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la Société : Dr. Ao WANDER S.A., résidant à BERNE ( Suisse ) .

PROCEDE POUR LA PREPARATION DE DERIVES DU XANTHENE.

(Inventeur : Jo Rosicki)
En introduisant une chaîne latérale basique à la position 9 du xanthène on peut obtenir des produits qui ont des propriétés pharmacologi- ques intéressantes. C'est ainsi que plusieurs 9-dialcoylaminoalcoylxanthène ont été décrits comme étant spasmolytiquement efficaces. Pour leur obtention on transforme le xanthène-lithium avec des halogénures dialcoylaminoalcoylés (brevet E.U.A. n 2.368.006 du 23-1-1945). L'utilisation du lithium est né- cessaire pour métalliser le xanthène car jusqu'ici on ne peut pas se procu- rer facilement d'autres composés métalliques du xanthène, par exemple du xan- thène-sodium. James B. Conant décrit une métallisation directe du xanthène avec un alliage potassium-sodium (Journ. Am. Chem. Soc. Vol 49, page 2084, 1927).

Le rendement en composé métallique, déterminé sous la forme d'acide xanthènecarboxylique., est peu élevé et la méthode n'a qu'un intérêt théori- que.

Le prix élevé du lithium métallique rend le procédé trop cotte= quand on veut le réaliser sur la base de la grande industrie, On a découvert maintenant que l'on peut obtenir du xanthène-sodium avec un rendement excel- lent quand on procède comme indiqué plus loin. En effet, si l'on essaye de faire réagir le xanthène avec du sodium métallique, la réaction ne réussit pas pour la raison que l'atome d'hydrogène, à la position 9, a une réactivi- té trop faible. Le xanthène se distingue, à cet égard, essentiellement du fluorène pour lequel la substitution par le sodium se fait aisément.

Même quand on met en présence du xanthène un composé organique de sodium, qui peut agir pour le transfert du sodium, par exemple du phénylsodium, la réaction ne se produit pas, même si l'on modifie les conditions d'essai dans plusieurs directions (solvant, température).

Conformément à l'invention on peut, par contre, transformer aisé- ment le xanthène en xanthène-sodium en faisant agir un agent de transfert de sodium dans un solvant approprié sur le xanthène à l'état naissant. La réaction se fait avec un léger effet exothermique. Pour constituer l'agent de transfert du sodium sur place on utilise, avantageusement, le sodium à l'état finement divisé. On a, dans ces conditions, constaté avec surprise que le rendement en xanthène-sodium augmente fortement quand la quantité de sodium utilisé n'est pas dans une proportion à peu près équimoléculaire mais est en excès. On aurait pu s'attendre à ce qu'un excès de sodium agisse dans un sens défavorable pour la raison que des réactions du genre Wurts-Fittig sont favorisées.

Mais ceci ne se produit toutefois pas et l'excès en sodium peut atteindre avantageusement une quantité 3 à 4 fois plus grande que la valeur théorique. On a constaté en outre, d'une manière surprenante, que l'excès de sodium, même à l'état finement divisé, ne gêne pas la réaction ul- térieure du xanthène-sodium formé avec les halogénures alcoylés basiques car le xanthène-sodium a apparemment une réactivité plus grande et réagit plus rapidement que le sodium métallique lui-mêmequi est, en marne temps, en pré- sence. La transformation se fait pratiquement d'une manière spontanée, même aux basses températures, de sorte qu'il est inutile de chauffer longuement les halogénures alcoylés basiques qui sont sensibles à la chaleur et que ceux-ci ne peuvent pas être polymérisés ou détruits.

Pour cette raison le produit résultant ne contient que peu d'impuretés et peut être obtenu, d'une manière simple, à l'état pur. L'avantage technique important de la nouvelle méthode réside dans le fait que la réaction peut se faire avec du sodium qui est peu coûteux alors que les rendements ne sont pas inférieurs à ceux obtenus avec le xanthène-lithium. Parmi les diverses bases, obtenues par ce nouveau procédé, certaines présentent des propriétés pharmacologiques par- ticulièrement avantageuses pour la raison qu'elles ont à la fois des pro- priétés spasmolytiques intenses et une activité antihistaminique prononcée.

Ces bases sont, par exemple, le 9-(ss -pipéridinoéthyl)-xanthène-, le 9- ( ss -pyrrolidinoéthyl)-xanthène, le 9-(ss-di-isopropylaminoéthyle)-xanthè- ne, etc.

En transformant ces produits en sens quarternaires, plus spécia- lement en méthobromure, on peut encore augmenter davantage les propriétés spasmolytiques sans que l'activité antihistaminique soit ainsi diminuée.

