BE572428A - - Google Patents

Description

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   La présente invention se rapporte à de nouvelles sulfonylurées et à leur préparation. 



   Administré par voie buccale le composé N-4-méthylbenzènesulfonyl N' butylurée, connu sous le nom de tolbutamide, réduit le taux de la glycémie chez l'homme et ches d'autres mammifères, et il est appliqué au traitement par voie buccale de certains cas de diabètes mellitus. 



   Cela étant, la présente invention a pour objet de nouvelles N-arènesul- fonyl N'-tétraméthylèneurées, dans lesquelles le reste arène est un reste 4-mé- thylbenzène, 4-éthylbenzène, 4-n-propylbenzène, 4-isopropylbenzène,4-méthoxyben- zone, 4-éthoxybenzène, 4-bromobenzène ou naphtalène-2, ainsi que leurs sels. Les composés de la présente invention, quand ils sont administrés par voie buccale ont également paru exercer une action   hypoglycémique   sur des animaux expérimen- taux. Les nouveaux composés offrent l'avantage d'un indice thérapeutique plus éle- vé que le tolbutamide. En outre, leur activité hypoglycémique croit en même temps que la dose.

   L'activité   hypoglycémique   du tolbutamide décroît quand la dose aug- mente, probablement parce que ce composé peut provoquer une réaction de stress physiologique qui stimule la sécrétion surrénale, ce qui a un effet hyperglycé- mique. Les composés de la présente invention semblent ne pas provoquer cette ré- action. 



   La présente invention a également pour objet un procédé pour préparer les nouvelles   N--arènesulfonyl   N'-tétraméthylèneurées, définies ci-dessus, et leurs sels, procédé dans lequel on obtient les produits par des modes d'opération con- nus pour leur efficacité dans la préparàtion de sulfonylurées. Ces procédés sont ceux appliqués en fait ou décrits dans la littérature qui traite de ce sujet.

   Par exemple : (a) on peut faire réagir un isocyanate d'arènesulfonyle approprié avec la pyrrolidine; ou (b) on peut faire réagir un chlorure de N-arènesulfonyl carba-   myle approprié avec la pyrrolidine ; ou(c) on peut faire réagir un N-alkoxycarbo-   nylarènesulfonamide approprié avec la pyrrolidine; ou (d) on peut faire réagir une arènesulfonylurée appropriée, N'-non substituée, avec la pyrrolidine et dé- composer le sel obtenu avec élimination d'ammoniac; ou (e) on peut faire réagir une   N:N'-bis-   (arènesulfonyl) urée appropriée avec la pyrrolidine et décomposer le sel obtenu avec élimination d'arènesulfonamide;

   ou (f) on peut faire réagir un chlorure d'arènesulfonyle approprié avec une N-tétraméthylène-0-alkylisourée et éliminer le groupe 0-alkyle de la N-arènesulfonyl N'-tétraméthylène-0-alkylisoués résultant par hydrolyse avec un acide. 



   La présente invention a également pour objet le nouveau composé N-4- méthylbenzènesulfonyl   N'-tétraméthylèneurée   et ses sels, ainsi que leur prépara- tion. 



   Elle a également pour objet le nouveau composé   N-4-méthoxybenzènesul-   fonyl N' -tétraméthylèneurée et ses sels, ainsi que leur préparation. 



   Les composés de la présente invention peuvent être administrés sous la forme de comprimés ou sous la forme de solutions, ou encore sous toute autre forme convenable connue en pharmacie. Les préparations pharmaceutiques qui con- tiennent une N-arène-sulfonyl N'-tétraméthylèneurée suivant la définition donnée plus haut, ou un de ses sels, ainsi que les procédés pour les obtenir, font égale- ment partie de la présente invention. 



   La présente invention sera maintenant décrite en se référant aux ex- emples ci-après. 



  EXEMPLE 1.- 
On ajoute lentement une solution éthérée à   7,5 %   environ d'isocyanate de 4-méthylbenzènesulfonyle (350 cm3) (préparé à partir de chlorure de   4-méthyl-   benzènesulfonyle et de cyanate d'argent) à une solution bien agitée de pyrrolidi- ne (55 cm3) dans l'éther anhydre (200 cm3). On extrait le mélange par de l'eau (500   cm3),   L'acidification de la couche aqueuse donne la   N-4-méthylbenzène-sulfo-   

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 nyl N'-tétraméthylèneurée qui, après cristallisation dans le méthanol, fond à 210-215 C. 



   D'une manière analogue, on prépare l'isocyanate de 4-éthylbenzènesul- fonyle à partir de chlorure de 4-éthylbenzènesulfonyle et on le fait réagir avec la pyrrolidine. On cristallise le produit dans un mélange éthanol-eau pour obtenir la N-4-éthylbenzène-sulfonyl N'-tétraméthylèneurée, point de fusion 139-141 C. 



