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Publication number: BE515645A
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  PERFECTIONNEMENTS A DES COMPOSES ORGANIQUES ET A LA PREPARATION DE CES COMPOSES. 



   La présente invention est relative aux 4-amino-2-alcoxy-ben- zoates de tert-aminoalcoyle. aux sels hydrosolubles d'addition avec les acides de ces composés et à la préparation de ces nouveaux composés 
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 Les esters basiques suivant 1?invention ont la formule générale suivante NEz - OR COO=X=NRRl dans laquelle R" désigne un radical alcoyle inférieur comportant de 2 à 6 ato- mes de carbone. X désigne un radical alcoylène inférieur comportant de 2 à   4   atomes de carbone et NRR" désigne   un   radical amino tertiaire comportant des radicaux alcoyle inférieurs. On a constaté que ces esters, de préférence sous forme deleurs sels hydrosolubles   d9addition   avec les acides,, possèdent des propriétés remarquables en tant qu9anesthésiques locaux. 



   Dans la formule générale donnée plus haut. le radical alcoy- le inférieur contient de 2 à 6 atomes de carbone et   est,,   par exemple, constitué par   1?un   ou 1?autre des radicaux suivants;   éthyle,,   n-propyle,   isobutyle.     2-bu-   tyle,   3-amyle    m-hexyle. etc... Le radical alcoylène inférieur désigné par X contient de 2   à 4   atomes de carbone et a ses deux liaisons à valence libre sur des atomes de carbone différents. Comme exemnles de tels radicaux X. on peut citer les radicaux suivants : -CH2CH2-. -CH2CH2CH2-,-CH2-CH(CH3). -CH2CH2CH2CH2-. 

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  =CHzCH(CfI3)CH2=g etc... Le radical tert sm3.n substitué par des radicaux alcoyle inférieurs, désigne par IiIRR'9 englobe les radicaux dialcoylamino inférieurs, dans lesquels R et R9 sont des groupes alcoyle inférieurs, identiques ou différents. 
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 chaque groupe contenant,, de préférences de 1 à 6 atomes de carbone. Parmi ces 
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 radicaux dialcoylamino on peut citer les radicaux d3méthylanino  diéthylaminos éthylméthylamino, diisopropylaminca di-n-butylaminoa dimnmhelamino9 etc... De plus les radicaux tert=am1no NRR englobent les radicaux, dans lesquels R et Ry sont réunis directement ou par 19intermédiaire d'un atome doxygêne,> de manière à former des radicaux N=hétéromonocycl1ques saturés comportant 5 à 6 atomes nuelé- aires.

   Comme exemples de tels radicaux,,, on peut citer les suivants i 1-pipéridyle,,, fl 2éthyl=I pipéridl 3-éthyl-1-pipéridylep 4-méthyl-1-pipëridy- le. 2",6=diméthyl=l=pipéridyle 1-pyrrolidyle,, éthl 1=pyrrolidglea aéthyl lm pyrrolidylee 25=diméthyl=1=pyrrolidyle", 4=morpholinyleg etc... 
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  Les esters basiques suivant 19 invention se préparent avanta- 
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 geusement au départ ae 1?acide , nitro 2=hdràbenzo3quea comme illustré par la série suivante de réactionsn dans lesquelles R"  X et NRR' ont les signi- ficatlons données plus haut 
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 Au cours du stade Ip 1?acide 4=nitro2-hydroxybenzoique est transformé en =nitroa3.kckn.y benzoate d'alcoyle inférieur (A) Au cours du stade 2. le 4-nitro-2-alkoxybenzoate d'alcoyle inférieur est saponifié pour donner 1?acide 4=nitro=2-alkoxy benzoïque correspondant (B)e ce dernier étant. au cours du.

   stade 111s estérifié  de manière à produire le s nitro 2aalkaxy= benzoate de tertaauaino alcoyle correspondant (C)a Puis,, au cours du stade IVs 19ester basique nitré (C) est réduit en 4-amino-2-alkoxybenzoate de tert=ami- 
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 noalcoyle correspondant (D)o Une illustration spécifique de cette série de ré- 
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 actions est la formation du 4"amino-2 éthoxybensoate de 2-diméthyl-aminoéthyle par transformation diacide 4=am1no=2=hydroxybenzorque en 4-nitro-2thoxy- benzoate d9éthyle.g par saponification de cet ester de manière à produire de 1?acide 4-nîtro-=2-4thoxybenzolque,

   par estérification de cet acide de manière a former du 4-nitro=-2-éthoxybenzoate de 2-diaéthylaainoéthyle et par réduc= tion du groupe nitro dudit ester basique de manière à former le 4-amino-2- éthoxybenzoate de 2=diméthyl=aminoéthyle Dans la mise en oeuvre de l'inven- tions on exécutes de préférence,, le stade le en faisant réagir de l9acide 4-nitro-2-hydroxybenzoique avec un alcoylbenzène sulfonate et du carbonate 
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 de potassium, dans du xylène sous reflux Quant au stade III destérifica= 
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 tion,. il est mis en oeuvre de deux manières différentes.

