BE512653A - - Google Patents

Description

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  PROCEDE POUR LA PREPARATION DE COMPOSES NON SATURES'DE-LA SERIE DE
L'ANDROSTANE. 



   La présente invention a pour objet la préparation de composés non saturés de la série de l'androstane dont le noyau ne contient qu'une double liaison, située enposition 7,8. 



   Ces nouveaux produits ont une grande importance, car ils sont utilisés comme substances de départ pour l'obtention de composés 11-cétoniques de la série de l'androstane, ces derniers pouvant être transformés en 
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 cortisone ( 44 -3,11-20-trioxo-17 ,21-dihydroxy-prégnène)a Tels quels, les composés conformes à ceux obtenus suivant le présent procédé ne sont pas pro- tégés par ce brevet-ci pour leurs emplois en thérapeutique humaine. 



   On connaît déjà différents procédés pour la préparation de composés de la série des stérols dont le noyau ne contient qu'une double liaison située en position 7,8. C'est ainsi, par exemple, que l'on a obte- nu la 'Y -cholestérine par transformation en 7-tosylate de la 7-hydroxy- dihydro-cholestérine obtenue à partir de la cholestérine, puis scission du groupe ester tosylique. Cependant, en ce qui concerne la série de l'andro- stane, les procédés connus sont inopérants ou ne conduisent qu'à de mauvais rendements. En particulier, il est impossible de préparer ainsi, sans autres, les 7-tosylates de composés   7-hydroxylés   de la série de l'androstane. 



   La présente invention concerne un procédé de préparation de composés non saturés de la série de l'androstane, caractérisé par le fait qu'on traite des esters d'acides sulfoniques aliphatiques et de composés 7- hydroxyles de la série de   l'andro'stane,   à noyau saturé, par des agents pro- voquant la scission d'un groupe hydroxyle estérifié, avec formation d'une double liaison. 



   Les esters d'acides sulfoniques aliphatiques utilisés comme substances de départ, comme ceux d'acides   alcane-sulfoniques,   par exemple 

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 des acides méthane-, éthane- ou propane-sulfonique, et de composés 7-hydroxy- androstaniques, peuvent être encore substitués sur le noyau, par exemple en positions   3,5,   12,   14,   16,17 et/ou   17 [alpha].   En particulier, ils présentent, par exemple en positions3 et 17, un groupe hydroxyle ou oxo libre ou fonctionnel- lement modifié. Mais ils peuvent aussi être substitués, par exemple en 17, par un groupe carboxyle libre ou fonctionnellement modifié, par exemple par un groupe carboxyle estérifié, ou par un groupe amide ou nitrile.

   Possédent une importance spéciale les 3,17-diacyloxy-7-hydroxy-androstanes, par exemple les 3,17-diacétoxy-,   3,17-dipropionyloxy-   ou 3,17-dibenzoyloxy-7-hydroxy- 
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 androstanes, les 3,17-dioxo-7-hydroxy-androstanes, ainsi que les acides 3-   acyloxy-7-hydroxy-étiocholaniques,   par exemple les acides 3-acétoxy-, 3-pro- pionyloxy- ou 3-benzoyloxy-7-hydroxy-étiocholaniques, ou les acides 3-céto-   7-hydroxy-étiocholaniques   et leurs esters. On entend également par composés de la série de l'androstane, dans le sens défini ci-dessus, tous les stéréoi- somères, produits d'extension ou de régréssion du noyau, par exemple les com- posés D-homo, et les dérivés à noyaux additionnels, comme les i-composés ou les   3,5-dyclo-dérivés.   



   La scission conforme au présent procédé du groupe 7-hydroxyle estérifié par un acide sulfonique aliphatique, peut avoir lieu par traite- ment avec des agents alcalins comme les alcalis, les bases alcalino-terreu- ses, les carbonates, les sels d'acides carboxyliques, les bases organiques, par exemple la pyridine, la collidine, la diméthylaniline ou la pipéridine. 



   Les esters utilisés comme substances de départ peuvent être   avantageusement obtenus comme suit : oxyde un composé #5 -androsténique   avec du chromate de butyle tertiaire, on sature la double liaison par de l'hydrogène, dans   le 6.'   -7-céto-androstène formé, avantageusement au moyen d'hydrogène activé catalytiquement et en présence d'un solvant organique neutre, comme par exemple l'acétate d'éthyle, on réduit le 7-céto-androstane obtenu en 7-hydroxy-androstane et on estérifie ce dernier composé par l'aci- de sulfonique aliphatique.

   D'autre part, des substances de départ correspon- dantes peuvent aussi être préparées par dégradation de chaînes latérales d'a- cides biliaires à groupe 7-hydroxyle, par exemple de l'acide cholique, jus- qu'à la série de l'androstane, et transformation partielle en esters 7-sul- foniques. 



   L'invention est décriteplus en détail dans l'exemple qui suit.. 



  Il existe le même rapport entre chaque partie en poids et chaque partie en volume qu'entre le gramme et le centimètre cube. Les températures sont don- nées en degrés centigrades. 



  Exemple . 



   Une solution de   8,57   parties en poids de 3 ss, 17 ss -di-acétoxy- 
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 7  i-mésylozy-androstane dans 29 parties en volume de pyridine et 29 parties envolume de toluène est chauffée 16 heures à l'ébullition à reflux. Après re- froidissement, le mélange réactionnel est dilué avec de l'éther, lavé à l'aci- de chlorhydrique dilué et à l'eau, séché et évaporé sous vide. Le résidu cris- tallin obtenu est le   #7   -3ss,17   -diacétoxy-androstène,   fondant à 127 - 1280 après recristallisation dans le   méthanol; [[alpha]] D   = -39  (dans le chloroforme). 



