BE665139A

BE665139A -

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Publication number: BE665139A
Authority: BE
Priority date: 1965-06-09
Filing date: 1965-06-09
Publication date: 1965-10-01
Also published as: NL6512895A

Description


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  DERIVES NOR   18 DU   PREGNANE,DU   PREGNENE   OU DU PREGNADIENE,DE 
L'ANDROSTANE, DE   L'ANDROSTENE   OU DE L'ANDROSTADIENE 
La présente invention se rapporte à une série particulière de stéroïdes doués d'activité pharmacologique hormonale ou   antihormonale   ainsi que cardiovasculaire, appartenant au groupe du prégnane ou du prégnène 4-5 ou du   prégnadiène   1-2, 4-5, au groupe de l'androstane ou de l'androstène 4-5 ou de l'androsta- diène 1-2,4,5. Ces derivés ont pour caractère principal la présence, enposition 13-Nor 18, d'un groupement Cyano -   C #   N ou d'un groupement hydroxyle -OH, remplaçant le groupement méthyle-18 du prégnane ou de l'androstane. 



   Les nouveaux composés Nor 18 Cyano 13 ou Hydroxy 13 

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 de la série du prégnane peuvent être représentés chimiquement par les formules générales de structure symbolisées ci-dessous : 
 EMI2.1 
 où Z1 et Z2 représentent une liaison simple du type   -CH2-CH2-   ou une double liaison   -CH=CH-,   R1 est un nitrile   -C#N   où un' hydroxyle -0-Et Y est un hydrogène, un hydroxyle ou un ester ou encore un aldéhyde, X est un hydrogène, un   hydroxyle   ou un ester,   W est   un hydrogène ou un hydroxyle. 



   Enfin, ces composés peuvent avoir une orientation de l'hydrogène 5   en 0(   ou   en (? .   



   Les nouveaux composés Nor 18 Cyano 13 ou Hydroxy 13 de la série de l'androstane ne diffèrent des précédents que par l'absence de la chaîne -CO-CH2X-, en   17j   remplacée par un grou- pement Rr hydroxyle(-OH) ou cétonique (=0) ou ester   (-0-COR).   



  Les nouvelles molécules sont représentées par la structure   suivante :   
 EMI2.2 
 

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Les stéroïdes cyano-13 ou hydroxy-13, définis ci-dessus, peuvent être employés tels que décrits, pour leur activité pharmacodynamique propre ou servir de matière première à des dérivés d'intérêt bien établi tels que l'hydroxy-18 progestérone ou   à   des dérivés voisins de l'aldostérone doués d'une grande activité physiologique. 



   Jeger et Collaborateurs (Helv. Chim. Acta 42 1959, 388) ont obtenu l'hydroxy 18 progestérone mais par oxydation nitreuse de la   N-demethylcona-50(   diène 4-20   (N)one 3   elle même obtenue à partir de la conessine. 



   Les corps nouveaux faisant l'objet de l'invention permet- tent l'accès plus aisé à l'hydroxyprogestérone. 



   Sorm et coll. - Coll. Czechoslov. Chem. Courman 27, 1962, 2771 et Dauben et Lang -   Tetra@edron   Letters n  11, 1962, 453 ont décrit un procédé d'accès aux dérivés amino-18, mais les corps nouveaux selon la présente ir.vention y conduisent plus rapidement. 



   Ces références sont citées dans l'article Janot-Lusinchi et Goutarel C.R.Acad. Sciences   256,     1963,   2627. 



   Ces substances possèdent une activité hormonale élevée, portant sur le métabolisme des gonades, comme inhibiteur de la spermatogénèse et frénateur de la fonction ovarienne, sur l'équilibre protidique dans un sens anabolique ainsi que d'une façon secondaire sur les phénomènes inflammatoires et cardio- vasculaires. 



   Le groupe X confère à la molécule une solubilité satisfai- sante indispensable lorsque celle-ci s'avère insuffisante pour l'administration par la voie injectable ou pour l'adaptation aux formes galéniques usuelles. 



   Les produits de départ des substances nouvelles qui vont être décrites peuvent être des alcaloïdes à structure prégnane ou prégnène, tels que   l'hola@himine.   

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 EMI4.1 
 ou   diamino 'Il 20 Ci      prégnne     5-6 ol   18       des dérivés de la conanine tels que la conessine ou diméthyl- amino 3ss conanène 5 
 EMI4.2 
 des alcaloïdes du funtumia, tels que la   latifoline   conanène 5 - ol   3/3 et   la latifolinine ou conanène 4 - on? 3 
 EMI4.3 
 et plue généralement les imines obtenues, par exemple, par le procédé de Jeger, au départ de stéroïdes à noyau prégnane ou prégnène. 