   Dans 1?une de ces dernières,, 19acide 4-nitro-2-alkaxybenzoique est mis en réaction avec un halogénure de ter"",=am1noalcoyle.g tandis que dans l'autre l'acide 4-nitro-2- " 

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   alcoxybenzoïque   est d'abord transformé en le chlorure d9acide correspondant, qui 
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 est. à son foui. traite avec un tert-amînoalkanol. Le stade III d'estérification peut également être exécuté en faisant directement réagir l'acide   4-nitro-2-al-   
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 koacybenzo3 que avec un tert-aminoalkanol. en présence d'un catalyseur d'estéri- fication   appropries   tel que le chlorure d'hydrogène anhydre.

   Une autre méthode pour obtenir l'ester basique nitré (C) consiste à transestérifier l'ester   d9alcoy-   le nitré (A) à l'aide d'un tert-aminoalkanol et à séparer l'alkanol forme R"OH du mélange réactionnel. 



  Le stade de réduction IV est exécuté par des méthodes chimiques et par hydrogé- nation catalytique. Comme agents de réduction chimiques appropriés. on peut ci- ter le fer et l'acide chlorhydrique. le sulfate ferreux et   l'ammoniaque.   l'étain et l'acide chlorhydrique. l'hydrosulfite de sodium. etc...Dans la mise en oeu- vre de   l'invention.   on préfère employer du fer et de l'acide chlorhydrique. 



    Lorsqu'on   effectue une hydrogénation catalytique. on emploie de préférences com- me catalyseurs, le nickel de   Raney.   le platiné, le palladium ou d'autres cata- lyseurs   convenante   de manière générales pour catalyser l'hydrogénation de grou- pes nitro en groupes amino. 
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  Les esters de ter=aminoalcoyle suivant la présente invention sont   thérapeutiquement   actifs. aussi bien lorsqu'ils sont employés sous for- me des bases libres que lorsqu9ils sont utilisés sous forme de leurs sels avec des acides organiques ou inorganiques relativement non toxiqueso Dans la mise en oeuvre de l'inventions il est avantageux d'isoler les esters basiques, sous forme de leurs phosphates ou chlorhydrates. Toutefois, d9autres sels d'addition avec des acides tombent dans la portée de la présente invention. Parmi ces autres sels d'additions on peut citer les bromhydrates,   sulfates     citrates.     sulfamates,,,   tartrates. succinates. acétates.   benzoates.   oléates. etc... 



   Des forces   d'exécution   spécifiques de la présente invention sont illustrées dans les paragraphes suivants 
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 (A) =nitro2a.kobenate d 1 alepylq La préparation de ces esters d9alcoyle est illustrée par la préparation,, donnée ci-après,, du - tro-2-éthox benzoate d'éth leo Un mélange agité de 73,,7 gr d'acide 4nitro2 hydroxymbenzo que, de 118,0 gr. de carbonate de potassium anhydre et de   178.8   gr de benzène sulfonate d'éthyle dans 2 litres de xylène est chauffé au reflux, sous un sé- parateur continu d'eau, pendant   dix-neuf   heures. 



  Les sels insolubles de potassium sont séparés par filtration et lavés avec du toluène chaud anhydre. Le filtrat et les liqueurs de lavage combinés sont dis- tillés sous pression réduite pour éliminer les solvant Se en sorte qu'on ob-   tient.   comme résidus une huile qui se solidifie en refroidissant.La matière solide obtenue est recristallisée dans l'éthanol. en sorte qu'on obtient du 
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 4'- nitro=-2=-éthoxybenzoate dDéthyle" sous forme d'aiguilles jaunes cotonneu- ses. fondant à 539=-54c4 C (corro); rendement s 93% Par le procédé décrit ci- dessus,> on a également préparé,, avec des rendements excédant 95%, les esters suivants g 4-nitro=2-n=propoxy=benzoate de n=-propyle (huile) 4-nitro-2-iso- butpxybenzoate d'isobutyle (huile) et ,=n3.tro=nheoxybenzoate de n-hexyle (huile). 



   Des résultats similaires ont été obtenus, en utilisant, dans le procédé décrit plus hauts comme agents   d'alcoylation.,   les toluènes sulfo- 
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 nates d9alcoyle plus coûteux, au lieu des benzène sulfonates d9alcoylea Des 4nitromalybenzoates dalcoyie. dans lesquels les deux groupes alcoyle (ester et éther) diffèrent, peuvent être préparés par alcoy7sation d'un I,mnitro=hydroybenzoate d$alcoyle. Un tel procédé est illustré ci-après, par la préparation du =nitro-2-n-DroDoxYbenzoate de mé- thyle. Un mélange de 1907 gr de 4=nitro=2-hydroxybenzoate de méthyle. de 15.2 gr.de   carbonate   de potassium anhydre,, de 24 gr.de benzène sulfonate de n- propyle et de 500 ce de xylène est chauffé sous reflux, en agitant, sous un séparateur continu d'eau, pendant cinquante quatre heures.

