BE507552A - - Google Patents

Description

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  SYNTHESE -DE LU ACIDE 4  -PHO$PIATEP:ANTTIiENIQtIE. 



  La présente invention se rapporte à un procédé de synthèse du 
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 4'-phosphate de N (4'-hydroxy-3';3'-diméthylbutyro)-béta-alanine, plus succin- tement connu sous le nom d'acide 4'-phosphate-pantothénique, terminologie qui sera adoptée dans la présente description. 
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 L'acide .pantDthéhiqùe ,qui est une des vitamines du groupe B (Lipman, Kaplan, Novelli, Tuttle et Guirard, J.Biol. Chem, 1947, 167, 869) est mis en liberté par hydrolyse des concentrés actifs de ce qu'on appelle la "coenzyme A", cofacteur qui se rencontre généralement dans certains procédés   d'acétyla-   tion enzymatique fondamentaux dans le métabolisme des organismes vivants. 



  On a constaté que la présence de ce cofacteur était nécessaire à l'acétylation des amines aromatiques par les préparations hépatiques (Lipmann, Fed.   Proco,   
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 1945, à, 97; J.-Biol Chem., 1945, 1b0, 173), l'acétylation de la choline dans la matière cérébrale (Lipmann et Kaplan, J. Biol   Chemo   1946, 162, 743) et dans d'autres systèmes d'acétylation biologiques (Stern et Ochoa, J. Biol. 
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 Chem., 1949, 179. 491). On a constaté que la phosphatase intestinale et les extraits de foie de pigeon inactivent la coenzyme A avec mise en liberté d'a- cide pantothénique et phosphorique, et il paraît donc probable que la coenzy- me est un dérivé phosphorylé de l'acide pantothénique.

   La coenzyme A elle- même stimule la croissance de l'Acetobacter   suboxydans,   propriété qui est dé- truite par traitement au moyen de la phosphatase intestinale. La présente invention se rapporte à la synthèse de l'acide 4'-phosphate-pantothénique dont on pensait qu'il pouvait être identique au produit de dégradation par l'extrait de foie de la coenzyme A, cette identité étant d'ailleurs douteuse en raison de ce que le phosphate de synthèse ne stimule pas la croissance de l'Acetobac- ter suboxydans.

   La demanderesse a toutefois constaté qu'il exerce une action pharmacologique prononcée sur l'intestin en provoquant la contraction de l'i- leum et elle pense qu'il pourrait présenter un grand intérêt médical,, 
Conformément à la présente invention, la demanderesse fournit un procédé de synthèse de l'acide 4'-phosphate-pantothénique comportant la 
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 mise en réaction de la pantolactone-(3:

  3-diméthylbutyro-gamma-lactone)- avec 

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 un métal alcalin ou un dérivé alcoxy de métal alcalin, la condensation du dé- rivé métallique de la pantolactone ainsi obtenu avec un halogénure d'aralcoy- le de manière à former un éther aralcoylique de la pantolactone, la condensa- tion de l'éther aralcoylique de la pentolactone avec un dérivé de la   béta-ala-   nine contenant un groupe amino libre, la phosphorylation de l'ester ou acide "libre" obtenu avec un halogéno-phosphonate de diaryle de manière à former un diarylphosphate de l'acide pantothénique, et le traitement du diaryl-phos- phate en vue d'enlever les groupes aryle et d'obtenir l'acide 4'-phosphate pantothénique.

   La phosphorylation peut être commodément effectuée au moyen d'un chlorophosphonate de diaryle, et les groupes aryle du phosphate de dia- ryle peuvent être enlevés par hydrogénolyse ou hydrolyse alcaline. L'acide 4'-phosphate-pantothénique. brut produit par ce procédé peut être purifié et séparé du mélange réactionnel, par exemple par isolement sous forme de sel métallique. 



   Le traitement de la pantolactone peut être effectué commodément au moyen d'un dérivé métallique   alcoxylé   tel que l'éthoxyde de sodium, suivi d'élimination de l'alcool du dérivé métallique de la pantolactone ainsi formé. 



