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La présente invention concerne un procédé de préparation de 1- aza-2,4,9-triméthyl-thioxanthones présentant en position 6 un groupe (tertio-amino)-alcoylaminogène de faible poids moléculaire,ainsi que de leurs
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sels.Par groupe (tertio-amino)-,.aleoylam;Lnog7ene de faible poids moléculaire, il y a lieu d'entendre- notamment un groupe dont le reste alcoylène renferme au plus trois atomes de carbone et dont l'atome d'azote du groupe aminogène tertiaire porte deux restes aliphatiques,notamment alcoyliques,comportant chacun au plus 4 atomes de carbone ; groupe aminogène tertiaire peut aussi être, par exemple, un groupe morpholino, pipéridino, ou pyrrolidino.
Ces nouveaux composés peuvent d'autre part renfermer encore d' autres substituants.La présente invention concerne en premier lieu la
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préparation de la 1-aza-2,4,9-triniéthyl-6-diéthylaminoéthylamino-thioxanthone et de ses sels.
Les composés définis ci-dessus présentent un effet marqué vis-à-vis des schistosomes et des amibes et peuvent être utilisés comme médicaments dans la schistosomiase et l'amibiase de l'homme.Par rapport à la 1-aza-
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6-diéthylaminoéthylamino-9-an.éthyl-thioxanthone connue, ils possèdent des propriétés particulièrement intéressantes.
Selon le procédé de la présente invention,on obtient ces nouveaux
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composés lorsque dans des 1-,za-2q.,9-trïmêthyl-thioxanthones possédant en position 6 un reste transformable en un groupe (tertio-amino)-alcoyl- aminogène de faible poids moléculaire, on transforme ce reste en un tel groupe, soit directement, soit en plusieurs stades, et si on le désire, prépare les sels des composés obtenus.
C'est ainsi qu'on peut, par exemple, faire
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réagir des la.za-2949-triméthyl,-thïoxanthones présentant en position 6 un hydroxyle fonctionnellement modifié, par exemple un hydroxyle transformé en un ester pouvant réagir, par exemple un atome de chlore, sur des (tertio- amino)-alcoylamines de bas poids moléculaire,par exemple sur la diéthylamino- éthylamine.Lors de la transformation en plusieurs stades, on peut par exemple faire réagir cet hydroxyle fonctionnellement modifié d'abord sur une alcoylamine inférieure dont le reste alcoylique porte un reste transformable en un groupe aminogène tertiaire, par exemple un hydroxyle;
dans les stades suivants, on transforme cet hydroxyle en un groupe ester réactif, par exemple à l'aide d'acide chlorhydrique, et l'échange contre un groupe amino- gène tertiaire de faible poids moléculaire,par exemple par réaction sur l'amine secondaire correspondante.
En outre, on peut par exemple transformer un groupe aminogène primaire situé en position 6 en un groupe (tertio-amino)-alcoylaminogène de faible poids moléculaire, par exemple par réaction sur un ester du (.tertio-
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a.mino)-a.loahol correspondant avec des acides forts, par exemple sur le chlorure de diéthylaminoéthyle.
Ces réactions sont effectuées, d'une manière connue en elle-même, en présence ou en l'absence d'agents de dilution et/ou d'agents de condensation et/ou de catalyseurs, à température ordinaire ou à chaud, à lair libre ou en vase clos, sous pression.
Suivant le mode opératoire utilisé, on obtient ces nouveaux composés sous la forme de leurs bases ou de leurs sels. A partir des sels, on peut, d'une manière connue en elle-même, obtenir les bases aminées libres.
A partir de ces dernières ,on peut d'autre part, par réaction sur des acides appropriés à la formation de sels thérapeutiquement utilisables, obtenir des sels, par exemple ceux des hydracides halogénés, des acides sulfurique, azotique, phosphorique, thiooyanique, acétique, propionique, oxalique,malonique,
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succinique, malique, méthane-sulfon.3que' éthane-sulfoniquef hydroxy-éthanesulfonique, benzène- ou toluène-suifonique, ou d'acides thérapeutiquement ac- tifs.