   Le mélange   résul-   tant est traité comme dans l'exemple précédent. 

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  On obtient aingis avec un rendement de 95%a du 4 nitro= n propoaybenoate de méthyle. fondant à 42,3 - 43CjOG (corr.). De manière similaires en utilisant le 4-nitro-2-hydroxybenzoate d9alcoyle approprié et le benzène sulfonate d9alcoyle approprié,, on a obtenu les esters suivants l raitro 2 n butoxybsnzoam te de méthyle (huile) et 4-nitro-2-n-butoxybenzoate d9éthyle P.F. 38.7 x 6 c (corr.). 



  (B) Acides 4.=:nitro::?=alkoxvbenzoIaues 
La préparation de ces acides par saponification des   4-nitro-   2-alkoxybenzoates   d alcoyle   (A) décrits plus haut est illustrée par la pré- 
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 parafions donnée ci-après  de lslacide nitro 2 éthostbceTe a-nitro-2- éthoxybenzoate d'éthyle non   recristallisé,,   obtenu après élimination des sol- vants dans l'exemple précédent (A) est dissous dans 1600 ce d9éthanol aqueux à 50%. 



  A cette solution, on ajoute 2 à 3 équivalents moléculaires de carbonate de sodium et le mélange résultant est agité sous reflux pendant 16 heures. Après avoir chassé l'éthanol sous pression réduites la solution aqueuse restante est diluée à   Peau   et rendue acide à   1?aide   diacide chlorhydrique concentré.- La matière solide jaune précipitée est filtrées lavée à   l'eau,   séchée dans un 
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 four à vide va 90")G et recristallisée dans 1?acétate d5léthyleo On obtient, avec un rendement de 98%. de 1?acide 4-nitro-2-éthoxybenzolquea sous forme de ro- settes d'aiguilles jaunes. fondant à 147a3-l48a2 C (corr.). 



  Comme autres acides 4=nitr0=2=alkoxybenzoIques préparés par le procédé décrit ci-dessus., on peut citer-. l9acide 4-nitro-2-n-proppxyben- zoique (rendement 94; P oF 0:: 148g5 - =-' 149p4  C corrigé); 19acîde 4-nitro- 2-n-biitoxybenzolque (rendement 95s5%; P ok' o g 120 9 - 12 fl g C corrigé); l'acide 4=nitro=2=isobutoxybenzoique (rendement 93%; P.F. 158p6 - 15996 C corrigé) et l'acide 4-niLro-2-n-hexoxybenzoîque (rendement 9 ) P oF o 86z3 - 87s0  C cor- rigé) . 



  Lors de la préparation des acides 4=nitro=2-alkoxybenzoI- ques au départ des 4=n1tro=2-alkoxybenzoates d9alcoyle, comme décrit ci-dessus, on obtient une très petite quantité   d9une   matière résineuse brunes insoluble dans 1?acétate d'éthyle, le benzène et les solvants non polaires analogues. On a 
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 constaté qu9il est nécessaire d éliminer cette ianpureté9 pour mettre avec suc- cès la présente invention en oeuvre. Toutefois,, cette impureté est éliminée faci- lement par dissolution de 19acide 4-nitro-2-alkoxybenzoique dans l'acétate d9 éthyle. séparation de   l'impureté   par filtration et refroidissement du filtrat 
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 pour précipiter l9acideo Pour assurer une précipitation complèteg on ajoute du n-hexane au mélange.

   Cette impureté n9est pas présente., lorsque les acides 4=nitre=2-alcOXYbenzoIques sont préparés à partir des 4=nitro=2=alkoxybenzoa- tes recrîstalli a de La manière décrite plus haut. 



  (C) L".n:1. tro=2=alkonbenzoates de tsrtnoalcovlso Ces esters tert.-aminoalcoylîques se préparent par estérifica- tion des acides 4=nitro-2-alkoxybenzoiques décrits plus haut. Suivant la pré=. sente   invention, en* prépare   ces esters basiques par deux procédés,,, dans   1?un   desquels on fait réagir un halogénure de tert.- aminoalcoyle avec un acide 4-nitro- 
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 =2=alkoxybenzoique dans un solvant approprié. Dans l'autre procédé, on fait réagir un halogénure de 4-nitro-2-alkoxybenzoyie avec un tert.-sminoalka- nel.

   Le premier procédé est illustré par les synthèses suivantes du 4-nitro-2- éthorbeiza de 3 ('.Wpipé idylpropglè et du 4-nitro-2-n-butoxybenzoate de 2- diaaéthylaminoéhp3eo 4=nitro=2noxvbenzoate de 3 1=piéridyL)prouyleo Un mélange agité de 42g2 gr. diacide 4-nitro-2-éthoxybenzot- que et de 38g8 gr de chlorure de 3-(l-Pipéridyl) propyle dans 500 cc ci'isopro- panol est chauffé au reflux pendant   24   heures. (L'addition   d9une   petite quan- tité d'iodure de potassium ou de sodium réduit la durée de réaction   nécessai-   re à   dix   à quinze heures).

