BE502127A - - Google Patents

Description

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  PROCEDE POUR lÀ.PRODUCTµ0N.DE,THIOSEMICàRBàZONESO 
Dans les essais entrepris par la demanderesse pour vérifier l'ef- ficacité des thiosemicarbazones dans le traitement de la tuberculose, les thiosemicarbazones d'aldéhydes se sont avérés comme étant les plus effica- ces, alors que les thiosemicarbazones de cétones ont été jugées moins éffi- caces, voire même inefficaces, et essentiellement plus toxiques (voir à ce sujet Behnisch,   Mietzsch   et Schmidt, Angewandte Chemie 1948, 113 Hoggarth et autres, British Journal of Pharmacology and Chemotherapy,   1949,   vol. IV, 248). 



   Or, on a trouvé, fait surprenant, qu'une certaine classe de thio- semicarbazones de cétones forment une exception à cette règle, à savoir les thiosemicarbazones de dérivés de la benzalacétone renfermant dans le noyau benzénique un ou plusieurs atomes d'halogènes, groupes amino, acylamino, alcoylamino, oxy, alcoxy, aryloxy, acyloxy, alcoylmercapto, nitro;   carboxy,   carboxyalcoyle, ou alcoylsulfone ou des combinaisons de ces groupes, suscep- tibles de renforcer l'action thérapeutique. Ces composés se distinguent non seulement par une forte action tuberculostatique, supérieure à celle de la substance-mère, la   benzalacétone-thiosemicarbazone,   mais en partie aussi par une bonne tolérance, ce qui n'était pas à prévoir.

   C'est ainsi que la 4- 
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 acétamino-benzalacétone-thiosemicarbazone déployant une forte activité est beaucoup moins toxique que la benzalacétone-thiosemicarbazone. De plus, les composés obtenus conformément à la présente invention se distinguent à part leur efficacité dans le traitement de la tuberculose et de la lèpre, par une forte action anti-inflammatoire. 



   Les nouvelles thiosemicarbazones se préparent de la manière usu- elle par réaction de thiosemicarbazides sur les cétones, le cas échéant en présence de catalyseurs. Les substituants contenus dans les thiosemicarbazo- nes finies sont susceptibles d'échange ou de subir d'autres variations. 

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   Les exemples qui suivent illustrent la présente invention, sans toutefois la limiter. 



   Exemple l. 



   La solution chaude de 36 g de thiosemicarbazide dans 250 cc d'eau est ajoutée à une solution ou suspension formée de 70,4 g d'anisala- cétone dans 250 ce de méthanol et chauffée à l'ébullition sous reflux, sous addition de quelques gouttes d'acide acétique. Le produit de réaction commen- ce bientôt à se séparer. La réaction terminée, le produit de réaction est refroidi, filtré par aspiration et lavé avec du méthanol à 50%. La   4-métho-     xy-benzalacétone-thiosemicarbazone   ayant pris naissance se présente sous la forme d'une poudre jaune clair, insoluble dans l'eau et fondant vers   192 C.   



   Exemple 2. 



   La solution chaude de 27 g de thiosemicarbazide est ajoutée à une solution ou suspension formée de 61 g de 4-acétamino-benzalacétone dans 250 cc de méthanol et chauffée à l'ébullition sous reflux, sous addition de quelques gouttes d'acide acétique. Après un court laps de temps, le produit de réaction commence déjà à cristalliser à chaud. Le précipité est filtré à la trompe et lavé avec un mélange de méthanol et eau dans la proportion de 1 : 1. La   4-acétaminobenzalacétone-thiosemicarbazone   se présente sous forme. d'une poudre jaune, insoluble dans l'eau et fondant à une température supé- rieure à 230 C avec décomposition. 



   De manière analogue, se préparent la p-chlorobenzalacétone-thio- semicarbazone, fondant vers 191 C, la   m-méthoxy-benzalacétone-thiosemicarba-   
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 zone, fondant vers 170 C, et la p-nitrobenzalacétone-thiosemicarbazone, fon- dant vers   247 C   avec décomposition, et la   p-phénoxybenzalacétone-thiosemi-'   carbazone, fondant vers   166 C.   



   Exemple 3. 



