BE527937A - - Google Patents

Description

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  PERFECTIONNEMENTS A DES SELS DE N-METHYL-BENZYLAMIDES BASIQUES ET A DES
PROCEDES POUR LEUR PREPARATION. 



   La présente invention est relative à des sels de N-méthyl-benzylamides basiques et à des procédés pour leur préparation. 



   Les composés suivant la présente invention peuvent être représentés par la formule générale s 
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 dans laquelle Y est un radical alcoylène inférieur à au moins deux atomes de carbone.. de préférence un radical éthylène et   R'   désignent chacun un radical alcoyle comportant,. de préférence, 1 à 3 atomes de carbone ou formant avec un noyau hétérocyclique; R" désigne de l'hydrogène ou, de préférence, un radical aralcoyle ou alcoyle inférieur; est un anion, de préférencedu chlore, du   brome  de l'iode ou du   méthosulfate   les termes "alcoyle inférieur" et   "alcoylène   inférieur" désignent aussi bien des groupes à chaîne droite que des groupes à chaîne ramifiée J   .   



   Les composés en question constituent des agents anti-secrétoires ou antispasmodiques très stables et extraordinairement puissantse Ainsi, on a constaté qu'ils présentent une activité anticholinergique voisine de celle de l'atropine et sensiblement parallèle à celle de la Banthine (ss - 

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 diéthylaminoéthyl-9-xanthène carboxylate méthosulfate).

   Les composés N-mé-   thylés   suivant la présente invention se sont avérés uniques à cet égard. comme l'ont révélé les résultats obtenus,, en déterminant la valeur des chlorhydrates et méthobromures d'une série de composés de formule 
 EMI2.1 
 sur la base de leur aptitude à détendre l'iléum de lapin isolé, Le tableau suivant montre les résultats obtenus :

   
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Activité <SEP> antispasmodique <SEP> par
<tb> rapport <SEP> à <SEP> l'acétylcholine
<tb> (atropine <SEP> = <SEP> 1)
<tb> R' <SEP> Méthobromure <SEP> Chlorhydrate
<tb> H <SEP> 1/22 <SEP> 1/31
<tb> CH3 <SEP> 1/1.7 <SEP> 1/6
<tb> C2H5 <SEP> 1/10.4 <SEP> 1/10
<tb> CH2CH2CH3 <SEP> 1/470 <SEP> (approxo) <SEP> 1/400 <SEP> (approx.)
<tb> CH(CH3)2 <SEP> 1/335 <SEP> 1/240 <SEP> (approx.)
<tb> 
 
En ce qui concerne la préparation de ces composés.. les halohydrates peuvent être   obtenus   en mélangeant un halogénure d'   -halodiphé-   nyl-acétyle   à une diamine de formule 
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 dans laquelle et      désignent chacun un radical alcoyle inférieur ou forment avec N un noyau hétérocyclique. et   1,,est,   un radical   alcoylène   inférieur..

   de préférence en présence d'un solvant inerte.. puis en chauffant le mélange en présence d'un acide minéral ou d'un alcali dilué.. tel que acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou   trichloracétique.,,   hydroxyde de sodium ou de potassium (la préférence étant donnée aux acides.. en particulier à l'acide chlorhydrique). et en séparant l'halo hydrate de   l'aminoal-     coyle-benzylamide   du mélange réactionnelo Pour préparer des sels à partir de ces   halohydrates   ces derniers sont d'abord traités avec un alcali, de manière à libérer la base libre et cette dernière est alors admise à réagir soit (1) avec un acide.,de manière à former un sel d'addition avec un acide.

   soit (2) avec un ester d'un acide inorganique, de manière à former un sel d'ammonium   quaternaire-.   La base libre peut être formée directement en ajoutant un accepteur d'halohydrate, tel que du carbonate de sodium, du carbonate de potassium,,   etc.,   au mélange réactionnel.. dans lequel un halohydrate est libéré pendant la réaction.