  Le rendement est d'environ 80   %.   



   Il est possible de faire passer, d'une manière semblable, le 
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 3,17-dioxo-7 0( mésyloxy-androstane ena7 3,17-dioxo-androsténe et l'ester méthylique de l'acide 3 (1 -acétoXY-7 0( -mésyloxy-étioallocho1anique en ester méthylique de l'acide à -3/Ô-acétoxy-étioallocholénique. 



  Le 3/3 ,17, -diacétoxy-7 0( -mésy10xy-androstane utilisé ci-des- sus peut être avantageusement obtenu comme suit : 
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 On dissout 5 parties en poids de .6 5-3 j ;173-diacétoxy-andro- stène dans 15 parties en volume de tétrachlorure de carbone et on y ajoute à 

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   70 ,   en agitant, un mélange de 12,5 parties en volume d'acide acétique gla- cial, 5 parties en volume d'anhydride acétique et 35 parties en volume d'une solution de chromate de butyle tertiaire dans le tétrachlorure de carbone, exempte de butanol tertiaire, préparée à partir de 6,47 parties en poids de trioxyde de chrome. Le mélange réactionnel est agité 8 à 10 heures à 70 . 



  Après le traitement habituel, on obtient 4,7 parties en poids d'un produit brut cristallisé qui, par recristallisation dans de l'éther, fournit 3,1 par- 
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 ties en poids de2às 3/,l7-diacéto-?-oxo-androstène pur, fondant à 215- 217,5 . 



  20 parties en poids de 4 5-3/,17''-diacétoxy-'7-oxo-androstène sont dissoutes dans 500 parties en volume d'acétate d'éthylène et hydrogénées à la température ordinaire en présence de 0,5 partie en poids d'oxyde de pla- tine préalablement réduit. Après fixation d'une molécule d'hydrogène, on in- terrompt l'hydrogénation. On obtient après traitement   18,5   parties en poids 
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 de 3,17/-âiacétoxy-i-oxo-androstane pur, fondant à 189-191,5 . 



  33,76 parties en poids de 33,17 -diacétoxy-7-oxo-androstane sont dissoutes dans 500 parties en volume d'acide acétique glacial et hydrogé- nées à la température ordinaire en présence de 0,5 partie en poids d'oxyde de platine réduit. 



   Après fixation de la quantité d'hydrogène correspondant à l'é- quivalent d'une molécule, on sépare le catalyseur par filtration et on éva- pore la solution à sec sous vide. Par recristallisation dans l'éther ou le 
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 méthanol, le résidu fournit le 3,17i-diacétoxy-7 :-hydroxy-androstane fon-   dant à 184,5-186 ; [[alpha]] D = - 15  (dans le chloroforme). Le rendement est de 90%.   



   Pour préparer le   7-mésylate,   on dissout 7 parties en poids de 
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 3 /, 17/3-diacétoxy-2  C-hydroxy-androstane dans 20 parties en volume de py- ridine, on refroidit   à - 15    et on ajoute une solution, refroidie à - 15 , de 2,6 parties en poids de chlorure de l'acide méthane-sulfonique dans 10 parties en volume de pyridine. Ensuite, on laisse reposer 48 heures à la tem- pérature ambiante. Le traitement habituel fournit 8,6 parties en poids de 
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 3,1'7/3-diacétoxy-7 mésyloxy-androstane fondant à 138 - 139  en se décompo- sant. La substance pure recristallisée dans le méthanol présente un point de fusion qui dépend de la vitesse du chauffage (entre 120  et 140  avec décom- position);   [[alpha]] D   = - 27,5  (dans le chloroforme).

   On prépare d'une manière semblable des esters alcane-sulfoniques supérieurs. 



   REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. ' la) Un procédé pour la préparation de composés non saturés de la série de l'androstane, remarquable, notamment, par les caractéristi- ques suivantes, considérées séparément ou en combinaison: a) On traite des esters d'acides sulfoniques aliphatiques et de composés 7-hydroxylés de la série de l'androstane, à noyau saturé, par des agents provoquant la scission d'un groupe hydroxyle estérifié avec for- mation d'une double liaison.

   b) On utilise comme substance de départ des esters d'acides sulfoniques aliphatiques et de composés 7-hydroxylés de la série de l'andro- stane, à noyau saturé, présentant en position 3 et 17 un groupe hydroxyle ou oxo libre ou modifié fonctionnellement, c) On utilise comme substances de départ des esters d'acides sulfoniques aliphatiques et de composés 7-hydroxylés de la série de l'an- drostane, à noyau saturé, présentant en position 3 un groupe hydroxyle ou oxo libre ou modifié fonctionnellement et en position 17 un groupe carboxyle libre ou modifie fonctionnellement. d) On utilise comme substances de départ des esters d'acides EMI3.6 sulfoniques aliphatiques et du 3,1?-diacétoxy-7 a-hydroxy-androstane.

   <Desc/Clms Page number 4> e) On utilise comme substances de départ des esters d'acides sulfoniques aliphatiques et de l'ester méthylique de l'acide 3ss-acétoxy-7[alpha]- hydroxy-étioallocholanique. f) On utilise comme substances de départ des esters de l'aci- de méthane-sulfonique. g) On utilise des agents alcalins pour la scission du groupe 7-hydroxyle estérifié, avec formation d'une double liaison. h) On utilise des bases organiques comme agents alcalins.