Alors que l'accroissement de l'effet spasmolytique des sels quartenaires, par rapport aux bases correspondantes et spasmolytiquement actives n'a été constaté qu'occasionnellement mais ne constitue nullement une règle, l'ac- tivité antihistaminique obtenue sûrement dans le cas présent est un fait surprenant auquel on ne pouvait pas s'attendre en se basant sur les expé- riences précédentes, car l'activité des produits antihistaminiques diminue quand on les transforme en sels quaternaires.

Le fait que les méthobromures de plusieurs de ces dérivés de xanthène ont jusque 64 % de l'activité neurotropique de l'atropine, qu'ils sont aussi musculotropiques que la papavérine et qu'ils sont, en outre, des bons antihistaminiques, peut *être considérée comme étant une réunion très favorable de propriétés pharmacologiques de valeur.

On obtient, en outre, un autre avantage. La diminution de la sé- crétion salivaire qui se produit chez des lapins narcotisés ne correspond qu'à environ un centième de celle obtenue par l'effet d'atropine.

Alors que l'atropine, même en étant absorbée en petites doses, provoque comme réaction auxiliaire une sécheresse désagréable dans la bou- che, cet effet auxiliaire ne se produit pas quand on utilise, par exemple, le méthobromure du 9-(pipéridinoéthyle)-xanthène. Ceci correspond à un avan- tage important pour l'utilisation clinique.

Pour expliquer davantage le nouveau procédé on donne ci-dessous, à titre d'exemples, quelques méthodes pour obtenir les substances en ques- tion.

EXEMPLE 1. - Dans un flacon et sous une atmosphère d'azote on pulvérise fi- nement 200 g de sodium dans 1300 em3 d'anisol. On laisse refroidir et on ajoute, à 50 , 182 g de xanthène dissous dans une petite quantité d'anisol chaud. Quand le mélange a atteint une température de 35 , on commence par ajouter 105 cm3 de chlorobenzol. Pendant qu'on agite fortement on règle le débit du chlorobenzol de manière telle que la température ne dépasse pas
40 . Déjà après peu de temps le mélange commence à se colorer en rouge et acquiert finalement une couleur d'un rouge foncé intense. Quand l'addition de chlorobenzol est terminée, on laisse refroidir jusqu'à la température am- biante en continuant à agiter.

On ajoute peu à peu 147 g de chlorure de /3 - pipéridinéthyle dissous dans 300 cm3 d'anisol, la température étant mainte- nue entre 40 et 45 . Quand cette addition est terminée, on continue à agi- ter pendant encore une demi-heure et on ajoute ensuite lentement deux li- tres de méthanol pour détruire le sodium en excès. Le mélange est évaporé dans le vide jusqu'à siccité et le résidu est extrait avec 4 litres d'éther isopropylique.La solution éthérée et filtrée est précipitée avec une quan- tité juste suffisante d'acide chlorhydrique gazeux. Le chlorhydrate de la base précipite à l'état cristallisé. Après un court repos on sépare le chlor- hydrate par filtration et on le lave avec un peu d'éther isopropylique.

Par recristallisation hors d'un mélange d'isopropanol-éther iseopropylique,,on obtient le chlorhydrate du 9-pipéridinoéthyle-xanthène à l'état absolument pur et sous la forme de cristaux incolores qui fondent à 200-202 . Par pré- cipitation de la solution aqueuse du chlorhydrate avec un excès d'ammoniac, on obtient la base libre sous la forme de cristaux incolores qui ont une odeur caractéristique et qui fondent à 56 . Le rendement est d'environ 240g.

EXEMPLE II. - A du xanthène-sodium, obtenu à partir de 182 g de xanthène de la manière indiquée dans l'exemple I, on ajoute peu à peu 130 g de chlorure de pyrrolidinoéthyle dissous dans 200 cm3 d'anisol de manière que la tempé- rature du mélange de réaction ne dépasse pas 45 . Quand cette addition est terminée on maintient le mélange pendant encore 30 minutes à 40 et on dé- compose le sodium en excès avec du méthanol. Après addition de 300 cm3 d'eau, on distille l'ensemble et on expulse le méthanol. Au résidu on ajoute deux litres d'éther isopropylique et on extrait l'ensemble avec un litre d'acide chlorhydrique dilué. La solution acide est filtrée avec du charbon et est traitée avec une lessive diluée jusqu'à avoir une réaction alcaline.

La base du (pyrrolidinoéthyl)-xanthène se précipite d'abord à l'état huileux et en- suite à l'état solide. La matière solide est séparée par filtration, elle est lavée à l'eau et séchée. Le point de fusion est de 81-82 .