   La base ainsi formée peut alors être traitée 

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 de la   manière   décrite plus haute pour former des sels d'addition avec des acides en cos sels   d'ammonium     quaternaireso   Les sels d'addition avec des acides peuvent être formés avec des   acides.,,   tels que les acides   chlorhydri-   
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 que.,, bmmhydrique  iodhydrique.o sulfurique  citrique  tartrique.,, étco Quant aux sels d'ammonium qpatemaizws  ils peuvent être formés par traitement de la base avec des réactifs, tels que chlorure de méthyle  bromure de méthyle  bromure d'éthyle.,, sulfate de diméthyleD nitrate d'éthyle chlorure de benzylêj) etco Un autre procédé possible de préparation consiste à tràîter l'halogénure dd,

   -halodiphényl-acétyle avec un halogénure de méthylaminoalcoyle (ou hydroxyde)D puis à traiter le produit résultant avec une amine secondaire choisie, de manière à obtenir l'halohydrate d'aminoalcoylebenzylamide [ ou la base libre, si les réactions sont exécutées en présen- 
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 ce d'un accepteur d'halohydratej Les sels dérivés peuvent alors être préparés de la manière indiquée plus hauto 
Selon la présente invention, une quantité thérapeutiquement active d'au moins 0,1% d'un composé suivant l'invention peut être associée à un véhicule, constituée de préférence, par une matière solide ou par un véhicule pharmaceutique liquide, tel qu'un   siropo   Ainsi  les préparations peuvent affecter la forme de tablettes.,   comprimés,

     sachets de   poudrea   cap- sules et autres formes analogues convenant pour être administrés par voie buccale. Ces préparations peuvent être préparées de la manière habituelle et peuvent contenir d'autres ingrédients actifs, tels que des agents neu- tralisants et/ou des antiacides. On peut, par exemple, préparer des ta- 
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 blettes contenant 5 mgr ou davantage (de préférence9 10 à 100 mgr) de l'agent actifs en utilisant les exeipientsp charges et désintégrateurs habi- tuelso Comme   excipients,,   on peut utiliser du lactose, de la carboxyméthylcellulose ou de l'alumine hydratéeo On peut utiliser de l'amidon comme charge et/ou désintégrateuro Les tablettes peuvent être pourvues d'entailles pour permettre aux patients de prendre des doses fractionnaires.

   Des capsules en deux parties peuvent être préparées.:, ces capsules contenant un 
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 mélange de 1-'agent actif et d'un excipient (par exemple amidonD tale  acide stéarique. stéarate de   magnésium).:,   l'agent actif étant présent à raison d'environ 5 mgr ou davantageo On peut également préparer des capsules en une pièce à base de gélatine,

   ces capsules contenant la proportion voulue d'agent actif dans de l'huile de mais en quantité suffisante pour que l'agent actif puisse être mis sous forme de capsuleso On peut employer n'importe quels agents communément utilisés dans la pratique pharmaceutique pour la fabrication de tablettes ou de capsules à condition qu'il n'y ait pas incompatibilité avec l'agent particulière
On donnera ci-après des formules typiques   utilisées.pour   fabriquer des tablettes de 100 mgr de l'agent actif,, à savoir le bromure de 
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 2-(N-méthyl-benzylamido)-éthyl-diéthyl-méthylammoniumo La formule A a été utilisée pour préparer 40000 tablettes et la formule pour la préparation de 20490 tabletteso 
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 J.....JL 
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<tb> 
<tb> - <SEP> agent, <SEP> grammes <SEP> 400 <SEP> 249
<tb> - <SEP> alumine <SEP> hydratée <SEP> (poudre).

   <SEP> grammes <SEP> 300 <SEP> - <SEP> 
<tb> 
 
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 - carboxyméthyleellulose sodique., 
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<tb> 
<tb> grammes <SEP> @ <SEP> 809
<tb> - <SEP> pâte <SEP> de <SEP> granulation <SEP> (suspension <SEP> aqueuse
<tb> 
 
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 d'amidon à 10 ) grammes 20000 400 
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<tb> 
<tb> - <SEP> acide <SEP> stéarique, <SEP> grammes <SEP> 75 <SEP> - <SEP> 
<tb> 
 
 EMI3.12 
 - stéarate de magnésium  grammes 5eu 25 - 3.sopropariol cc 95 

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<tb> 
<tb> - <SEP> amidon <SEP> de <SEP> mais.;; <SEP> grammes <SEP> 150 <SEP> 110
<tb> - <SEP> eau  <SEP> grammes <SEP> - <SEP> 450
<tb> 
 
L'agent actif peut aussi être préparé-sous forme liquide (solution ou suspension).