   Le solvant est chassé.. par distillation sous vide et l'huile fluide brune résiduaire est-versée dans un flacon de deux litres et ' diluée avec de   1?éther   absolu   jusque   un volume d'environ 1,5 litre. La matie- 

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 re solide jaune-pâle précipitée est filtrée et lavée avec de l'éther absolu. 



  Cette matière bolide est alors dissoute dans   1?eau,   puis la solution est ren- due basique avec une solution à   35%     d'hydroxyde   sodique et le mélange résultant est extrait avec de l'acétate   d'éthyle.   



  Les extraits combinés sont séchés sur du sulfate de calcium anhydre. Après éli- mination du solvant par distillation sous vide. il reste 65 gr (97%) de 4-ni- 
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 tro-2-éthoxybenzoate de 3 (- pipéridyl)propfle9 sous forme d'une huile brune visqueuse. Une portion de cet ester basique est convertie en   monochlorhydrate   par dissolution de   l'ester   dans du benzène et par addition à la solution résul- tante   d'un   excès d'éther anhydre contenant 20% en poids de chlorure d'hydrogène anhydre. L'huile résultante est séparée du liquide surnageant par   décantations   
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 puis dissoute dans de 1?îsopropanol La solution isoprôpanolîqae est diluée lentement avec du   n-hexane   jusqu'à apparition   d'un   trouble.

   Le sel jaune sé- paré est recristallisé dans de l'isopropanol et du chlorure d'hydrogène alcooli- que. On obtient ainsi du chlorhydrate de 4-nitro-2-éthoxybenzoate de   3-(1-pipé-   ridyl) propyle, sous forme d'aiguilles jaunes,   qui.   après filtration, lavage avec du n-hexane et séchage   à   une température inférieure à   100 C.   sous vide,, fondent à 147-147,3  C (corrigé). 
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 nitro 2nmbutovbenzq<ate de 2-diméthvlaminoéth:vle. 



   Un mélange de 23,9 gr d'acide   4-nitro-2-n-butoxybenzoique.   de 15,2 gr de carbonate de potassium anhydre, et de 400 ce de toluène anhydre est chauffé au reflux et agité sous un séparateur continu d'eau. Lorsque le   dé-   gagement   deau   a pris fin (trois heures), le séparateur d'eau est enlevé et 
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 on ajoute 12 9 gr de chlorure de di#éthylaminoéthyle. Le mélange est alors chauffe au reflux, en agitant, pendant 20 heures, filtré à chaud et le fil- trat est distillé sous vide pour chasser le solvant.

   L'huile résiduelle est dissoute dans de l'acide chlorhydrique dilué, la solution est décolorée avec du charbon activé et la base est libérée par l'addition d'ammoniaque en excèso La base est extraite avec de l'acétate   d'éthyle.   la solution est séchée et 1' acétate d'éthyle est chassé par distillation sous vide. On obtient 26.5 gr (85,5%) de 4-nitro-2-n-butoxybenzoate de   2-diméthylaminoéthyle.   qui se pré- sente sous forme d'une huile jaune pâle. 



   Le second procédé utilisé pour préparer les 4-nitro-2-alko- 
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 xybenzoate de tex toaminoalcoyle9 c'est-à-dire le procédé, dans lequel on fait réagir un halogénure de 4-nitro-2-alkoxybenzoyle approprié avec un tert.aminoal- kanole est illustré par la préparation donnée ci-après, du chlorhydrate de 4- nitrom2êthoy-benzoate de 2=dimtaylaminoéthyleo A une solution refroidie de 451118 gr de chlorure de 4-nitre-2 thoxybenzoyle (préparé, avec un rendement quantitatif par chauffage sous reflux d'un mélange de !2 gr d'acide ±-nitro-2-éthoxybenzoique  47.6 gr de chlorure de thionyle et 125 ce de benzène   anhydres   pendant deux heures, évaporation sous vidée addition de benzène anhydre et nouvelle évaporation sous vide) dissous dans 250 ce de benzène   anhydre..   on ajoute lentement 17,

  8 gr de dimé-   thylaminoéthanol   dissous dans 100 cc de benzène anhydre.Un produit de couleur tan commence immédiatement à cristalliser. Pour assurer une plus complète pré-   cipitation   du produit, le mélange est dilué avec du benzène anhydre..   jusquà   un volume total d9environ 800 ce. Après filtration du précipité, la liqueur- mère est concentrée sous vide. de manière à obtenir une seconde récolte. 
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  Les précipités combinés sont recristallisés dans 18.soprnp.anol et décolorés en utilisant du charbon activé On obtient.ainsi un sel jaune pâle, constitué par le chlorhydrate de 4-nitro-2-éthoxybenzoate de   2-diméthylaminoéthyle.   qui. après séchage à 100 C sous vide. fond à   140.5 -   141,2  (corrigé). 