   La préparation de ces composés s'effectue d'une manière générale et dans un premier temps par le procédé de Jeger qui conduit à une pyrroline; par exemple, au départ de la   conanine   et après déméthylation par la méthode de Von Braun et   désamina-   tion oxydante de   Ruahig,   on obtient une imine (1). 

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   Dans un deuxième temps, par le procédé de Lusinchi (Bulletin de la Société Chimique de France, 1964, page 1566), l'imine est traitée par un péracide tel que l'acide p-nitro-        perbenzoïque   et donne avec un rendement pratiquement   quantita-.   tif l'oxazirane (2) ; une seconde mole de peracide donne une nitrone (3) le dérivé oxamino-18 qui par deshydratation en présence de POCl3 dans la pyridine conduit au nitrile (4) 
 EMI5.1 
 
Le passage à la forme hydroxy-13 (5) se fait à partir du nitrile par réduction au moyen de l'hydrure d'aluminium-lithium dans le   tétrahydrofurane.   



   Au départ de telles substances, naturelles ou de synthèse, on a   prépa@é   les composés nouveaux suivants : A - DERIVES DU PREGNANE      
1.- Dérivés   cyano-13.   a) le cyano 13ss nor 18 prégnane   5[alpha] dione   3-20. 
 EMI5.2 
 b) le cyano 13ss nor 18 prégnène 4 dione 3-20 
 EMI5.3 
 

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      c) le cyano   13   nor 18 prégnadiène 1-4 dione 3-20. pF = 136  
 EMI6.1 
 2.- Lee dérivés correspondants hydroxylés-21 et leurs esters. a) le cyano 13 ss nor 18 prégnane   5[alpha]   dione-3-20 hydroxy 21 pF : 1900   [alpha]D   + 92  (CHCl3) b) le cyano 13 ss nor 18 prégnène   4   dione 3-20 hydroxy 21 pF : 174  c) le cyano 13 ss nor 18 prégnadiène 1-4 dione 3-20 hydroxy 
21 pF :

   1700 d) l'ester benzoïque de a), le cyano 13 ss nor 18 prégnane 
5   [alpha]   dione 3-20 benzoyl 21 : pF : 224   6   [alpha]D +   110  ( CHCl3) 
 EMI6.2 
 a) b) c) d) 3.- Les dérivés homologues de   l.hydroxylée   en 13 ; a)   lthydroxy   13 ss nor 18 prégnane   5[alpha]   dione 3-20, b) l'hydroxy 13 ss nor 18 prégnène   4   dione 3-20, 'c) l'hydroxy 13 ss nor 18 prégnadiène   1-4   dione 3-20. 
 EMI6.3 
 

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  4.- Les dérivés dihydroxylés en position 13 et 21 et leurs esters a) l'hydroxy 13ss nor 18 prégnane   5[alpha]   dione 3-20 hydroxy 21, b) l'hydroxy 13ss nor 18 prégnène 4 dione 3-20 hydroxy 21, c) l'hydroxy 13ss nor 18 prégnadiène 1-4 dione 3-20 hydroxy 21, d) l'ester benzoïque de a), l'hydroxy 13ss nor 18 prégnane   5[alpha]   dione 3-20 benzoyl 21. 
 EMI7.1 
 



  5.- Au départ de l'alcool   11[alpha]   préparé à partir de   l'holanhimine,   on obtient a) la nor 18 prégnène 4 hydroxy   11[alpha]   cyano 13 dione 3-20, b) la nor 18 prégnène 4 dihydroxy 11-13 dione 3-20, c) la nor 18 prégnène 4 trihydroxy 11-13-21   dione   3-2 d) les esters correspondants et, à titre d'exemple, l'ester benzoïque de a), le nor 18 prégnène 4 cyano 13 dione 3-20, benzoyl 21. 
 EMI7.2 
 structure a) structure b) 6. - Au départ de la diméthylamino 3   conanène     5@     hydrox;

       17[alpha]   et après blocage de l'alcool par aoétylation, 

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 a préparé le   oyano   13ss nor 18 prégnène 5 dione 3-20 oxyacétyl   17[alpha]   
 EMI8.1 
 ainsi que l'alcool en 13,   l'hyroxy   13ss nor 18 prégnène 5 dione 3-20 oxyacétyl   17[alpha]   ' 
 EMI8.2 
 
7.- Enfin, en utilisant, comme matière de départ, l'imine de la N-déméthyl conan 5ss ène 20-N, on a préparé les deux composés de base avec l'hydrogène   5 en/3 : :   a) le cyano 13ss nor 18 prégnane 5ss dione 3-20, b) l'hydroxy 13ss nor 18 prégnane 5ss dione 3-20. 