   Ainsifl on peut préparer une composition contenant 
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 environ 5 mgr ou davantage de l'agent actif par ce de véhicule pharmaceu- tique liquide,, tel qu'un véhicule hydrocarboné (par exempledu sirop) ou un véhicule alcoolique-aqueux.   @  
Les exemples suivants illustrent l'invention, sans en limiter la portéeo   EXEMPLE 1.-    
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 Bromure de 2-(N-méthvl-benzvlamido)-éthvl-diéthvl méthYIElD1"Qoniumo (a) N-(2-diéthVlaminoéthVl)be, Une solution de 216 gr de NaN-diéthyl-N'-méthyl-éthylène-dia- mine dans   200   pc de benzène est ajoutée goutte à goutte à une solution de 450 gr de chlorure d' ¯ -chlorodiphénylacétyle dans 2 litres d'une solu-   tion   1:

  3 de benzène et d'hexaneo Lorsque l'addition est terminée. le mélange est agité pendant une heure à température ambiante, puis chauffa au reflux pendant une heure et refroidi. On ajoute 700 ce d'eau et on agite le mélange résultant pendant environ 30 minutes. La phase aqueuse est alors séparée et la phase organique est extraite avec une solution de 150 cc d'acide chlorhydrique concentré dans 300 ce d'eau (en deux portions).

   Les 
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 trois extraits aqueux sont ecmbinés  extraits en une fois avec environ 300 ce d'éther éthylique afin de séparer toute matière non basique éventuellement présente, puis chauffés au bain de vapeur à   70-80 C   pendant 30 minutes, en sorte qu'on obtient une solution aqueuse de chlorhydrate de N-(2- 
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 diéthylaminoéthyl) N-méthrl benzylamide (le chlorhydrate peut être isolé par évaporation du solvant). Après refroidissement. la solution est traitée par portions avec environ 400 cc d'une solution aqueuse à 60% d'hydroxyde de sodium. La base libérée est extraite avec environ deux portions de 800 cc d'éthero Les extraits organiques sont combinés, lavés avec 500 ce d'eau et séchés sur du sulfate de magnésium.

   Après repos pendant une nuit, la solution anhydre est traitée avec 1 gramme environ d'un charbon de bois 
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 décolorant (par exemple. Darco).o filtrée et débarrassée du solvant par évaporationo On obtient ainsi  avec un rendement d'environ 91%. de la N-(2dléthylamino-éthyl)-N-m'éthyl-benzylamide. sous forme d'un liquide sirupeux rouge pâle. 



  (b) bromure de 2-iN-méth¯vl benzvlamic)-éthvl-diét,vl-méth¯vlammoniumo- 
Une solution de   1442   gr de la base obtenue ci-dessus (a) dans 4,0 litres d'acétone est refroidie et 1019 gr de bromure de méthyle sont ajoutes,. ce qui provoque la précipitation d'un lourd précipitée Après avoir laissé le mélange réactionnel au repos à température ambiante pendant   48   heures. le précipité est séparé par filtration, puis cristallisé par dissolution dans 2,5 litres d'alcool absolu chaud, addition d'environ 1 gr 
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 de charbon de bois décolorant (tel que Darco)9 filtration et dilution du filtrat avec 5.0 litres d'alcool isopropylique chaude Le bromure de 2-(Nméthyl...benzyl-amido) -éthyl-diéthyl-méthylammon1um cristallisé (p oF 0 186-7 C) se sépare de la solution avec un rendement d'environ 93%.

     EXEMPLE   2.- 
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 Chlorure de 2-fN-méthvlbenz,lamido)éthvl-diéthvl méthvl-jumo A une solution de 656 gr de la base, obtenue de la manière décrite dans l'exemple 1(a) dans 2 litres d'acétonitrile, on ajoute 300 gr 

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 de chlorure de m'éthyle. Après repos à température ambiante pendant 4   jours   le précipite cristallin incolore est filtrée On obtient environ 610 gr de 
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 chlorure de 2m(Nméthglbenzlamido)éthlmdiéthl-méthlamanon3.uma Polo s 191-1920C (décomposition).