   Dans la   préparation..des   chlorures   d'acides.   dans lesquels le substituant 2-alkoxy est supérieur au groupe éthoxy (comme, par exemple, dans le cas du chlorure de   4-nitro-2-n-butoxybenzoyle).   la réaction est exécutée avec de la pyridine, comme accepteur de chlorure d'hydrogène, pour empêcher la scission du groupe alkoxy. Ce processus est illustré comme suit. 



  A 1 mole d9acide et 1,2 mole de pyridine pure dans 4 volumes de benzène anhydre. on ajoute 1,0 mole de chlorure de thionyle à 25 C. on chauffe sous reflux pen- 

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 dant une   demi-heure.,,   on refroidit dans la glace, on ajoutes en   agitant,,,   1,0 mole de 1?alcool basique. Après avoir bien mélangé, on chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu dans 19eau. On ajoute un excès d'hydroxyde d'am- monium et on extrait avec du toluène. On sèche et on chasse le toluène sous vides on ajoute à nouveau du toluène et on évapore   à   nouveau sous vide (pour chasser la pyridine). On obtient ainsi la base pure. 
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  D'autres 4=nitrom2-alkoxybenzoates de terta=aminoalcoyle, sous forme de leurs chlorhydrates, préparés par les procédés décrits ci-des- sus sont donnés dans le tableau A. 



     TABLEAU   A 
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 EMI6.3 
 
<tb> n <SEP> R" <SEP> NRR' <SEP> P.F./ C. <SEP> (corr.)
<tb> 
 
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 2 GHS N(G 2 H5 )2 131D0 - 13290 2 37 N (CH3)2 158.7 - 159.5 2 n=G3H? N(C2)2 1.3190 - 1.3280 3 n=G.3 NG5Hl0a 14793 - 14896 2 nmGFi9 N (GH3)z 108.8 - llOa7 2 nC4H9 N(G2H5)2 108aO - 110,4 3 nmC4H9 NC5Hl0a 138.8 139n6 3 n=G4H9 N(C 2H5)2 12.3aO - 1"  3 GHS N(CZH5)2 12893 - 129.3 3 n=G.3 N (CZH5)2 10194 - 10290 2 i-.C4 Hg N(GHS) 156ao - 158JjO 3 i=G4H9 NG5H1.0$ 16393 - bzz 2 n=G6.3 N(C2H5)2 7T D 5 - 7895 3 n=G6H3 NG5H10a 13.39 = 135.2 (a) NG5H10 1-pipéridyle. 
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  Comme autres 4='sitro'=-2=alkoxybenzoatesB pouvant être pré- parés par les procédés décrits plus haut on peut citer les suivants: 4-nitro-2-n-propoxybenzoate de 3=(1 grralïdl)propgle; 4-nitro=-2-n-hexoxybeQzoate de 2=(2,g5=diméthylpyrrolidyl) éthyle; 4-nitro-2-n-butoxybenzaste de 4=d1.=méthy-laminobuty-le; 4-nitro-2-(2-propoxy)-benzoate de 2m(di butrlamino,thyle; 4-nitro-2-n-amoxybenzoate de 2=dlethylamj.noethyle/ 

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 4-nitro-2-isobutoxybenzoate de 2(3éthyl lpipéridyl) éthyle; 4-nitro-2-(3-amoxy)benzoate de 3-(2-méthyl-1-pyrrolidyl) propyle; 4=nitro=2-n-butoxybenoate de 3 diméthylamino=propyle; 4-nitro-2-n-hexoxybenzoate de 2m(! morpholinyl)thyle; et 4-nitro-2-éthoxybenzoate de 2-(2-méthyl-1-pipéridyl) éthyle. 



  (D) 4-amino=2-alkoxvbenzoates de tert. ='aminoalcoyle 
A titre d'illustration du mode de préparation de ces   esters.,   on décrira ci-après la préparation du 
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 -amino=2=éthoxvbenzoate de 3-(1-pipéridvl) uroDvleo A un mélange agité chaud de 499 gr de fer en poudre, 1 ce d'acide chlorhydri- que concentré et 500 ce d98thanol à 80%, on ajoute lentement 50D0 gr de 4-nitro- 2-éthoxy-benzoàte de 3--{l-pipéridyl)propylee en une période d'environ 10 minu- teso La solution brune résultante est chauffée  en agitant,, pendant 30 minutes supplémentaires.,   aprè-s   quoi 15 gr de bicarbonate de sodium sont ajoutés. 