    A titre d'exemple plus détaillé on décrira la :   Préparation du cyano 13ss nor 18 prégnane   5[alpha] dione   3-20 au départ de la oonessine ou diméthylamino 3ss conanène   4.   



    1re phase : : Déméthylation selon Von Braun   
Une solution de 12 g de conessine dans 50 ml d'éther anhydre est versée goutte à goutte dans une solution refroidie   à -5    de bromure de cyanogène dans 50 ml d'éther anhydre. Le mélange est agité pendant une heure. L'éther est filtré et l'insoluble est lavé à l'éther. Les éthers réunis sont extraite par l'acide acétique à 10%. Les eaux acétiques sont alcalini- sées à la soude et épuisées par le chlorure de méthylène. 



   Par évaporation à siccité, on obtient 8,7 g de cyanamide. 

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   On traite à reflux, sous azote, les 8,7 g de   cyanamide   par 18 g de potasse en solution dans 100 ml d'éthanol pendant 
12 heures. Après refroidissement et dilution à l'eau, on extrait au chlorure de méthylène 7,9 g de   conimine..   brute. 



     2e phase :  s Désamination oxydante de Ruschig 
7,9 g de   conimine' .   sont dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène séché sur sulfate sodique. On ajoute sous agita- tion et par petites portions   4   g de N-chloro succinimide. 



   On continue d'agiter pendant 1 heure.    



  On lave 2 fois le solvant à l'eau ; onsèche le solvant sur   sulfate sodique et on évapore sous vide jusqu'à sicoité. On sèche la chloramine pendant 12 heures sur anhydride phosphori- que. 



   Le produit est   alor   repris par 400 ml de méthanol conte- nant 5 g de sodium et on chauffe 1 heure à reflux, sous azote. 



   On refroidit, on verse la solution dans 1 litre d'acide sulfu- rique 2N et, après 12 heures de contact, on alcalinise par l'ammoniaque et on extrait par le chlorure de méthylène. Ce solvant   es   lavé à l'eau, séché sur sulfate sodique puis éva- poré à siocité. On obtient 7 g de N déméthyl conadiène 4-20(N) one 3... 



    3e phase :    
On dissout 6,8 g de N-déméthyl conanène 4 one 3 - dans 
200 ml de chlorure de méthylène; on ajoute sous agitation 8 g d'acide paranitroperbenzoïque pulvérisé, par petites portions et lentement. On agite encore pendant 1 heure. Le précipité formé est essoré. Le filtrat est lavé avec une solution saturée de bicarbonate sodique, puis à l'eau distillée, ensuite séché sur sulfate sodique. 



   On évapore à sec et on obtient 6,0 g de   oétooxime   brute que l'on peut recristalliser dans l'acétone. Cette forme nitrone est obtenue directement en raison de l'excès initial 

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 de peracide engagé dans la réaction.      



   4e phase :Passage au nitrile 
5 g de cétoxime sont dissous dans 80 ml de pyridine anhydre et   additiomiés   de 3 g de POCl. Après refroidissement de la réaction, on dilue par 200 ml d'eau. Le céto-nitrile      précipite; on l'essore, on le lave à l'eau et on le sèche. 



   On purifie sur 30 poids d'alumine   Brookman   et le nitrile   sort :   au benzène. 



   Le nitrile correspond au cyano 13ss nor 18   prégnène   4 dione , 
3-20. 



     5e phase :   Passage à la forma hydroxy   13 -   
A 3 g de dérivé cyano 13, dissous dans 50 ml de tétra- hydrofurane, on ajoute 2,6 g d'hydrure d'aluminium-lithium et on agite, à température ordinaire, pendant 3 heures. On détruit l'excès de réactif par addition d'eau et on sépare le précipité d'alumine par filtration. 



   La solution est diluée par 2 volumes d'eau et épuisée par le chlorure de méthylène qui est ensuite séché sur sulfate sodique puis évaporé à siccité. 



   Le produit obtenu correspond au nor 18 hydroxy   lprégnène   
4 dione 3-20 . 



   B.- DERIVES DE   L'ANDROSTANE.        