   En concentrant le filtrat à la moitié environ de son volume originel puis en refroîdîssant, on obtient un complément de 57 gr du sel quaternaire, PoFo s 191-1920C (décomposition) (Le produit peut être purifié par recristallisatlon dans l'alcool isopxnpylique) EXEMPLE 30Méthosulfate de - ét be z d méth 1diéth -méth um 
A une solution de   244   gr de la base, obtenue de la manière décrite dans l'exemple   l(a),   dans 50 ce   d'acétone   on ajoute   101   gr de sulfate de   diméthyleo   Après repos pendant une nuit à température ambiante.

   la solution est diluéeo On obtient ainsi une huile, qui est triturée avec de l'éther   éthyliquea   puis dissoute dans 25 ce d'alcool isopropylique et à nouveau diluée avec de l'éther éthyliqueo La matière   semi-solide   qui se   sépare,,   est chauffée avec 200 ce de butanone et   refroidie   après quoi la matière solide formée est filtréeo Par cristallisation dans un mélange de 70 ce d'alcool   isopropylique   et 10 cc d'éther éthylique,,, on obtient environ 
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 26 gr de méthosulfate [Pofo 85-8600 (décomposition) 7 . 



  EXEMPLE 49Iodure de 2(Nméthvlmbenzvlamido)-éthvlmméthylamtnoniuma Un mélangede 13,0 gr de la base,, obtenue de la manière décrite 
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 dans l'exemple 1(a), et de 26,0 gr d'iodure d'éthyle est laissé à tempéra- ture ambiante pendant 4 jourso Un produit cristallin se sépare lentement de la solutiono Le mélange réactionnel est alors dilué avec 100 ce d'éther éthylique et   filtréo   Après recristallisation dans le méthanol. on obtient sensiblement 16.5 gr d'iodure de   2-(N-méthyl-benzylamido)-éthyl-méthylammo-   nium purifié, P.F.

   207 Co (décomposition)   EXEMPLE   50- 
 EMI5.4 
 Bromure de 2-Nméthvlmbenzvlamido)éthvlmdü sourouvlmméthvlammoniumo (a) NaN-diisoPI'OPvlamino-N'-méthvléthvlène diamineo 
117 gr de chlorhydrate de chlorure de   2-diisopropylamidoéthyle   et 55 gr de carbonate de potassium anhydre sont ajoutés à une solution de 100 gr de monométhylamine dans 300 ce   d'éthanol   absoluo Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 3 heures, laissé au repos à température ambiante pendant une nuit, puis dilué avec 500 ce   d'eau.   traité   avep   une quantité supplémentaire de carbonate de potassium de manière à le rehdre fortement   alcalin,,

     et extrait avec de l'éther   éthyliqueo   L'extrait d'éther est séché sur du sulfate de magnésium anhydre,, puis l'éther est admis   à   s'évaporer et le résidu est fractionnéo On obtient environ 65 gr de 
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 diamine désirée PoFo s 177-1830C. 



  (b) Chlorhydrate de Nmâ2diisonronvlam,noétil)mN méthvlbenzvlamideo Une solution de 65 gr de NaN-diisopropylamino-N'-méthyl-éthy- lène diamine dans 400 ce de toluène anhydre est ajoutée goutte à   goutte   en refroidissant à la glace, à une solution de 109 gr de chlorure d'Ó   -chlo-   rodiphényl-chloroacétyle dans 450 ce de toluène anhydre Une matière soli- 
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 de blanche se sépare graduellemento Après l'addition9 le mélange réaction- nel est agité à température ambiante pendant une heure, chauffé au bain de vapeur pendant une heure,

     puis.   laissé au repos pendant une nuit à température ambianteo Le mélange est alors extrait à l'aide d'acide   chlorhydrique   