   38 g de 4-diméthylamino-benzalacétone sont dissous dans 80 ce d'eau et 45 ce d'acide chlorhydrique 5/n. Une solution de 18 g de thiosemi- carbazide dans 100 cc d'eau, préparée par échauffement, y est ajoutée. Le liquide prend une coloration rouge foncé. La solution est refroidie et aban- donnée à elle-même. Le produit de réaction qui ne tarde pas à précipiter en quantité abondante est filtré par aspiration, puis délayé avec une solution diluée d'acétate de sodium, filtré de nouveau et lavé à fond avec de l'eau. 



  On obtient la 4-diméthylamino-benzalacétone-thiosemicarbazone, se présentant sous la forme d'une poudre colorée en orange, fondant vers   208 G.   Ce composé est insoluble dans l'eau, mais facilement soluble dans de l'acide chlorhydri- que dilué. Une nouvelle portion du produit de réaction obtenu dans la cris- tallisation peut être récupérée du filtrat par addition d'acétate de   sodïum.   



   Exemple 4. 



   Une solution de 36 g d'o-oxy-benzalacétone dans 100 cc de métha- nol est mélangée à une solution   chaude   de 18 g de thiosemicarbazide dans 100 cc d'eau et le mélange est chauffé à l'ébullition sous reflux. Le produit de réaction commence bientôt à précipiter. Après isolement et recristallisation à partir d'alcool, on obtient la o-oxy-benzalacétone-thiosemicarbazone sous forme d'un poudre faiblement colorée, insoluble dans l'eau et fondant vers 195 C avec décomposition. 



   Exemple 5. 



   Une solution de 32 g de 4-amino-benzalacétone- 'dans 200 cc de méthanol est mélangée à une solution chaude formée de 18 g de thiosemicar- bazide dans 120 ce d'eau et le mélange est chauffé à l'ébullition sous re- flux. Le produit de réaction commence bientôt à précipiter. Après isolement 
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 et séchage, on obtient la 1.amino-benzalaeétone-thiosemicarbazone sous la forme d'une poudre jaune qui fond vers   198 C   avec décomposition. Ce composé est insoluble dans l'eau et facilement soluble dans l'acide¯ chlorhydrique dilué. 

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   23,3 g de la   4-aminobenzalacétone-thiosemicarbazone   sont mis en suspension dans 350 cc d'acétone. A cette suspension est ajoutée une solu- tion de 17 g d'anhydride thioglycolique dans 350 cc d'acétone. Le mélange est chauffé à l'ébullition sous reflux pendant quelque temps. Après refroidisse- ment, la solution est filtrée sur le filtre à succion et le filtrat est lavé à l'acétone. Après séchage, on obtient la thiodiglycol-4-aminobenzalacétone- thiosemicarbazone sous la forme d'une poudre jaune avec de bons rendements. 



  Le produit fond vers   206 C   et est facilement soluble dans de l'ammoniaque diluée. 



   Le sel sodique correspondant se prépare, par exemple, en faisant dissoudre dans du méthanol une suspension de ladite thiosemicarbazone par addition d'une quantité équivalente d'une solution 5/n de soude caustique. 



  La solution est filtrée et le sel est précipité par addition d'acétone. A- près filtration et séchage, on obtient le sel sodique sous la forme d'une poudre jaune, facilement soluble dans l'eau, qui se prête, par exemple à l'état dissous, à l'administration par voie parentérale. 



   Exemple 6. 



     20,4   g de   4-acétoxybenzalacétone-thiosemicarbazone   sont dissous dans 80 cc de méthanol. La solution obtenue est additionnée d'une solution chaude de 9,1 g de thiosemicarbazide dans 50 cc d'eau et le tout est chauffé à l'ébullition sous reflux pendant plusieurs heures, de préférence sous addi- tion de quelques gouttes d'acide acétique glacial. Au refroidissement, le produit de réaction se sépare sous forme de cristaux qui sont filtrés par aspiration et recristallisés à partir d'alcool. On obtient la 4-acétoxyben- zalacétone-thiosemicarbazone sous la forme d'une poudre cristalline jaune fondant vers   158 C.  

Claims (1)

1. RESUME.

   La présente invention est relative à un procédé de production de thiosemicarbazones, consistant à faire réagir de la thiosemicarbazide sur des dérivés de la benzalacétone qui contiennent au sein du noyau benzénique des substituants susceptibles de renforcer l'action thérapeutique.