   Les dérivés qui viennent d'être décrits peuvent conduire aux homologues de l'Androstane ou de l'Androstène, par action d'un   péracide   qui conduit à un ' . ester en 17 et dont l'hy- drolyse alcaline donne le dérivé hydroxy 17. 



   On a pu préparer ainsi a) le cyano 13ss nor 18 androatane   5[alpha]   one 3 ol 17 b) le cyano 13ss nor 18 androstène 4 one 3 ol 17 c) l'hydroxy 13ss nor 18 androstane   5[alpha] one 3   ol 17 d) l'hydroxy 13ss nor 18   androstène   4 one 3 ol 17 e) les esters benzoïques de a) et c) f) le cyano 13ss nor 18 androstane   5[alpha]   one 3 benzoyl 17 et l'hydroxy 13ss nor 18   androstane 5[alpha]   one 3 benzoyl 17.

Claims

REVENDICATIONS. EMI11.1 ------------------------- 1.- A titre de composés stéroïdes nouveaux pouvant être utilisés comme médicaments pour leur activité pharmacodynamique propre dans un but de thérapie hormonale, cardiovasoulaire et antiinflammatoire ou servir de matière première de synthèse, ces composés étant des dérivés appartenant au groupe du prég- nane, du prégnène 4-5 ou du prégnadiène 1-2,4-5, au groupe de l'androstane, de l'androstène 4-5 ou de l'androstadiène 1-2, 4-5, caractérisés par la présence en position 13 Nor 18 d'un groupement cyano -C#N ou d'un groupement hydroxyle -OH rempla- çant le groupement méthyle-18 du prégnane ou de l'androstane.

2. - Les composés stéroldes suivant la revendication 1, de la série prégnane, caractérisés en ce qu'ils sont représen- tés par la formule générale de structure symbolisée comme ci-dessous EMI11.2 où Z1 et Z2 représentent une liaison simple du type -CH2-CH2- ou une double liaison -CH=CH-, R1 est un nitrile -C#N ou un hydroxyle -O-H, Y est un hydrogène, un hydroxyle ou un ester ou encore un aldéhyde, X est un'hydrogène, un hydroxyle ou un ester, W est un hydrogène ou un hydroxyle, ces composés pou- vant avoir une orientation de l'hydrogène 5 en ou en/3 .

3.- Les composés nouveaux suivant la revendication 1, de l'androstane, caractérisés en ce qu'ils diffèrent de ceux suivant la revendication 2, seulement par l'absence de la chaîne -CO-CH2X en 17 laquelle est remplacée par un groupemen <Desc/Clms Page number 12> R2 t hydroxyle (-OR) ou cétonique (=O) ou ester (-0-COR), les nouvelles molécules étant remplacées par la structure suivantes EMI12.1 4. - Les composés suivant les revendications 1-3, carac- térisés en ce qu'ils possèdent une aotivité hormonale élevée portant sur le métabolisme sexuel, sur l'équilibre protidique ainsi que sur les syndromes inflammatoires et oardiovasculaires.

5. - Procédé d'obtention des composés suivant la revendica- tion 1, caractérisé en ce que les produits de départ sont des 'alcaloïdes à structure prégnane ou prégnène tels que l'holarrhi- ' mine EMI12.2 des dérivés de la conanine tels que la conessine ou diméthylamino 3ss conanène 5 EMI12.3 <Desc/Clms Page number 13> des alcaloïdes du funtumia, tels que la latifoline et la latifolinine EMI13.1 et plus généralement les imines obtenues, par exemple, par le procédé de Jeger, au départ de stéroïdes à noyau prégnane ou prégnène.

6. - Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que la préparation s'effectue d'une manière générale : a) dans un premier tmps par le procédé de Jeger qui conduit à une pyrroline ; exemple au départ de la conanine et après déméthylation par la méthode de von Braun et désamination oxydante de Rushig, cn obtient une imine (1); b) dans un deuxième temps, par le procédé de Lusinchi, l'imine est traitée par un péracide tel que l'acide paranitroperbenzoêque, la réaction conduit à un oxa- zirane (2) puis à une nitrone (3);

celle-ci, par déshydratation par POCl3 dans la pyridine, donne le nitrile (4) EMI13.2 Le passage à la forme hydroxy-13 (5) se fait à partir du nitrile par réduction au moyen de l'hydrure d'aluminium-lithium dans le tétrahydrofurane. <Desc/Clms Page number 14>