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 aqueux à 2a L'extrait aqueux après avoir été lavé à 1$éther 'éthylique, est chauffé pendant 1/2 heure à   75 Co   La solution est alors refroidie et rendue alcaline avec un excès de carbonate de   potassium,,   de manière à libérer la base   libreo   Cette base est alors reprise dans de   l'éther   lavée à plusieurs reprises à l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. 
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  L'agent de -dessication est séparé par filtration et le filtrat est acidifié au Rouge Congo avec du chlorure d'hydrogène en solution dans de   l'éther. -   Le chlorhydrate précipité sous forme d'une   gomme,   mais commence à cristalliser après quelques   minuteso   Par recristallisation du précipité dans'del'alcool absolue on obtient environ 87 gr de chlorhydrate de   N-(2-dilsopro-   
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 pylaminoéthyl} N-méthylbenzylamide9 P oF 0 230-231 G (décomposition). 



  (c) - Bromure de 2=fN mthvlbenzvlamido)-éthvl-d.isanron,,rlméthvlsmmoniumo 
Une solution de 59 gr de la base obtenue par traitement du chlorhydrate obtenu de la manière décrite ci-dessus sous (b) avec une solution d'hydroxyde de sodium est ajoutée à 50 cc d'acétone et la solution résultante est additionnée d'une solution de 30 gr de bomure de méthyle dans 100 ce d'acétoneo Le mélange obtenu est alors chauffé en autoclave à   50-600C   pendant 2 1/2 heures L'acétone est chassée par distillation et le résidu est dilué avec de l'éther   éthylique   anhydreo La matière solide, qui préci-   pite   est   recueillie   lavée à   l'éther   éthylique anhydre et séchée dans un dessicateuro On obtient ainsi 9,5 gr de bromure de   2-(N-méthyl-benzylamido)

  -     éthyl-diisopropyl-méthylammoniumo   Le filtrat est concentré en laissant une partie du solvant s'évaporer et le concentrat est à nouveau traité avec un excès de bromure de méthyle dans de l'acétone Après chauffage à   55-65 C   pendant 7 heures, le mélange réactionnel est traité de la manière décrite plus   haut,.   en sorte qu'on obtient 10,5 gr supplémentaires de sel d'ammonium quaternaire.

   Par recristallisation des fractions combinées dans un mélange de 400 ce de méthyléthylacétone et de 30 ce d'éthanol absolu,. on obtient en- 
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 viron 147 gr de bromure de 2-(N-méthyl-benzylamido)éthyl-diixoprJpyl-méthylammonium purifiée Polos 164-165 c (décomposition) EXEMPLE 6a Bromure de 2-(N-méthvl-benzvlamido)-éthvl-triméthvlammoniumo (a) N.N.N'   -triméthvl   éthylène diamine
A 928 gr de monométhylamine en solution aqueuse à 40%, sont 
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 ajoutés 432 gr de chlorhydrate de chlorure de 2mdiméthylaminoéthyleo La solution résultante est chauffée au bain de vapeur pendant quelques minutes, puis refroidie jusqu'à ce que la   réactipn   exothermique se calme. Le chauffage est alors repris et poursuivi pendant 4 heures.

   Le mélange réactionnel est alors refroidi et   400   gr d'hydroxyde de potassium sous forme de boules sont ajoutés périodiquement en agitant. La base libérée est extraite au moyen d'éther éthylique. Après séchage de l'extrait éthéré au moyen de carbonate de potassium, le solvant est évaporé et le résidu est distillé.

   On obtient   161   gr de distillat   Incolore,   P.E.   75-l25 Co   Après séchage 
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 sur du carbonate de potassium,, le distillat est redistilica On obtient ainsi 85 gr environ de NzN,N-*-trîméthyl-éthylène diamine purifiée, PoEo:

   102- 109 Co (b) N-(2=diméth:vlAminothvl)-N-méthvlbenzvlAmideo 
Une solution de 34,0 gr de l'amine obtenue de la manière décrite en (a) dans 100 ce de benzène est ajoutée goutte à goutte à une solution refroidie de 106 gr de chlorure   d'et     -chlorodiphénylacétyle   dans 750 cc de benzène (contenant une petite quantité   d'hexane)    et le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant une heures puis   refroidie   Au mélange réactionnel froid sont ajoutés, en agitant, 300 ce   d'eau   puis une solution de 30 ce d'acide chlorhydrique concentré dans 100 ce   d'eau   et finalement environ 400 ce d'éther éthylique.