   D'une manière analogue, on prépare l'isocyanate de 4-bromobenzènesul- fonyle à partir de chlorure de 4-bromobenzènesulfonyle et on le fait réagir avec la pyrrolidine. On purifie le produit en le faisant passer dans une solution de bicarbonate de sodium pour obtenir la   N-4-bromobenzènesulfonyl     N'-tétraméthylène-   urée, point de fusion 218-224 C. 



   D'une manière analogue, on prépare l'isocyanate de naphtalène-2-sul- fonyle à partir de chlorure de naphtalène-2-sulfonyle et on le fait réagir avec la pyrrolidine. On cristallise le produit dans l'éthanol-pour obtenir la N-naphta-   lêne-2-sulfonyl     N'-tétraméthylèneurée,   point de fusion 215-217 C. 



  EXEMPLE 2. - 
On introduit en agitant du n-propylbenzène (81 g) dans de l'acide sul- furique concentré   (72   cm3) contenant une trace d'iode, et on chauffe la solution rouge obtenue à 100 C pendant 6 heures. Le produit, dilué d'eau (500 cm3) est neutralisé par une solution concentrée d'hydroxyde de baryum, le sulfate de baryum formé est éliminé et le filtrat est évaporé à siccité. Le   4-n-propylbenzènesulfo-   nate de baryum résiduel est soigneusement désséché et une partie (68 g) est chauf- fée avec du pentachlorure de phosphore (60 g) pendant environ 10 minutes pour ob- tenir une masse en fusion qui est versée sur de la glace. On extrait le mélange obtenu par de l'éther qui, après évaporation, laisse sous la forme d'une huile résiduelle, le chlorure de 4-n-propylbenzènesulfonyle.

   Par des procédés sembla- bles à ceux de l'exemple 1, on prépare l'isocyanate de 4-n-propylbenzènesulfonyle à partir de chlorure de 4-n-propylbenzènesulfonyle et on le fait réagir avec la pyrrolidine. Le produit est purifié en le faisant passer dans une solution de bi- carbonate de sodium et cristallisé dans un mélange benzène-gazoline (gamme d'é- bullition   60-80 C)   pour obtenir la   N-4-n-propylbenzènesulfonyl     N'-tétraméthylèneu-   rée, point de fusion 165-167 C. 



    EXEMPLE   3.- 
On fait passer de l'acide chlorhydrique anhydre dans une solution éthérée à 3 % (100 cm3) d'isocyanate de   4-méthylbenzènesulfonyle.   La solution s'échauffe à la saturation. On l'évapore en un sirop pour éliminer l'acide chlor- hydrique en excès; on redissout le sirop dans l'éther (100 cm3) et on ajoute la solution à la pyrrolidine (7g) dans l'éther (environ 50 cm3). Le produit, traité comme décrit dans l'exemple 1, donne la N-4-méthylbenzènesulfonyl   N'-tétraméthyl-   èneurée. 



  EXEMPLE 4.- 
On chauffe au reflux pendant 12 heures un mélange finement broyé de 4-méthoxybenzènesulfonamide (230 g), de carbonate de sodium (131 g) et de chloro- formiate d'éthyle (450 cm3). On chasse sous vide l'excès de chloroformiate d'éthy- le et on traite le résidu par suffisamment d'eau et d'éther pour former deux cou- ches. On rejette la couche aqueuse et on extrait soigneusement la couche éthérée par une solution de carbonate de sodium. On obtient par acidification le N-étho-   xycarbonyl-4-methoxybenzènesulfonamide.   Après dissolution dans une solution de bicarbonate de sodium, reprécipitation par acidification de cristallisation dans un mélange éthanol -eau, il fond à 114-116 C. On chauffe à l'autoclave à   140 C   pendant 15 heures un mélange de cet uréthane (10 g) et de pyrrolidine (60 cm3). 



  L'huile brune résultante est traitée par de l'acide dilué et la matière solide ainsi obtenue est cristallisée (et décolorée par du charbon de bois) dans un mé- lange méthanol-eau pour obtenir la N-4-méthoxybenzènesulfonyl N-6étraméthylèneurée 

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 point de fusion 197-202 C, EXEMPLE 5.- 
On chauffe au reflux pendant 5 heures un mélange de 4-éthoxybenzène- sulfonamide (48 g), de carbonate de sodium anhydre (28 g) et de chloroformiate d'éthyle (100 cm3) L'excès de chloroformiate d'éthyle est chassé sous vide et le résidu est mis en suspension dans   l'éther   et soignement extrait par de l'eau.