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Les substances de départ sont connues ou peuvent êtie préparées d' une manière connue en elle-même .L'invention embrasse également les variantes du procédé dans lesquelles on part d'un composé qui peut être obtenu à l'état de produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé, puis exécute les phases encore manquantes dudit procédé.
L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux,les composés définis ci-dessus
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent. Dans ces exemples,les températures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1
On fait bouillir à reflux, pendant 5 heures, à 160 , 9 g de 1-
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aza2,°,9-triméth.yl-6-chloro-th.oxanthone dans 40 cm3 de N,N-diéthyléthylène- diamine. On élimine par distillation sous vide l'excès de diamine, dissout le résidu dans 200 cm3 d'acide acétique à 10%, filtre la solution sur de la "Celite" (terre d'infusoires), et rend le filtrat basique à l'aide d' ammoniaque.
On reprend la base formée dans du chlorure de méthylène puis 1' isole après lavage à l'eau. Dans l'alcool, la 1-aza-2,4,9-triméthyl-6-di-
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éthylamino-éthylamino thioxanthonè de.formule
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CH3 ri -Cg-GH2 N CH5 2 CH - JL 10 .l 8 cristallise en fines paillettes jaune d'or, d'un point de fusion de 118- 118,5 .
Le chlorhydrate préparé de manière usuelle forme des prismes jaune-orange, d'un point de fusion de 228-229 .
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La 1-a-2,t,9-triméthyl-6-chloro-thioxanthane utilisée comme matière de départ peut être préparée de la façon suivante:
Tout en agitant et sous atmosphère d'azote, on fait bouillir pendant 10 heures au reflux, dans 150 cm3 de dioxanne absolu, 33 g de 2-
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chloro-3-cyano-q.,6-d.iméthyl pyridine avec le composé sodique sec obtenu à partir de 31,7 g de 2-méthyl-5-chloro-thiophénol. On sépare ensuite le chlorure de sodium par filtration sur de la "Celite", évapore le filtrat et repiend le résidu dans du chlorure de méthylène,,On lave la solution de chlorure de méthylène avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium et à l'eau, la sèche et l'évaporé,
puis recristallise le résidu dans du
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méthanol. La ,6-dimêthyl-3-oyano-2-(5 -chloro-2 -méthyl phénylmerc,pto)- pyridine fond à 101-102 .Le rendement est de 48 go
Tout en agitant, on chauffe pendant 6 heures, à 140-150 , 28,35 g du nitrile dans 250 cm3 d'acide sulfurique à 80%. On refroidit ensuite à 0-10 et ajoute goutte à goutte, en agitant, au-dessous de la surface du liquide, une solution aqueuse concentrée de 10 g de nitrite de sodium.
On supprime alors le refroidissement à la glace et après avoir atteint la température ambiante, porte le tout en une heure à 50-60 . On agite encore pendant deux heures environ à cette température, jusqu'à ce que le dégagement gazeux ait cessé .On verse alors le mélange sur de la glace, l'amène à un pH de 4 à l'aide d'ammoniaque concentrée et sépare par filtration l'acide carboxylique précipitant sous la forme d'une masse collante jaunâtre.
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On dissout cet acide dans une solution diluée de carbonate de sodium, en chauffant ,débarrasse la solution par filtration d'un peu d'un sous-produit
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insoluble, et précipite à nouveau à l'acide acétique. La 46-diméthyl-3-carboxy-2-(5'-chloro-2'-méthyl-phênyl-mercapto)-pyridine fond, après recristallisation dans de l'alcool dilué, à 155-156 s Le rendement est de 22,45 9,
On chauffe pendant 6 heures, à 160-170 , 22 g de cet acide carboxylique dans 400 g d'acide polyphosphorique.On verse la masse fondue sur de la glace, la rend basique à l'aide d'ammoniaque concentrée, tout en refroidissant, et reprend dans le chlorure de méthylène le produit de cyclisa-
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tion précipité.
La 1-aza-24'9--triméthyl-6-chloro-thiox,nthone est recris- tallisée dans un mélange de dioxanne et d'alcool; elle forme des paillettes jaunes, d'un point de fusion de 162-163 . Le rendement est de 18,3 g.