   La suspension aqueuse inférieure est séparée 

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 et la couche de solvant organique est lavée avec 200 ce   d'eau.   Les eaux de lavage sont ajoutées à la suspension aqueuse et aprs addition de   400   ce   d'eau   le mélange est graduellement chauffé à 90 C. La solution est refroi- 
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 die et au chlorhydrate de N-(2-diméthylaminoéthyl)-N-méthylbenzyiamide cristallin, qui se sépares est ajoutée une solution de 50 gr d'hydxvxyde de so- dium dans 100 ce d'eau.

   La base libérée est alors extraite avec un mélange d'éther éthylique et de chloroformée Après séchage sur du sulfate de magné-   sium.   le solvant est admis à s'évaporer et la matière solide incolore résiduelle est purifiée par cristallisation dans l'hexaneo On obtient ainsi 
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 environ 98 gr de N-(2-diméthylaninoéthyl)-N-méthyl-benzylamide  PoF 0:

   96-97 Go (c) Bromure de 2-(N-méthvlbenzrlamidoiméthyltriméthammoniuma 
Une solution de 25,0 gr de la base obtenue ci-dessus sous (b) dans 100 ce d'acétone est ajoutée à une solution de 15,2 gr de bromure de 
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 méthyle dans 37 ce d'acétoneo Un précipité lourd se sépare immédiatemento Après avoir laissé le mélange réactionnel à température ambiante pendant une nuit  le précipité est isolé par filtration et   séchéo   Après cristallisation dans 140   cc   d'éthanol absolu, le produit est séché sur du   pentoxyde   
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 de phosphoreo On obtient ainsi environ 295 gr de bromure de 2-(Na±thylbenzylsmido)-éthyl-tnméthylammnium  PoF 0 201-202 Go EXEMPLE 70 Bromure de 2-iNe"thvlbenzvlamido)-éthyl-diméthylmthvlaoniumo 
A une solution de 20,

  5 gr de la base obtenue de la manière décrite dans l'exemple 6 (b) dans   40   ce   d'acétone;   on ajoute 21,9 gr de bromure d'éthyleo Un produit cristallin incolore se   sépareo   Après avoir laissé le mélange réactionnel à température ambiante pendant quelques jours, le produit est séparé par filtration, puis cristallisé dans 250 cc d'éthanolo On obtient ainsi environ 26,0 gr de bromure de   2-(N-méthyl-benzylamido)-   
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 éthyldiméthyl éthylammonium purifiée Posa s 185-187OCo EXEMPLE 8. 



  Bromure de 3-CN-méthYl-benzYlamido )-DroD:vl-triméthvlammnniumo (a) ,NoN-dâméthrl N'mfoasnv.ml3grane diamineo A 200 gr diacide formique froid (98-100%) on ajoutée par portionsg 153 gr de diméthylaminepropylamineo La solution résultante est chauf- fée au reflux pendant 16 heures et l'acide   formique   en excès est chassé par distillation sous pression   réduiteo   Au résidu refroidi, on ajoute une solution froide de 60 gr d'hydroxyde de sodium dans 120 ce d'eauo Le produit est extrait à l'aide   d'un   mélange 75:

  25 d'éther éthylique et de chloroforme 
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 et les extraits combinés sont séchés sur sulfate de magneaiumo Le solvant est évaporé et le résidu est distillée On obtient environ 52D4 gr de N NdiméthylN'-formyl-1D3prpanediam3.neD sous forme d'un distillat incolore, PoEo 118-119 C (6 mm)o (b) ]!1aN'-triméthvl1.3-rpan diamineo 
A une suspension de 25,0 gr d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 900 ce   d'éther.\1   on ajoute goutte à goutte une solution de 50,4 gr d'amide obtenue de la manière décrite en (a) dans 50 cc d'éther éthyliqueo Ùn refroidissement est nécessaire pour contrôler la réaction exothermi-   que 3 . .