  Le mélange est agité pendant 10 minutes supplémentaires et filtré ensuite sur un adjuvant de filtration. qui est lavé avec de l'éthanol chaud. Le filtrat et les liqueurs de lavage combinés sont concentrés par distillation sous vide  refroidis et extraits avec de 1?acétate d'éthyle. Les extraits combinés sont séchés sur du carbonate de potassium anhydre et le solvant est chassé par distillation sous vide. Le résidu cristallin orange pâle est recristalli- sé dans un mélange   dacétate   d'éthyle et de n-hexane et séché à 60 C.

   On ob- 
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 tient ainsi 42 gr (91%) de q-aamo-2-éthoxybenzoate de 3-(l-pipéridyl)propyle,, fondant à 90,0 - 90,8 C   (corr.).   Le bichlorhydrate de cet ester basique est préparé par dissolution d'une partie dudit ester basique dans du benzène anhy- dre et par addition   d'un   excès d'éther anhydre contenant 20% en poids de chlo- rure d'hydrogène anhydre. 



  Le précipité gommeux est séparé du liquide surnageant par décantation et est dissous dans de l'isopropanol, 
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 En refroidissant la solution isopropanolique on obtient un précipité blanc. 



  Après recristallisation de ce précipité dans de 1?alcool absolu. on obtient  
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 sous forme d'aiguilles blanches,, du bichlorhydrate de 4-amino2-éthoxyben- zoate de 3-(1-pipéridyl)propyle  fondant à 171D6,m 176D6 C (corr.). Le phos- phate peut être préparé en traitant une solution de la base dans de l'alcool absolu avec une quantité équivalente diacide phosphorique à 85%. en filtrant le phosphate précipité et en le recristallisant dans l'éthanol absolu. 



   La réduction des   4-nitro-2-alkoxybenzoates   de   tert.-amino-   alcoyle en 4-amino-esters correspondants,, peut se faire par hydrogénation ca- talytique. comme illustré par les préparations générales   suivantes:   10 gr de 
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 4-ni tro-2-alkoxybenzoate de terta-sminoaleoyle dans 150 ce d'éthanol sont hy-   drogénés    sous une pression de 50 libres anglaises   d'hydrogène    à 25 C. en pré- sence de 2 gr. de nickel de Raney. Après la rapide réaction   exothermique  le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est évaporé jusqu'à siccité. 



  Le résidu obtenu est dissous dans du benzène et la solution est   additionnée.de   chlorure d'hydrogène, comme plus haut. On peut employer dautres catalyseurs que le nickel de Raney, comme l'indique 1?exemple suivant. dans lequel on fait 
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 usage de platine. 15 gr. de 4-nitro-2-alkoxybenzoate de tert.maminoalcoyle dans 150 cc d'éthanol sont réduits,, sous une pression de 25 livres d9hydrogène.. à 25 C, en présence de 200 mg d'oxyde de platine monohydraté et 5 ce d9acide   chlorhydri-   que concentré. Après la rapide réaction exothermique,,, le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est distillé sous   vide,,   pour chasser l'alcool. 



  Le résidu est repris dans de 1?eau et du carbonate de potassium est ajouté à la solution résultantes pour libérer 1?ester basique, qui est extrait à l' aide de benzène. L'extrait benzénique est séché et traité avec un excès de chlorure d'hydrogène. comme plus   haut,,,   pour donner le bichlorhydrate du 4-ami- 
 EMI7.8 
 nom2malcoxybenzoate de tert.-aminoalcoyle. 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 La .préparation des monochlorhydrates des 4-amino=2-alkoxyben- zoates de tert.-aminolacoyle est illustrée par 1?exemple suivant. A une solution 
 EMI8.2 
 de '700 gr de , amino=2 n gropaybenzoate de 2-diéthylaminoéthyle pur dans 600 cc daacétate dpéthyle on ajoute un excès de chlorure d'hydrogène â 20% dans 19 éther.

   Après avoir bien mélange, le liquide surnageant est décanté de la gomme épaisse. qui a précipités et cette gomme est lavée par trituration successive- ment avec 200 ce   d9alcool   absolu et 300 ce d'acétate d'éthyle chaud. La gomme est dissoute dans 300 ce d'alcool absolu et la solution obtenue est addition- 
 EMI8.3 
 née de z90 gr de 4-amino-2-n-propoxybenzaate de 2-diéthylaminoéthyle pur.

   La solution claire est lentement diluée jusqu'à un volume de 2 litres avec de l' acétate- d'éthyle et le précipité cristallin est recueilli et lavé avec de 19 acétate   d'éthyle.   Le produit est recristallisé par dissolution dans un mélan- ge de 300 cc d9alcool absolu et de 400 ce d'alcool   isopropylique,   décoloration avec du charbon de bois activé et dilution à chaud,, avec un litre d9acétate d'é- 
 EMI8.4 
 thyle et un litre d9éther absolu. Le monochlorhydrate de 4mamino-2 nmpropoxyben zoate de 2-diéthylaminoéthyle cristallise sous forme de grands prismes blancs,, fondant   à   148,3-   150,0 C     (corr).   Le rendement atteint 126 gr. 