  La condensation ultérieure en vue de former un éther aralcoylique de la panto- lactone peut être effectuée en chauffant le dérivé métallique de la pantolac- tone dans le xylène, ou autre solvant organique commode et analogue, avec du chlorure de benzyle, de manière à former un éther benzylique. Cet éther ben- zylique peut alors être isolé sous forme cristallisée du distillat obtenu par distillation du mélange réactionnel sous pression réduite. On peut alors fai- re réagir l'éther benzylique de la pantolactone avec un sel de sodium de la bêta-alanine et traiter l'éther sirupeux ainsi obtenu au sein de pyridine anhydre au moyen de chlorophosphonate de diphényle.

   Le phosphate obtenu par cette réaction peut alors être hydrogénolysé pour effectuer l'élimination des groupes benzyle et phényle, de manière à produire l'acide   4'-phosphate-panto-   thénique. 



   On peut aussi faire réagir l'éther benzylique de la pantolactone avec un ester benzylique de la bêta alanine au lieu d'un de ses sels de so- dium, la phosphorylation et l'hydrogénolyse ultérieures étant effectuées comme ci-dessus décrit. 



   Voici un exemple de synthèse expérimentale de l'acide 4'-phos- phate pantothénique qui permettra de comprendre plus facilement la présente invention. 



   EXEMPLE. 



   La synthèse se fait en trois stades réactionnels suivis de puri-   fication   
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 1) Préparation de la 2-benzYloxv-3:3-diméthylbutyro-garnma-lacto- ne. 



   On ajoute 11,8 g. de pantolactone à une solution de 2,09 g. de sodium dans 30 ce. d'alcool sec, le solvant étant ensuite éliminé par distil- lation sous pression réduite. On sèche le dérivé sodique solide de la panto- lactone à 90 C. sous une pression de 0,2 mmo on le pulvérise sous 30 cc. de xylène sec et on fait bouillir la suspension au reflux avec 11,5 g. de chlo- rure de benzyle pendant 2 heures. On lave alors la solution refroidie suc- cessivement avec 20 cc. d'acide sulfurique 2 N et de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant par distillation sous pres- sion réduite.

   L'huile résiduelle, distillée dans un ballon à col court, don- ne 14,5 go d'éther benzylique (rendement 72 %) de point d'ébullition de 100-   110 C.   sous une pression de 10-2 mm, ou de 80 C. sous une pression de 10-4 mm. sous forme d'un solide cristallisé de point de fusion de 46-47 C. 



   2) Préparation de l'éther 2'-benzyligue de l'acide pantothénique. 



   On broie ensemble   0,44   go de bêta-alanine sodique et 0,5   g. de   kieselguhr et on sèche le mélange intime sur de l'anhydride phosphorique On ajoute 0,88 go de l'éther benzylique provenant de l'opération 1 et on chauf- fe le mélange à 120 C. pendant 2 heures. On triture avec de l'éther et de 

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 l'eau la masse pâteuse qui se solidifie par refroidissement et on filtre sur de la silice. La couche éthérée,évaporée, donne 0,12 g. d'éther benzy- lique inaltéré qui cristallise au repos. On acidifie la couche aqueuse au rouge Congo au moyen d'acide chlorhydrique et on épuise au moyen d'acétate d'éthyle.

   On lave la couche organique à l'eau, on la sèche au moyen de sulfa- te de sodium et on   l'évaporé.   Il reste de l'éther 2'-benzylique de l'acide pantothénique légèrement impur sous la forme d'un sirop jaune pâle (1,05 g., rendement 85%). 



   3) Préparation de l'acide 4'-phosphate-pantothénique brut sous forme de sel de baryum. 



   On ajoute goutte à goutte 3,1 go (1,1 mol) de chlorophosphonate de diphényle dans 8 cc. de pyridine anhydre à une solution de 1 mol d'éther 2'-benzylique de l'acide pantothénique (3,25 g.) dans 10 cc. de pyridine re- froidis à -10 C. On maintient le mélange réactionnel à -10 C. pendant 1 heure et on abandonne à la température ambiante pendant la nuit. On ajoute 1 cc. d'eau et on élimine par distillation sous pression réduite autant de pyridine que possible. On dissout le résidu dans le chloroforme, on le lave successivement à l'eau, à l'acide chlorhydrique étendu et à l'eau, puis on le sèche sur du sulfate de sodium.

