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Description


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   Les nombreuses expériences des dernières .années montrent que la plupart des diabétiques tombent malades par suite des lésions du système enzymique, qui ont pour consé- quence une dégradation excessive d'insuline dans l'organisme. 



  Done une application parentérale d'insuline ne présente pas un traitement convenable du diabète n'étant pas en connexion avec sa cause véritable. Aussi ce traitement provoque-t-il parfois des réactions secondaires non désirables. Les expériences   mentionnées   aident aussi à prouver,   qu'il   y a des substances capables de bloquer l'enzyme dit "insulinase" - enzyme qui cause la dégradation d'insuline dans l'organisme. 



  Done, ces substances sont capables de   protéger   l'insuline dans la circulation du sang. Parmi ces substances, ce ne sont que les substances de toxicité minima qui peuvent   [.:..tire   leur preuve grâce à leur activité inhibitrice considéfable à l'égard de 1'insulinase; il faut mentionner qu'il s'agit 

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 toujours d'un traitement t!ll:Jl'ujGuti'iue de longue durée. 
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  Un a trouvé maintenant, que ce sont avant tout les dérivas îl-alcoylés d'acide p-toluène-sulfonyl-sr.ino-étè.jticiue qai conviennent au traite::lent mentionne. Ces composes pos- sèdent une activité hypoglycémisante considsrable, ils sont très peu toxiques et   facilement   accessibles. 
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 Les dérivés Tv-alcoylés avec 2-5 atomes de carbone sont spécialement actifs, cependant on peut se servir de tous 
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 les dérivés possédant 'w-11 atoues de carbone dans un reste d'alcoyle primaire, secondaire ou   tertiaire.   Ces dérivés nouveaux ont une formule générale:

   
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 On peut leslprdparer par la condensation à une température élevée des composés ayant comme formule générale 
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 avec les composes ayant comme formule générale Y -   @.   R si-   gnifie   dans La formule un reste d'alcoyle avec 2-14 atomes de carbone en chaîne soit directe soit   ratifiée,   les grou-   pements   X, Y, réapparaissent dans la formule dans les combinaisons suivantes: soit 
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 X " -i3H.CH?COOH, Y = halogène, il soit X = -NH."t, Y = halogène, L. = idH.CiICOJI-1, respectivement -idii.CH.,C00t," soit X = Cl, Y = II, R  -iiH.CI12 COOH respectiveulB!1'ti -iH.CH2cùOt: R" signifie dans les deux dernières formules un reste d'alco- yle à poids molécalaire bas, aVi.;.llteUSùLlent. un méthyle ou un éthyle. 
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  La préparation. ,peut: avoir lieu pur la conJensation par exemple de 1.'acide p-toluéne-sulionyl-aiainoacétique 

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 avec les h10Ienure j'ou avec les sulfates âtalco3 1:, 'esp:civement avec les sulfondtus d'alcoyle/. 



  Un aUG1'8 procède réside ll,Ü1S la condense.) bien de p-toluène- cubrosulfure avec des acidus ïs=alcoylc-a:aino-accaiues, soit avec les sels, soit avec les estersde ces acides. Il est possible aussi de procéder par la condensation 
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 des p-toluene-sulfon-N-alcoyle-amides avec acides rnonohalogè- ne-acétiques respectivement-avec leurs sels ou avec leurs esters. La condensa bien elle-même s'effectue aux conditions habituelles par chauffage et sous   réfrigérant   à reflux- 
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 ventuellerllent en présence des agents alcalins de condensation -fixant les produits acides secondaires comme H Cl par exemple. 



   Le procédé de préparation - faisant objet de la présente invention - est décrit plus en détails dans les exemples de réalisation, qui suivent. exemples de réalisation: exemple 1. 
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  On chauffe 46 d'acide p-toluène-'sulfonyl-aniino-ac6tique et 55,0 ;; de bromure de butyl avec 200 ccm de 3   N-NaOH   pendant   12   heures sous   réfrigérant   à reflux. On décolore le mélange réactionnel à l'aide de charbon actif et on le filtre. On fait précipiter le produit brut du filtratum à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. Après recristallisation dans l'acide 
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 sulfurique dilué, ou obtient é9,0 g de p-toluène-sulfonyl-N- buzyl-,-lycocolle pur. Point de fusion: 105-luci C. 



