gris-rougeâtre qui, dissoute dans 1-leau,, forme une solution rouge. On
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peut la recristalliser dans l'alcool et l a@étone et elle fond à 149=150 avec décomposition lente accompagnée d'un gonflement
On peut préparer la matière première comme il est décrit dans
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1-'exempla 89 en utilisant la ,guanyl=hydriSJ.2àone du méta=am1no=br.en!JÓw' (obtenue à partir du composé nitré par réduction catalytique; le di-ablorbydrate fond à 2750 avec décomposition) Après reerigtallisation- dans 1-'eau, le produit constitue une poudre faiblement brunâtre qui prend une coloration violet- noir lors de 1-'addition d'acide chlorhydrique concentré.
La poudre fond à
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2220 avec-décompogition.
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EXEMPLE 10 CH ) 3 ) CH 1 d'Cb1 19 '60 ' G Lë O ldSÔ C bdb2 0 \ NH2 "0
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On réduit une solution de ablorhydrate de dia2Jomum de para-amino- benzamidine à une température comprise entre =10 et - 5 avec une solution eon- @entrée de chlorure stanneux dans leacide chlorhydriques on nentralise le- pro- duit de réduction avec de la soude caustiqueg on débarrasse la solution de 1 !) étain!) on 1-,évapore en siccité sous une pression réduite, on extrait le ré-
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sidu avec de 1-alcool et l'on mélange l'extrait alcoolique avec de l éther De cette manière on. obtient le di-chlorhydrate de la para=hydra:dno=benzamJ.= dine qu'on fait recristauîser dans lealcool et qui fond ensuite à 211=212 avec décomposition.
On mélange une solution de 3 grammes de-ce sel avec une. solution aqueuse et chaude de 1p75 gramme-de diaeétyl-monognanyl='hydrazone et l'on acidifie le-mélange avec de l'acide chlorhydrique dilué. Au bout de peu de temps on ajoute un excès diacide chlorhydrique diluée après refroidisse- ment dans de la glace, on essore le précipité à la trompe et on le lave à l'a- aide chlorhydrique dilué et glacé et à l'acétone. La poudre jaune-pale est so=' lubie dans 1-'eau et forme une solution jauneo On précipite de la solution la
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base presque ineolorep la iLacéty1-(guaqyl)-(para-guanyl-phényl)-bis-hydrazone!) au moyen d9une solution de soude eaugtiqueo La base fond à 240=241 avec décomposition.
Le mélange avec la base' de l j) exemple 3 a le-même point de feusion., On peut obtenir la diaeétyl'=monoguanyl='hydrasone (après recristallisation dans 1?eaup elle fond à 214 aveo- décomposition violente-)- en faisant réagir avec précaution du diaisétyle- avec du chlorhydrate iPsmino=guanim.niE!o
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EXEMPLE Il Enx%E CH 1 , N-ki ifo CH 1 -NIl '\; / NIIo# 1 Clio N.NH.C N-1 2T zizi NIl H2N/
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On peut obtenir la para=f'ormyl=phényl=hydralf one de 1?aldébyde pyruvique en copulant avee de 1-'acide-acétylacétique la para=mno=bcenïï:a1déhy= de dîazotée.
Après recriatauîoation dans du benzène, le compoaé constitue une poudre faiblement rougeâtre fondant à 152 . On dissout 3 grammes de 1' hydrazone ainsi obtenue dans- du méthanol, on mélange la solution avec une so=
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lution aqueuse et chaude de-4,5 grammes d9azotat d9miino-guanîdine et, après
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1-'addition d'une petite quantité diacide azotique dilué, on chauffe le mélan- ge pendant un temps prolonge au bain=marie.
Après l'addition d'un excès d'a-
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cide azotique dilues, on essore à la trompe le di-a%otate de la (para='guaByl hydrazono=formyl) =phényl=hydrazone de If) aldéhyde gwmyl-hydrazonc1-pyruvique et on le lave à l'eau. Après recristallisation du produit dans 1?eau, il fond à 250-251 avec décomposition,. Le mélange avec le di-azotate de l'exemple 8 a le même point de fusion.