Exemple 2.
On fait bouillir au reflux, pendant 5 heures, 5 g de 1-aza-2,4,9-
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triméthyl-6-ohloro-thioxanthone avec 30 cm3 de NN-diéthyl-propylènediami.ne- (1,3). Après avoir éliminé par distillation sous vide la diamine en excès, on chauffe le résidu avec 200 cm3 d'acide acétique à 10%, filtre la solution sur de la "Celite" pour la débarrasser d'un peu d'un sous-produit insoluble, puis rend le filtrat jaune-orange alcalin à l'aide d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium.On reprend dans l'éther la base qui s'est
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séparée lave la solution éthérée;à l'eau, IV sèshe ¯sur du ulfate ¯ ;é sodium et l'évaporé.L'huile rouge-brun qui reste (5,6 g) cristallise lentement; on la recristallise au moyen d'éther et d'éther de pétrole ; rendement
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est de 4e5 g.
La 1-aza# 2,4,9¯'krim"kkyl¯6-diéthylaminopropylamino-thioxan-
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thone ainsi obtenue de formule : CH. N.H-CH2-CH2-GH2- N 2 '=! 3\}\8 .Q H3 fond à 62-63 . Le chlorhydrate obtenu de manière usuelle fond à 235-236 .
Exemple 3.
On chauffe pendant 6 heures au bain d'huile, à 180 , 5 g de
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1-aza-2°g-triméthyl-6-ehloro-thioxanthone avec 10 em3 de N-(P-aminoéthyl)- morpholine. On dissout à chaud le mélange dans 30 cm3 d'acide acétique glacial, puis dilue la solution avec 270 cm3 d'eau chaude, tout en remuant. On filtre alors sur de la "Celite" pour éliminer un sous-produit insoluble puis, tout en agitant et en refroidissant à la glace, rend le filtrat rougejaune faiblement alcalin en y ajoutant goutte à goutte une solution binormale d'hydroxyde de sodium. On essore la base cristalline formée, la lave à l'eau et la recristallise dans l'alcool après l'avoir séchée sous vide.
La
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1-aza-2°9-triméthyl-6 morpholine-éthylamino-thioxanthone ainsi obtenue, de formule :
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forme de fines aiguilles jaunes d'un point de fusion de 133-135 .Le rendement est de 5,5 g. Le chlorhydrate obtenu de manière usuelle cristallise
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dans un mélange d'alcool et d'éther en aiguilles jaunes d'un pointe de fusion de 258-260 .
Exemple 4
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On fait bouillir pendant 6 heures à reflux 5 g de 1-aza-214,9triméthyl-6-chloro-thioxanthone avec 25 cm de NN-diméthyl-éthy.ènediamine. Après traitement comme dans l'exemple 3,on recristallise dans l'alcool la base (3,1 g) qui précipite sous forme cristalline de la solution acétique
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en ajoutant une solution diluée d'hydroxyde de sodium.La 1-aza-249- triméthyl-6-diméthylamino-éthylamino-thioxanthone de formule:
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forme des paillettes jaune-brun d'un point de fusion de 136-137 .
Exemple 5
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On chauffe pendant 18 heures, à 160-170 , 965 g de zaza-2,4,9- triméthyl-6-chloro-thioxanthone avec 11g de N-butyl-N-(P-hydroxyéthyl)- éthylènediamine et une trace de poudre de cuivre.
Après traitement comme dans l'exemple 3, on reprend dans l'éther la base précitée de la solution acétique diluée par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium, lave à l'eau la solution éthérée, la sèche et l'évapore.On recristallise le résidu (6,3 g de base cristallisée) au moyen d'éther et d'éther de pétrole.
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La 9-aza-2°9-triméthyl-6N--hydroxyéthyl-N-butyl,-amino)-éthyl-amino- thioxanthone ainsi obtenue, de formule :
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forme de fines aiguilles jaunes d'un point de fusion de 109-110 .Après recristallisation au moyen d'alcool et d'éther, le chlorhydrate fond à 137 ; il renferme 1 mol d'eau de cristallisation.