   Les extraits aqueux légèrement alcalins donnent, par acidification, le   N-éthoxyoar-   bonyl-4-éthoxybenzènesulfonamide qui, par cristallisation dans l'alcool fond à   96-99 C.   Une solution de cet uréthane (23 g) dans la pyrrolidine (50 cm3) est chauffé au reflux pendant 3 heures et l'excès de base est chassé sous vide. Le sirop résiduel est dissous dans l'eau et acidifié. On recueille la matière solide résultante et on la cristallise deux fois dans un mélange méthanol-eau pour obte- nir la   N-4-éthoxybenzènesulfonyl     N'-tétraméthylèneurée,   point de fusion   204-208 C.   



  EXEMPLE 6. - 
On chauffe au reflux pendant 6 heures un mélange de 4-isopropylbenzè- nesulfonamide (60 g), de carbonate de sodium anhydre (32 g) et de chloroformiate d'éthyle (250 cm3). On chasse sous vide l'excès de chloroformiate d'éthyle et on extrait soigneusement le résidu par une solution diluée de bicarbonate de sodium. 



  L'acidification de l'extrait aqueux donne un sirop consistant en   N-éthoxy-carbonyl-   4-isopropylbenzènesulfonamide. Une solution du sirop (23 g) dans la pyrrolidine (40 cm3) est chauffée sous pression à   140 C   pendant 12 heures. L'excès de pyrro- lidine est chassé sous vide et le résidu est acidifié pour obtenir la   N-4-isopro-   pylbenzènesulfonyl   N'-tétraméthylèneurée   qui, après cristallisation dans un mélan- ge méthanol-eau, fond à 180-185 C. 



  EXEMPLE 7.- 
On ajoute en 15 minutes du chloroformiate d'éthyle (19 kg) à une sus- pension agitée et chauffée au reflux de 4-méthylbenzène-sulfonamide (25 kg) et de carbonate de sodium anhydre (28,5 kg) dans le chlorobenzène (200 litres). Le mélange de réaction est chauffé au reflux pendant 1 heure encore. La distillation élimine 35 litres, et on dilue de chlorobenzène le produit résiduel à 500 litres, on ajoute de la pyrrolidine (15,6 kg) et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures en l'agitant soigneusement. Le produit est refroidi et extrait d'abord par de l'eau (70 litres), puis par une solution d'ammoniaque 3 N (70 litres). Les extraits combinés sont acidifiés pour obtenir la N-4-méthylbenzènesulfonyl N'-té- traméthylèneurée brute '(35 kg). 



    EXEMPLE 8 . -    
On dissout la   N-4-méthylbenzènesulfonylurée   (4,0 g) dans la pyrroli- dine (20 cm3). Le sel de pyrrolidine et de l'urée qui se sépare est recueilli, desséché sous vide et chauffé pendant 15 minutes à 140-145 C. Le produit est ex- trait par une solution de bicarbonate de sodium. L'acidification de l'extrait donne une matière solide qui, après nouvelle purification en la faisant passer dans une solution de bicarbonate de sodium, fond à 207-212 C et est identique à la N- 4-méthylbenzènesulfonyl N'-tétraméthylèneurée préparée par d'autres procédés. 



    EXEMPLE 9.-   
On agite la pyrrolidine (20 cm3) la N:N'-bis (4-méthylbenzènesulfo- nylurée (2,0g). Le sel de pyrrolidine et de l'urée, qui se sépare immédiatement est recueilli, desséché et chauffé pendant 10 minutes à   150-155 C.   Le produit est extrait par une solution de bicarbonate de sodium. Cet extrait donne, par acidi- fication, la N-4-méthylbenzènesulfonyl   N'-tétraméthylèneurée   avec un bon rende- ment. 



  EXEMPLE 10.- 
On ajoute goutte à goutte une solution de bromure de cyanogène (10,6 g) dans l'éther (200 cm3) à une solution bien agitée de pyrrolidine   (17 cm3)   dans 

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 l'éther (200 cm3). On sépare par décantation la solution éthérée du bromhydrate de pyrrolidine gommeux, on la dessèche et on la fractionne, et on obtient alors la N-cyanopyrrolidine distillant à 103 C/16 mm de mercure. 



  On ajoute ensuite lentement la N-cyanopyrrolidine (4,8 g) à une solution de so- dium (1,15 g) dans le méthanol   (10 em3).   Après 1 heure, on verre le produit dans l'éther (200 cm3) pour précipiter le méthylate de sodium, on évapore le filtrat et on ajoute un supplément d'éther au résidu poux précipiter de nouvelles quanti- tés de méthylate de sodium. L'addition de dioxyde de carbone solide élimine le résidu d'hydroxyde de sodium, etc., sous la forme de carbonate de sodium. Le filtrat donne, par distillation, une fraction consistant en O-méthyl-N-trétramé- thylèneisourée,point d'ébullition 92 C/16 mm de mercure.