   Au mélange refroidie on ajoute 40 ce d'eau.\1 une solution de 8 gr   d'hydroxyde de sodium dans   40   ce   d'eau   et finalement 100 ce   d'eauo   Le mélange résultat est agité pendant deux heures,, puis   filtréo   Le précipité est lavé avec de l'éther éthylique et les liqueurs de lavage sont combinées avec le filtrat et séchées sur du sulfate de   magnésium.   Après évaporation 
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 du solvant le résidu est fractionnéo On obtient environ 29n0 gr de NNmN'- 

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 triméthl 193propane diamine. sous forme d'un distillat incolore.

   PoFo 140-142=Jo (c) N- (3-d:l: éthvlaminoPl"Omrl ) -N-méthvlbenzY'lamide 
Par réaction de   23.2   gr de   l'aminé.   obtenue de la manière décrite ci-dessus sou s(b), avec une solution benzène-hexane de 58.3   gr'de   chlorure d'Ó -chlorodiphénylacétyle selon le procédé décrit dans l'exem- 
 EMI8.2 
 ple l(a)JI on obtient 58J12 gr de N-(3-diméthylaminoprJpyl)-N-méthylbenzylamide. sous forme d'un liquide jaune pâleo (d) bromure de 3-fN-méthvlbenzvlamidoprotrl trîméthel onium, 20 gr de la base obtenue de la manière décrite ci-dessus sous 
 EMI8.3 
 (c) sont diagousdans 100 ce d'acétoneo La solution est refroidie, puis ajoutée. par portions. à une solution de   Il.04   gr de bromure de méthyle dans 28 cc d'acétone. Un précipité se sépare rapidement de la solution.

   Après avoir laissé le mélange réactionnel à température ambiante pendant 12 heures. on filtre le produit et on le sèche. On obtient environ 25,8 gr de 
 EMI8.4 
 bromure de 3-(N-méthylbenzylamido)-propl triméthylammoniump P oF 0: 23$-239 G Après recristallisation de cette matière dans l'éthanol. aucune différence n'est constatée dans le point de fusion de ladite matièreo
EXEMPLE 9.= 
 EMI8.5 
 Bromure de 3-(N-méthvlbenzvlamido)-nroDvl-diméthvl-éthvlamùoniumo 
A une solution de 19,0 gr de la base. obtenue de la manière décrite dans l'exemple 8 (c), dans 40 ce d'acétone.

   on ajoute   21.8   gr de bromure d'éthyleo Un produit cristallin se sépare lentement de la solutiono Après avoir laissé le mélange réactionnel à température ambiante pendant trois   jours.   le produit cristallin est filtré, puis recristallisé dans 160 ce d'éthanolo On obtient environ 22 gr de bromure de 3-(N-méthyl-ben- 
 EMI8.6 
 zylamido)-propyl-diméthyl éthylammonium. PoFo 21(?-212 Go EXEMPLE 100Bromure de 3 -méthvlbenzglamido)=tronyl triméthylammoniumo 30D5 gr de N9Ndiéthl N9mméthrlmlg3=ppanediamine dans 50 cc de benzène sont ajoutés goutte à goutte à une solution froide de 66a2 gr de chlorure d'd =chlorodiphény1acéty1e dans 350 ce de benzène (contenant une petite quantité d9hexane).

   Le produit formé est isolé de la manière décrite dans l'exemple 1(a)o On obtient environ 67 gr de N-(3-dîéthylamîno-propyl)-N-méthylbenzylamidea sous forme d'une huile jaune pâleo 25 gr de cette base sont dissous dans 50 cc d'acétone et à la solution obtenu est ajoutée une solution de l3n3 gr de bromure 4µ méthyle dans 33 ce d$acétoneo Après avoir laissé le mélange réactionnel à température ambiante pendant un jour. le bromure de 3-(N-méthyl-benzylamido)-pmpyl-triméthylaaùonium est séparé par filtration et séchéo Après recristallisation dans 110 ce d9éthanol,g on obtient environ 28a7 gr de produit purifiée fondant à 192-19300. zumrm 110Ohlorhvdrate de N-2mcliéthrlaminoéthvli N méthvlbanzvlamideo 
Une solution de 34,0 gr de la   base,,   obtenue de la manière décrite dans l'exemple 1(a).

   dans 200 ce   d9éther   éthylique est traitée par 
 EMI8.7 
 un léger excès de chlorure d hydrogène en solution dans de l'éthero Après recristallisation du précipité résultant dans 40 ce d9alcool absolu, on obtient le chlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-N-méthylbenzylamide  sous forme d'un produit incolore.