  Exemple 2. 



  On mélange attentivement Ó, 0 g d'acide p-toluène-sulònyl- ar.inoacétique, 62 à du sulfate diéthylique et 200 g de . 



  3 Td-ida0ii, un chauffe le úlélQn.,e [Jond;'int une heure sous 

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 réfrigérant à reflux. On travaille ensuite le mélange réactionnel de façon décrite à l'exemple 1. Après recristallisation dans l'acide acétique dilué on obtient 33g d'acide   p-toluène-sulfonyl-N-éthyle-amino-acétique.   



  Point de fusion 144-145 C. 
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  0±;!;:â. On ckmffe 22,9 g d'acide p-toluène-sulionyl-amino-acétique,   40,0   g d'ester butylique   d'acide,   p-toluène-sulfonique avec 100 ccm de   3N-NaOH   pendant 2-3 heures sous refrigérant à reflux jusqu'à ce qu'on arrive à une solution complète. On   verse,ensuite   le mélange réactionnel dans l'acide chlorhy-      drique dilué. Le)produit oléagineux qui s'élimine, devient. solide dans une glacière sous forme d'une masse cristalline, On essore les cristaux, on les lave dans l'eau et on les 
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 desache à l'air. - Le rendement est de 17,0 g. On obtient l'acide p-toluène-sulfonyl-N-butyl-amino-acétiquepar recristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole, Point de fusion: 106  C. 



   Exemple   4.   



    ', on   chauffe 11,5 g d'acide   p-toluène-sulfonyl-amino-acétique     ,avec   18,4 g   dtiodure   isobutylique et avec 50 ccm de 3 N-NaOH pendant   40   heures sous refrigérant à reflux. On décolore le mélange réaotionnel à l'aide de charbon actif et on le fait précipiter à l'aide d'acide chlorhydrique dilué. On lave le précipité, on le soumet à la recristallisation dans l'acide acétique dilué en y ajoutant du sulfite de sodium; c'est ainsi qu'on obtient 6 g de l'acide p-toluène-sulfonyl-N- isobutyl-amino-acétique pur.

   Cette substance fond à une température de 96-98 C. , 

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   C'est,   de   façon'analogue   à celle décrite aux exemples 1-4 qu'on peut   préparer   les   dérives     suivants :   acide p-toluène- 
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 sulfonyl-N-propyle-atilino-acé-bique,/point de fusion: 101- 103 oc/ acide p-taluène-suli'onyl-1J-isopropyle-aml.n.-acétidue /point de fusion: 13F-1.0 Ci acide p-toluène-sulîonyl-iI-n-amyle-8mino.-acé.tique. /point de fusion: 95-q5jG/ acide p-toluène-sulfonyl-N-isoamyle-amino-acétique /point de fusion: 10ô-lU Ci acide p-.tol,léne-sulfonyl-1,1-n-hé;çrl-ainino-acétique /point de fusion 108-1090C/ acide p-toluène-sulfonyl-N-butyl tertaire-arainci-acéticrue /point de fusion: 101-102 C/. 



  Exemple 5. 
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  ' on verse lente!nent, goulte-à-oulte, 12,3 de l'ester éthylique- d'acide chloracétïque dans 13 g d'aiaylaraine en refroidissant de sorte que la température ne surpasse guère 10 C. Ensuite on chauffe au   bain-marié   et on verse le   mélange   réactionnel dans 150 com d'eau placée tout en   agitant     intensivement.   
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 On épuise l'ester éthylique de l'acide N-arayle-amino-acétique ainsi créé à l'éther et on évapore la solution   éthérique   à. sec.

   Le résidu est saponifié par chauffage avec une solution de 6 g de Na OH dans 50 com de   l'eau.   On neutralise la mélange réactionnel avec ].'acide chlorhydrique et on   l'éva-   
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 pore. on sépare du résidu l'acide N-amyle-amino-acétique à   l'aide   d'alcool éthylique et on évapore l'extrait à sec. 