   On peut aussi opérer en dissolvant la base pure dans de l'al- cool absolu,, en titrant une partie aliquote avec, un acide standard et en ajou- tant la quantité calculée   d9une   solution standard ae chlorure d'hydrogène dans de l'alcool absolu. Le monochlorhydrate est précipité par addition d'un excès d9éther absolu et par cristallisation comme décrit plus haut. 
 EMI8.5 
 



  D'autres 4-amino=2-alcoxybenzoates de tert.- aminoalcoyle, sous forme de leurs phosphates ou   chlorhydrates,,   préparés selon les procédés indiqués plus haut, sont donnés dans le tableau B. 



     TABLEAU   B 
 EMI8.6 
 
 EMI8.7 
 n RWI NRRs PoF%Co (corro) 2 c 2 H5 N (CH 3)2 76fJ2 = 77fJl 2 cHS N (c 2H5)2 lSlfJ8 = 152,,,8f 2 n=C3H, N (CH 3)2 157fJO = l6anCc9g 2 nC3H, N (C2H5)2 132fJ8 = 136fJ8c 3 n3H NC5HIQa 169 4 - 172pGc9d'g 2 "9 N(CH3} 156fJ8 = 159aGc'g 2 n=C4 N(C2H5)2 125 a4 m 126,4 e 3 n=C4H9 NC5hoa 80.0 - g3D0 3 n=C4H9 N(C2H5)2 148.3 - I5C90c 3 C2HS- N(C2H 5)2 154.9 - 1553c.\lg n=C3 N(C2H5)2 152.5 - - 154.5  3H7 '252 > 2 i-c4r4 N(C2HS)2 128 ù 6 - 129g6e 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 3 i-C4I NO5Hloa 178,7 - 179,8e nC6HZ3 '252 130. 5 133 5 e 
 EMI9.2 
 
<tb> 3 <SEP> n-C6H13 <SEP> NC5H10a <SEP> 133.2e
<tb> 
 
 EMI9.3 
 (a) NO 5HlO 1-pîpéridyle. (b) P.F.de la base (c)   Dichlorhydrate.   
 EMI9.4 
 



  (d) PoF. de la base s 628 - 6.a0 C (corr.). 



  (e) Monochlorhydrate. 



  (f) P.F. de la base s 92fl0 938 Co (corr-)- (g) avec décomposition Comme autres 4-anmo-2-alkoxybenzoates de tert.amioaJ,cgr3,p pouvant être prépares par les procédés décrits plus haute on peut citer les suivants : 
 EMI9.5 
 4-amino-2-nmp opoxybenzoate de 4-(l-pyrrolidyl)propyle; 4-amino-2-n-hexoxybenzoate de 2-(2a5-diméthylp?rrQt.j.dyl) éthyle; 4-amino-2-n-butoxybenzoate de 4--d1méthylaminobutyle; 4-amino-2-(2-propoxyl)benzoate de 2-(di-n-butylamino) éthyle; 4-amino-2-n-oenoxybenzoate de 2-diéthylaminoéthyle; 4-amino-2-isobutoxybenzoate de m(3 thyllmpipsridyl) éthyle; ,maino2(3mamoxy)benzoate de 3-(2-méthyl-1-pyrrolidyl)- propyle; 4-amino-2-n-butoxybenzoate de 3-dinéthyl-2-propyle; 4-amino=2-n-hexoxybenzoate de 2-(4-morphalmyl)éthyle;

   et 4-amino-2-éthoxybenzoate de 2-(2eoéthyl-1-pipéridyl) éthyle. 
REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

1. Procédé de préparation d'un ester basiques dans lequel EMI9.6 on estérifie-un acide 4-nitro-alkoxybenzoique de manière à produire l'ester EMI9.7 basique nitré de formule No 2 ORfV COO-X-NRR" dans laquelle R et R'sont des radicaux alcoyle Intérieurs., qui peuvent être EMI9.8 réunis, de manière à former un radical "N-heteromonocyolique saturé à 5 - 6 atomes de carbone, X est un radical alcoylène inférieur à 2 - 4 atomes de carbone et R"est un radical alçoyle inférieur à 2-6 atomes de carbone et on réduit le groupe nitro dudit ester basique nitrée de manière à produire un ester basique de formule <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 2.

Procédé suivant la revendication 1, dans lequel l'acide ben- EMI10.2 zolque est mis en réaction avec un halogénure de tert.-aminoalcoyles de for- mule RR'N-X-halogène.

3. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel l'acide benzoique est mis en réaction avec un halogénure de dialcoylaminoalcoyle de for- mule.- EMI10.3 (alcoyle inférieur)2N-X=halogène.