   L'évaporation du chloroforme laisse 5,45 g. d'un sirop visqueux jaune pâle, On soumet sans autre purification le sirop à l'hydrogénation en solution d'acide acétique, à la température et sous la pression normales, en présence d'oxyde de platine à titre de ca- talyseur. Quand l'absorption d'hydrogène a cessé, on ajoute 4 g. d'acétate de baryum dissous dans le minimum possible d'eau et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On dissout le résidu dans 1'.eau et on règle le pH de la solution entre 8 et 9 par l'addition   d'une   solution saturée d'hydroxyde de baryum. On élimine par centrifugeage le faible précipité de phosphate de baryum et on élimine quantitativement le baryum du liquide lim- pide surnageant par titrage au moyen d'acide sulfurique, en présence d'acide rhodizonique comme indicateur.

   On enlève le sulfate de baryum par centrifu- geage et on concentre le liquide surnageant par distillation sous pression réduite. On ajoute de nouveau de l'hydroxyde de baryum jusqu'à pH 8 et on pré- cipite le phosphate brut par addition d'acétone. On lave le précipité à l'a- cétone, puis à l'éther et finalement on le sèche à 100 C. 
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  4) Purification du sel de baryum orovenant de l' opération 3 0 
On dissout le sel de baryum dans l'eau et on ajoute une solu- tion saturée d'acétate de plomb jusqu'à ce que la précipitation soit complè- te. On sépare le précipite blanc dense par centrifugeage et on le lave au moyen d'une faible quantité d'eau froide, dans laquelle il est soluble de ma- nière appréciable. On remet le précipité en suspension dans l'eau, on préci- pite le plomb à l'état de sulfure que l'on enlève par centrifugeage et on concentre légèrement la solution limpide par évaporation sous pression ré- duite. On ajoute de la solution d'hydroxyde de baryum jusqu'à pH 9 et on enlève le léger excès de base par passage dans la solution d'anhydride car- bonique et élimination du précipité de carbonate de baryum par centrifugeage. 



  La solution limpide, étendue au moyen d'alcool, donne le sel de baryum pur de l'acide 4'-phosphate-pantothénique qu'on lave au moyen d'alcool et d'éther et qu'on sèche dans un exsiccateuro 
Il doit être entendu que l'invention ne comprend le produit obte- nu par le procédé que dans la mesure où ce produit n'est pas utilisé à des fins thérapeutiques.

Claims (1)

1. RESUME.

   Procédé de synthèse de l'acide 4'-phosphate-pantothénique, carac- térisé par les points suivants, séparément ou en combinaisons : 1 ) on fait réagir le pantolactone (3:3-diméthylbutyro-gamma-lac- tone) avec un métal alcalin ou un dérivé alcoxylé de métal alcalin, on conden- se le dérivé métallique de la pantolactone ainsi obtenue avec un halogénure d'aralcoyle de manière à former un éther aralcoylique de la pantolactone, on <Desc/Clms Page number 4> condense l'éther aralcoylique de la pantolactone avec un dérivé de la bêta- alanine contenant un groupe amino libre, on soumet à la phosphorylation l'es- ter ou acide "libre"résultant avec un halogéno-phosphonate de diaryle de ma- nière à former un diaryl-phosphate de l'acide pantothénique,

   on traite le diarylphosphate en vue d'enlever les groupes aryle et on isole l'acide 4'-phos- phate-pantothénique ; 2 ) L'alc-oxyde de métal alcalin est l'éthoxyde de sodium; 3 ) la phosphorylation est effectuée au moyen de chlorophospho- nate de diphényle; 4 ) l'élimination des groupes aryle du diaryl-phosphate de l'a- cide pantothénique est effectuée par hydrbgénolyse ou hydrolyse alcaline; 5.) le dérivé métallique de la pantolactone est condensé avec le chlorure de benzyle de manière à former l'éther aralcoylique de la panto- lactone; 6 ) le dérivé de la bêta-alanine est : a) un sel de sodium de la bêta-alanine; b) un ester benzylique de la bêta-alanine; 7. - l'acide 4'-phosphate-pantothénique est isolé sous forme de sel métallique.