  On dissout le résidu dans 150 com d'eau en y ajoutant 8 g 
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 de Jla0IJ, Puis on ajoute à cette solution dose-àdose 19 s /en tout/ du p-toluène-sulfohyl-chlorureT On chauffe lent.:- ment le mélange réactionnel   jusqu'à   la températurede 70 C; on le décolore ensuite à l'aide de charbon actif. On fait 

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 précipiter du i.iltratmu,l'acide l-toluxm:-;aionßl=Td-m:yle- amino-dcécique par action d'acide chlorhydrique.. Le rende- 
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 ment est d, 11;. La substance fond à jj-9ô C après recristal- lisation dans l'acide acétique dilué. 



  Exemple 6. 
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  Jn dissout 13,1 ô d'acide n-bat-,rl-atiino-acr--tique-,,-.)rél)aré ufavance par condensation de la n-butylamine azec l'acide cllloracétique - dans 12U ccm à'alco.ol étnylique et on l'es- térifie en y introduisent l'acide chlorhydrique gazeux. On évapore le mélange à sec sous pression   réduite,   on dissout le résidu dans une petite quantité d'eau, on rend la solu- tion alcaline par addition de carbonate de potassium à l'état solide et on l'épuise à l'éther. L'extrait   éthérique   est désseché à l'aide de sulfate de sodium anhydre; on élimine l'éther par évaporation et on soumet le résidu à la redistil- lation sous pression réduite. C'est ainsi   .qu'on   obtient 
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 l'ester éthylique d'acide n-butyl-al.iino-acétique, ayant son point d'ébullition à la température de 88 C/14 mgHg.

   On l'additionne à une solution de cet ester dans 20 ccm de ben- zène 21,6 g de p-toluène-sulfonyl-chlorure en solution ben- zénique et on chauffe le tout pendant 4 heures sous   refrigé-   rdnt à reflux; On sépare le   benzène   par distillation et on saponifie le résidu en le chauffant avec une les-   sive   de soude /de 15,pour cent/. On décolore la solution   al- :   câline par un charbon actif et on fait précipiter le filtra- tum à l'aide d'acide chlorhydrique dilué. On obtient l'acide 
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 9-toluène-sulfonyl-N-n-butyl-aittirio-ac-tique pur après recris- tallisation dans l'acide ac,ti(,ue dilué/de 10 )01.11"- cent/. 



  Point de fusion: 104-106  C. 



    Exemple   7. 
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  On chauffe 20,3 g de lu p-tolu,mo-suli.'on'l-.l-1J\lt.)rl;)Mille /voir.. 

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  L.:J8m<:iny, àiec:timuv,chii.1. ML. 1145) lg'-18, ibidem, 50, 51, 1931/) 9)5g d'acide chloracébique, ,0 ü d'hydrate de sodium dans 100 com d'eau pendant   4   heures sous   réfrigérant   à reflux. On fait précipiter l'amide ne subissant pas la ré- action en la neutralisant soit à l'aide d'acide acétique soit plus encore l'aide d'anhydride car-   bonique   qu' ori y introduit à   l'état     gazeux   et on-la sépare par filtration. On fait précipiter. du filtratum l'acide 
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 p-toluène-sulfonyl-N-n-butyl-é:1.l1Jino-acétique à l'aide d'acide chlorhydrique et on   sou..et   le produit brut à la recristalli- sation dans   l'a.cide   sulfurique dilué.. Le rendement est de 6,0 g, point de 'fusion: 105-106  C.

Claims

R E S U M E.

Procédé de préparation des dérivés de l'acide p-toluène- sulfonyl-amino-acétique-efficaces en térapeutique - ayant comme formule générale EMI7.3 caractérisé par ce qu'on condense en chauffant les composés, ayant comme formule générale EMI7.4 avec les composés ayant comme formule généra.-le Y - R' R signifie dans la formule générale un reste d'alcoyle en chaî- EMI7.5 ne soit direcbe' soit raitlifiée possédant 2-ii, atoues de carbone et les groupes respectifs oc, Y, .I9.entrent dans les combinaisons suivantes : soit EMI7.6 -NH.CH,.,.COUH, Y = halogène, Il =R <Desc/Clms Page number 8> soit EMI8.1 X. = -i3FiR, Y = halogène, lit = ¯CIi.CUUII res.i.A::ctivt;:!I!ent ' 2 soit X = Cl, Y = H, . R' = -idH.CI-IZ.COUH respectivement - lUI. GHZ.

COJl1." R" signifie dans les deux dernières for mules un reste d'alco- yle à poids moléculaire bas, avantageusement soit méthyle, soit éthyle.