4. Procédé de préparation de Pester basique. suivant la revendication 1, dans lequel on fait réagir un halogénure de 4-nitro-2-alkoxy- benzoyle avec un terto- aminoalkanol de formule RR'N-X-OH et EMI10.4 et on réduit le groupe nitro' du 4=nitro=2-alkoxybenzoate de tert.=aminoal- coylea 5 Procédé de préparation du 4-amino-2-n-propoxybenzoate de EMI10.5 2-diéthylaminoéthyles dans lequel on fait réagir de l'acide 4-nitro-2-n- propoxybenzoïque avec du chlorure de 2-diéthylaminoéthyle et on réduit le EMI10.6 groupe nitra du 4-nitro-2-n-propoxybenzoate de 2-diéthylamino-éthyle résul- tant.

6. Procédé de préparation du 4-amino-2-éthoxy-benzoate de 3- diéthylaminopropyle,, dans lequel on fait réagir de l'acide 4-nitro-2-éthoxy- benzoïque avec du chlorure de 3-diéthylaminopropyle et on réduit le groupe EMI10.7 nitro du 4=nitro-2-éthoxybenzoate de 3-diéthylaminopropyle résultant.

7. Procédé de préparation du 4-aaGo-2-n-propoxybenzoate de 3-diéthylaminopropyles dans lequel on fait réagir de l'acide 4-nitro-2-n- propoxybenzoique avec du chlorure de 3-diéthylaminopropyle et on réduit le EMI10.8 groupe nitro du 4-nitra-2-n-propoxybenzoate de 3-diéthylamino-propylea 8. Procédé de préparation du 4=Bmino=2-n-butoxy-benzoate de 3d.iéthylaminopropyle9 dans lequel on fait réagir de l'acide 4-nitro-2- n=.butoxybenzo31que avec du chlorure de 3-diéthylammopropyle et on réduit le groupe nitro. du 4-nitro-2-n-butoxybenzoate de =d.3.éthylaminopropyle résul- tant.

9. Procédé de préparation d'un sel d9addition avec un aci- de d'un ester basique suivant 1?une ou l'autre des revendications précéden- tes, dans lequel on fait réagir cet ester avec un acideo 10.Procédé de préparation d'esters basiques et de sels d9addition avec des acides de ces estersfl en substances tels que décrits dans les exemples.

11. Esters basiques et sels d9addition avec des acides de ces esters,, lorsqu'ils sont préparés par un procédé suivant l'une ou l'au- tre des revendications précédentes.

12 Ester basique de formule @ <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 dans laquelle R et R' sont des radicaux alcoyle inférieurs. qui peuvent EMI11.2 être réunis,, de manière à former un radical J hêtêromonocyclique saturé à 5-6 atomes de carbone,, X est un radical alcoylène inférieur à 2 - 4 atomes de carbone et R" est un radical alcoyle inférieur à 2 - 6 atomes de carbone; ainsi que les sels d'addition avec des acides de cet ester.

13. Ester basique ou sel d9addition avec des acides de ces esters, suivant la revendication 12. dans lequel NRR' est un groupe N (alcoy- le inférieur)-..

14. Ester basique ou sel d'addition avec des acides de cet es- ter suivant la revendication 12. dans lequel NRR' est un radical N-hétéromo- nocyclique saturé à 5 - 6 atomes de carbone. EMI11.3

15. 4-amîno-2-n-propoxybenzoate de 2-diéthylaminoéthyle et sels d'addition avec des acides de cet ester.

160 , amino 2mêthox3rbenzoate de 3-diéthylamino-propyle et sels d'addition avec des acides de cet ester.

17. 4 aminQ 2 n propoaybenzoate de 3-diéthylaminopropyle et sels d'addition avec des acides de cet ester.

18. 4-amino=2=n=butoxybenzoate de 3-diéthylamino-propyle et sels d'addition avec des acides de cet ester.

19. 4-anino-2-n-butoxybenzoate de 2-diméthylammoéthyle et sels d'addition avec des acides de cet ester. EMI11.4 20. 4-amino-2-n-butoxybenzoate de 2-dîéthylamino-éthyle et sels d' addition avec des acides de cet ester.

21. 4=amino=Z=n=hexoxybenzoate de 2=diéthylamino-éthyle et sels deaddition avec des acides de cet ester.

22. 4-amino=2=éthoxybenzoate de 2-diéthylamino-éthyle et sels d'addition avec des acides de cet ester.

23. 4-aaino-2-n-hexoxybenzoate de 3mdieth'lam.no prople et sels d'addition avec des acides de cet ester. z0 4-amino-2-n-propoxybenzoate de 3 (1 pi,péridyl)propyle et sels d'addition avec des acides de cet ester. EMI11.5

0 4-amino=2=n-butoxybenzoate de 3 (1 pipéridyl)prople et sels d'addition avec des acides de cet ester.

26. 4-ammo-2-n-hexoxybenzoate de 3 (1 pipéridyl) propyle et sels d'addition avec des acides de cet ester.

27. 4-amîno-2-n-propc>xybenzoate de 2 dimêthylaminoêthyle et sels d'addition avec des acides de cet ester