Exemple 6
On chauffe pendant 2 heures,au bain-marie bouillant, 2 g de
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1-aza-2y°9-triméthyl-6-(-hydroxyéthylamino)-thioxanthone avec 25 cm3 d'oxychlorure de phosphore. On élimine ensuite l'excès d'oxychlorure de phosphore par distillation sous vide, dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique pentanormal chaud, filtre la solution sur de la "Celite", et tout en ajoutant de la glace, la rend ensuite basique à l'aide d'une solu-
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tion aqueuse concentrée d'ammoniaque. La 1-aza-2,4,9-triméthyl-6-(-chlor- éthylamino)-thioxanthone brute précipitée est chauffée pendant 15 heures à 90-100 dans un tube d'acier, avec 200 cm d'une solution alcoolique à 17% de diéthylamine.
On évapore ensuite à sec, dissout le résidu à chaud dans 15 cm d'acide acétique cristallisable, dilue avec 150 cm3 d'eau et sépare par filtration sur de la "Celite" les impuretés qui ont floculé. A l'aide d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium, on précipite du filtrat la
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1-aza-2,4,9-toiméthyl-6-diméthylamino-êthylamino-thioxanthone .
Après l'avoir lavée à l'eau et séchée sous vide, on obtient 1,7 g de 1-aza-2,4,9-triméthyl-
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6-diméthylamino-éthylamino-thioxanthone cristalline.Après recristallisa-
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tion dans le méthanol, elle fond à 135-137 et ne montre pas èd'Abaissement du point de fusion lorsqu'on la mélange au produit décrit à l'exemple 4.
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La 1 -aza-2 ,4, 9- trimé thyl-6- ( p-hydroxyéthylamino ) -thioxanthone uti- lisée comme matière de départ peut être obtenue en faisant bouillir pendant 20 heures 5 g de 1-aza-2,4,9-triméthyl-6-chloro-thioxanthone avec 60 cm3 d'éthanolamine, en ajoutant 1 g de poudre de cuivre.
On dilue le mélange réactionnel avec 500 cm3 d'eau, essore le produit précipité,le lave à l'eau et le recristallise dans beaucoup d'alcool.On obtient ainsi 4 g de 1-aza-
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2,4,9-trimêthyl-6-(p-hydroxyéthylamino)-thioxanthone sous la forme de fines aiguilles brillantes, jaune d'or, qui fondent à 193-195
Exemple 7
On chauffe pendant une heure, à 140-150 , 1 g de 1-aza-2,4,9-trimé-
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thyl-6-amino-thioxanthone avec 1 cm de chloréthylcliéthylamine, On dissout à chaud le produit réactionnel dans de l'acide chlorhydrique binormal, filtre la solution avec du charbon et alcalinise le filtrat avec une solution binormale d'hydroxyde de sodium.
On essore la base formée, la lave à l'eau, la dissout à chaud dans 100 cm3 d'acide acétique à 10% pour la purifier davantage, filtre la solution sur de la "Celite", puis, tout en agitant et en refroidissant à la glace, précipite la base sous forme cristalline par addition d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium.Le rendement est
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de 0,6 g .
Après recristallisation dans 3.isopropanol, la 1-aza-2'°,9-tri- méthyl-6-diéthylamino-éthylamino-thioxanthone ainsi obtenue fond à 116-118 et ne montre pas d'abaissement du point de fusion en mélange avec le produit décrit à l'exemple 1
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La 1-aza-2,°,9-tximéthyl-6-amzno-thioxanthone utilisée comme matière de départ peut être obtenue en chauffant pendant 6 heures dans un tube en acier, à 150-160 , de la 1-aza2,°,9-trimëthyl-&-ehloro-thioxanthone avec une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque, avec addition d'une petite quantité de poudre de cuivre. La 1-aza-2,°,9-triméthyl-6-am3.no-thioxanthone cristallise dans l'alcool en paillettes brillantes, jaune d'or, qui fondent à 189-191 .
Exemple 8
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On chauffe pendant 10 heures, à 160-170 s 5 g de 1-aza-2,4a9-triméthyl-6-chloro-thioxanthone avec 10 g de N,N-di-n-butyl-éthylènediamine.