   Un mélange de l'isourée   (1,14   g), de chlorure de   4-méthylbenzènesulfonyle   (1,9 g) et de carbonate de so- dium (0,53 g) est agité et secoué à la température ordinaire pendant 5 minutes, pendant qu'on y ajoute goutte à goutte de l'eau (environ 5 cm3) On ajoute un sup- plément d'eau (5 cm3) et on recueille la N-4-méthylbenzènesulfonyl 0-méthyl-N'- tétraméthylèneisourée résultante. Recristallisée dans un mélange benzène-gazoline (gamme d'ébullition   60-80 C)   elle fond à 118-121 C L'hydrolyse de la sulfonyliso- urée (0,5 g) par un chauffage de 3.minutes avec de l'acide chlorhydrique concen- tré (2 cm3) suivi de dilution d'eau (10 cm3), donne la N-4-méthylbenzènesulfonyl N'-tétraméthylèneurée. 



  EXEMPLE 11.- 
La N-4-méthylbenzènesulfonyl N'-tétraméthylèneurée (1 g) est traitée par de l'hydroxyde de sodium   2 N   jusqu'à dissolution de presque toute la sulfo- nylurée. Le filtrat, évaporé - à siccité sous vide, donne le sel sodique soli- de de la   11-4-méthylbenzènesulfonyl   N'-tétraméthylèneurée, qui se dissout facile- ment dans le méthanol, et dans l'eau en formant une solution d'un pH d'environ 8. 



  Le sel de sodium cristallise dans l'éthanol en très petites aiguilles (qui ten- dent à former un gel), point de fusion   295 C   avec décomposition. 



   REVENDICATIONS. 



   1.- Procédé pour préparer une nouvelle   N-arènesulfonyl     N'-tétramé-   thylèneurée dans laquelle le reste arène est un reste 4-méthylbenzène, 4-éthylben- zène, 4-n-propylbenzène,   4-isopropylbenzène,     4-méthoxybenzène,   4-éthoxybenzène, 4-bromobenzène ou naphtalène-2, et ses sels, le produit étant obtenu par un mode d'opération connu pour être efficace dans la préparation de sulfonylurées.

Claims (1)

1. 2. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir : (a) un isocyanate d'arènesulfonyle approprié avec la pyrrolidine ; ou (b) un chlorure de N-arènesulfonyl carbamyle approprié avec la pyrro- lidine ; ou (c) un N-alkoxycarbonylarènesulfonamide approprié avec la pyrrolidine; ou (d) une arènesulfonylurée, appropriée, 11-non substituée avec la py- rrolidine et on décompose le sel résultant avec élimination d'ammoniac ; ou (e) une N:N'-bis-(arènesulfonyl)urée appropriée avec la pyrrolidine, et on décompose le sel résultant avec élimination d'arènesulfonamide ;

   ou (f) un chlorure d'arènesulfonyle approprié avec une N-tétraméthylène- 0-alkylisourée, et on élimine le groupe 0-alkyle de la N-arènesulfonyl N'-tétra- mêthylène-0-alkylisourée résultante par hydrolyse avec un acide.

   3.- Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le reste arène est un reste 4-méthylbenzène.

   4.- Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le reste arène est un reste 4-méthoxybenzène. <Desc/Clms Page number 5>

   5. - Nouvelle N-arènesulfonyl N'-tétraméthylèneurée comme défini ci- dessus, et ses sels, préparés par un quelconque des procédés suivant les revendica- tions 1 à 4 ou. par des procédés qui en sont des équivalents,chimiques évidents.

   6.- Nouvelle N-arènesulfonyl N'tétraméthylèneurée, caractérisée en ce que le.reste arène est un reste 4-méthylbenzène, 4-éthylbenzène, 4-n-propylben- zène, 4-isopropylbenzène, 4-méthoxybenzène, 4-éthoxybenzène, 4-bromobenzène ou naphtalène-2, et ses sels.

   7. - A titre de composés nouveaux, la N-°-méthylbenzènesulfonyl N'- tétraméthylèneurée et ses sels.

   8. - A titre de composés nouveaux, la N-4-méthxybenzènesulfonyl N'- tétraméthylèneurée et ses sels, 9. - N-arènesulfonyl N'-tétraméthylèneurée et ses sels, en substance comme décrit ci-dessus et avec référence à l'un quelconque des exemples cités.