7.- Les dérivés du prégnane suivant les revendications 1 et 2 A - Les dérivés cyano-13. a) le cyano 13ss nor 18 prégnane 5[alpha] dione 3-20; EMI14.1 b) le cyano 13ss nor 18 prégnène 4 dione 3-20; EMI14.2 c) le cyano 13ss nor 18 prégnadiène 1-4 dione 3-20; EMI14.3 B - Les dérivés correspondante hydroxylés-21 et leurs esters : a) le cyano 13ss nor 18 prégnane 5[alpha] dione 3-20 hydroxy 21 pF : 190 C [alpha]D + 92 (CHCl3) b) le cyano 13ss nor 18 prégnène 4 dione 3-20 hydroxy 21 pF :174 C o) le oyano 13ss nor 18 prégnadiène 1-4 dione 3-20 hydroxy 21 pF :170 C <Desc/Clms Page number 15> d) l'ester benzoïque de a), le cyano 13ss nor 18 prégnane 5[alpha] dione 3-20 benzoyl 21 :

EMI15.1 C - les dérivés homologues deA hydroxylés en 13. a) l'hydroxy 13ss nor 18 prégnane 5[alpha] dione 3-20, 1 b) l'hydroxy 13ss nor 18 prégnène 4 dione 3-20, c) l'hydroxy 13ss nor 18 prégnadiène 1-4 dione 3-20 EMI15.2 D - Les dérivés dihydroxylés en position 13 et 21 et leurs esters a) l'hydroxy 13ss nor 18 prégnane 5[alpha] dione 3-20 hydroxy 2 b) l'hydroxy 13ss nor 18 prégnène 4 dione 3-20 hydroxy 21, c) l'hydroxy 13ss nor 18 prégnadiène 1-4 dione 3-20 hydroxy 21 d) l'ester benzoïque de a), l'hydroxy 13ss nor 18 prégnane 5[alpha] dione 3-20 benzoyl 21 EMI15.3 8.

- Les dérivés du prégnane suivant les revendications 1 et 2, obtenus au départ de l'alcool 11 0( préparé à partir de l'holarrhimine : <Desc/Clms Page number 16> a) la nor 18 prégnène 4 hydroxy 11[alpha] cyano 13 dione 3-20, b) la nor 18 prégnène 4 dihydroxy 11-13 dione 3-20, c) la nor 18 prégnène 4 trihydroxy 11-13-21 dione 3-20, d) les esters correspondants et, à titre d'exemple, l'ester benzoïque de a), le nor 18 prégnène 4 cyano 13 dione 3-20 benzoyl 21 EMI16.1 structure a) structure b) 9. - Les dérivéa du prégnane suivant les revendications 1 et 2, obtenus au départ de la diméthylamino 3ss conanène 5@. hydroxy 17[alpha] et après blocage de l'alcool par acétylation :

a) le cyano 13ss nor 18 prègnène 5 dione 3-20 oxyacétyl 17[alpha] EMI16.2 b) l'alcool en 13 o) l'hydroxy 13ss nor 18 prégnène 4 dione 3-20 oxyacétyl 17[alpha] EMI16.3 10. - Les dérivés du prégnane suivant les revendications 1 et 2, obtenus au départ de l'imine de la N-déméthyl oonan 5 <Desc/Clms Page number 17> ss ène 20-N, ces deux composés de base ayant l'hydrogène en(3 : a) le cyano 13ss nor 18 prégnane 5ss dione 3-20, b) l'hydroxy 13ss nor 18 prégnane 5ss dione 3-20.

Il.- Procédé d'obtention de dérivés de l'androstane suivant la revendication 3, caractérisé en ce que ces dérivés sont obtenus à partir des dérivés du prégnane suivant les revendi- cations 1,2,4 . 10 par action d'un péracide qui conduit à un ester en 17 et dont l'hydrolyse alcaline donne le dérivé hydroxy 17.

12. - Les dérivés ci-après de l'androstane obtenus par le procédé suivant la revendication 11 : a) le cyano 13ss nor 18 androstane 5[alpha] one 3 ol 17, b) le cyano 13ss nor 18 androstène 4 one 3 ol 17, c) l'hydroxy 13ss 1:or 18 androstane 5 ci. one 3 ol 17, d) l'hydroxy 13ss nor 18 androstène 4 one 3 ol 17, e) les esters benzoïques de a) et c), f) le cyano 13ss nor 18 androstane 5[alpha] one 3 benzoyl 17 et l'hydroxy 13ss nor 18 androstane 5[alpha] one 3 benzoyl 17.

13.- L'utilisation des composés suivant la revendication 1 comme produit de synthèse tels que l'hydroxy-18 progestérone ou à des dérivés voisins de l'aldostérone, donc de grande activité' physiologique.