Par dissolution dans l'éther isopropylique et par précipitation avec de l'acide chlorhydrique gazeux, on obtient le chlorhydrate du 9-( pyrrolidinoéthyle)-xanthène qui a un point de fusion de 10 . Il se dissout facilement dans l'eau et l'alcool.

EXEMPLE III.- On pulvérise finement 20g de sodiumà 115 dans 130 cm3 d' a- nisol sous une atmosphère d'azote et on laisse refroidir jusqu'à 40 -50 . On ajoute alors à la suspension 18,2 g de xanthène (dissous dans l'anisol) et on mélange l'ensemble. A 35 on commence à ajouter, gouttera goutte, 10,5cm3 de chlorobenzol, la température ne devant pas dépasser 40 . A peu près une heure après la fin de l'addition on ajoute lentement une solution de 16g de chlorure de di-isopropylamino-éthyle dans de l'anisol et on maintient la température à 45-50 . La couleur rouge vif disparaît et le mélange de réac- tion devient brun.

On détruit le sodium en excès avec 200 cm3 de méthanol et on évapore l'ensemble,en finale, dans le vide. Le résidu est extrait avec de l'éther isopropylique et la solution est précipitée avec de l'acide chlor- hydrique gazeux. Le chlorhydrate brut précipité du (ss -diisopropylamino- éthyle)- xanthène est recristallis-é hors d'acétone ou d'un mélange isopropa- nol éther isopropylique. On obtient des fines aiguilles incolores qui ont un point de fusion de 180 et qui sont aisément solubles dans l'eau et l'al- cool.

EXEMPLE IV. - On dissout 200 g de 9-(pipéridinoéthyle)-xanthène dans 900 cm3 de méthyléthylcétone et on introduit dans la solution un excès de bromu- re de méthyle. La solution s'échauffe fortement et la cristallisation com- mence après quelque temps. Quand celle-ci est terminée, on sépare les cris- taux par filtration, on lave à l'éther et on sèche, Le méthobrcmure du 9- (piperidinoéthyle)-xanthène forme des cristaux incolores qui sont très ai- sément solubles dans l'eau et qui fondent à 218 .

Claims

REVENDICATIONS ET RESUME.

1. - Procédé pour préparer des dérivés de xanthène avec une chat- ne latérale basique à la position 9, caractérisé en ce qu'on traite le xan- thène, dans un solvant organique non-polaire, par un agent de transfert de sodium à l'état naissant et on transforme le xanthène-sodium obtenu à l'aide d'un halogénure d'une base organique.

2.- Procédé selon 1 , caractérisé en ce qu'on utilise le sodium à l'état finement divisé pour la préparation de l'agent de transfert de so- dium.

3. - Procédé selon 1 ou 2 , caractérisé en ce qu'on utilise le sodium avec un excès.

4. - Procédé selon 3 , caractérisé en ce qu'on utilise une quan- tité de sodium 3 à 4 fois plus grande que la quantité théorique.

5. - Procédé selon 1 à 4 , caractérisé en ce que la transforma- tion a lieu à une température qui ne dépasse pas 45 .

6. - Procédé selon 1 à 5 , caractérisé en ce qu'on utilise l'a- nisol comme solvant.

7. Procédé selon 1 à 6, caractérisé en ce qu'on utilise comme agent de transfert de sodium le phénylsodium.

8. - Procédé selon 1 à 7 , caractérisé en ce qu'on utilise, com- me halogénure d'une base organique, le chlorure de ss -pipéridinoéthyle, le chlorure de ss -pyrrolidinoéthyle ou le chlorure de ss -diisopropyla- minoéthyle. ' 9. - Procédé selon 1 à 8 , caractérisé en ce qu'on fait agir sur le dérivé un halogénure alcoylé.

10. - Procédé selon 1 à 9 , caractérisé en ce qu'on utilise com- me dérivé du xanthène le 9-(pipéridinoéthyle)-xanthène 11.- Procédé selon 1 à 10 , caractérisé en ce qu'on se sert, comme halogénure alcoylé, du bromure de méthyle.

12. - Procédé selon 1 à 11 ,caractérisé en ce qu'on travaille en présence d'un solvant organique inerte.

13. - Procédé selon 1 à 12 , caractérisé en ce qu'on utilise com- me solvant le méthyléthylcétone.

14. - A titre de produits industriels nouveaux, les produits (autres que des remèdes) obtenus à l'aide des procédés du genre en question, ainsi que les installations et appareils pour la mise en oeuvre de ces pro- cédés.