On chauffe ensuite le mélange au bain-marie avec 100 cm3 d'acide chlorhydrique binormal, essore pour éliminer une fraction insoluble et alcalinise à l'aide de carbonate de potassium le filtrat acide rouge-jaune; la base précipite sous la forme d'une huile rouge-brun; on décante le liquide surnageant, reprend la base dans de l'éther, lave la solution éthérée à l'eau à plusieurs reprises, la sèche et l'évaporé.
Il reste une huile rouge-brun qui cristallise, par addition d'acétone, en aiguilles jaunes d'un point de fusion de 60-63 .On dissout la base dans de l'acétone, ajoute la quantité calculée d' acide chlorhydrique normal et évapore complètement à sec la solution rouge foncé.On dissout le résidu dans de l'alcool absolu chaud, concentre fortement la solution, et y ajoute ensuite de T'éther absolu jusqu'à ce que la cristallisation commence. Le chlorhydrate de la 1-aza-2,4,9-triméthyl-6-di-
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Du-tylamino-etiiylaraino--tû.ioxantiione 0 de formule: (CH2)3-CH3 CH3 NH-CH -CR -N " \ CH2 ' 3-CH3 ' l , 2 2 ( CH2 ) 3-CH3 GH3"4 jjAg Xj GH3
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cristallise en prismes jaune-orange d'un point de fusion de 211-213 . Le rendement est de 4,8 g.
Exemple 9
On chauffe pendant 15 heures, à 160 , 5 g de 1-aza-2,4,9-triméthyl-
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6-chloro-thioxanthone avec 13 g de 2-amino-1-rn-éthyl-N-(2t-hyciroxyéthyl)- ,minoJ-prap,ne. On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 8.La base qui précipite directement sous forme cristalline de la solution éthérée est reoristallisée dans de l'acétone. La 1-aza-'Q.9-triméthyl-6-C1'-(N- éthyl-B'-2"-hydroxyéthyl-amino)-propyl-(2 ' )-amino!-thioxanthone jaune d'or
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ainsi obtenue, de formules CH 3 g5 0 CH ,7 NII-OH-CH2-N 2 5 CH 3(.LN'd 1 3 1 :ô Xc2H40H CH3 N s', bH3 fond à 103-105 .
Le chlorhydrate préparé de manière usuelle fond à 198-199 '
REVENDICATIONS.
I. Un procédé de préparation de 1-aza-6-tertio-amino)-alcoyl- amino]-thioxanthones, caractérisé par le fait que,dans les 1-aza-2,4,9triméthyl-thioxanthones présentant en position 6 un reste transformable en un groupe (tertio-amino)-alcoylaminogène de faible poids moléculaire,on transforme ce reste en un tel groupe, et si on le désire,qu'on transforme les sels obtenus en les bases libres ou les bases libres en leurs sels.
Le procédé ci-dessus peut encore être caractérisé par les points suivants :
1) On transforme le reste en position 6, en plusieurs stades, en un groupe (tertio-amino)-alcoylaminogène de faible poids moléculaire.
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2) On utilise comme substances de départ dés 1-aza-2e4eg-triméthyl- thioxanthones présentant en position 6 un hydroxyle estérifié pouvant réagir.
3) On fait réagir sur des (tertio-amino) -alcoyl-amines de faible poids
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moléculaire des 1-az.-2,4,9-triméthyl-thioganthones présentant en position 6 un hydroxyle estérifié pouvant réagir.
4) On fait réagir des 1-aza-2, 4 9-toiméthyl- thioxanthones présentant en position 6 un hydroxyle estérifié pouvant réagir, sur des hydroxy-alcoyl- (inférieur)-amines, transforme l'hydroxyle libre en un ester réactif et fait réagir les composés obtenus sur des amines secondaires de faible poids moléculaire.
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5) On fait réagir des 1-aza-2,4,9-triméthyl-thioxanthones présentant en position 6 un groupe aminogène primaire sur des (tertio-amino)-alcanols inférieurs dont l'hydroxyle a été transformé en groupe ester pouvant réagir.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.