   Paf g l57-15SOCo 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 EXEMPLE 12. - 
 EMI9.1 
 Chlorhydrate de N-f2 d. -diméthvlaminoétltvl)=N=métllvlbenzvlAmideo 458 gr de la base décrite dans l'exemple 6 (b) sont dissous dans 200 oc d9éthsrai absolu haud et 45 ce d9une solution alcoolique 3,21 N de chlorure d'hydrogéneo Le mélange réactionnel est refroidi et le chlorhydrate de N-(2-diméthylanànoéthyl)-11-méthylbenzylamide cristallise rapide-   .ment.   on ajoute de l'éther éthylique et le chlorhydrate est séparé par filt ration Après recristallisation dans 300 cc d'eau, on obtient environ 35,8 gr de produit incolore,   PoFog     252-253 C   (décomposition)o   EXEMPLE   13.- 
 EMI9.2 
 Chlorhydrate de md3 éth 1 ino méth benz de 
19.2 gr de la base, obtenue de la manière décrite dans l'exemple 8(c)

   sont dissous dans 75 ce   d'éthanol   absolu et 18,3 ce d'acide chlorhydrique en solution alcoolique 3,21 N sont ajoutés. Le produite qui cristallise lentement dans la solutions est séparé par filtrationo Par cristallisation dans 100 ce d'éthanol absolu,, on obtient environ 17,5 gr de chlor- 
 EMI9.3 
 hydrate de N-(3-diméthylaminopmpyl)aoN-méthylbenzyladde purifîé, Posas 202-203 C (décomposition). 



   EXEMPLE 14.- 
 EMI9.4 
 GblQrh3Ldrat de N-(3-diéthvlaminoDmDvl)-N-wµthYlbenzvlamidao 
Une solution de 18,5 gr de la base obtenue de la manière décrite dans l'exemple 10 dissoute dans 50 ce   d9éthanol   absolu et 16 cc de chlo- 
 EMI9.5 
 rure d-hydrogène en solution alcoolique 3,21 N sont ajoutéso La solution résultante est diluée à environ 500 ce avec de l'éther éthyliqueo Le produit huileux, qui se sépare initialement  se solidifie graduellement et est séparé par filtrationo Après recristallisation dans 60 ce d'alcool isopro- 
 EMI9.6 
 pyliquea on obtient 17,,0 gr de chlorhydrate de N-(3-diéthyiaminopropyl)-xaa méthylbenzylamide purifiée D P oF 0 3.1h5-1l.7 Co EXEMPLE 15.N-CmorDholinoéthvl)-N-méthvl-benzvlamide et sels de cette amideo 
En suivant le mode opératoire de   19 exemple   1(a) et (b),

   mais en utilisant 260 gr de morpholinoéthyl méthylamine au lieu des 216 gr de 
 EMI9.7 
 N,,N-dî'éthyl-N-'-méthyl-éthylène diamine cités dans l'exemple en question. on obtient de la N-(morpholinoéthyl)-N-méthyl-benzylamide.a son chlorhydrate et son méthabromureo EXEMPLE 160 2hlgrgre de 2-CNmméthvhbenzvlamido)métlwldiéthvlmbenzvlammoniumo 
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 (b) mais en utilisant 1365 gr de chlorure de   benzyle   au lieu des 1019 gr de bromure de méthyle de l'exemple en   questionD   on obtient du chlorure de 2-(N-méthyl-ben- 
 EMI9.8 
 zylamido)-éthyl-diéthyl-benzylanmoniumo 
La présente invention peut être mise en oeuvre de diverses autres manières, sans sortir du cadre des revendications suivantes.

Claims (1)

1. REVENDICATIONS.

   1.- Composés de formule générale EMI10.1 dans laquelle 1 est un alcoylène inférieur comportant au moins deux atomes de carbone,, IL et R' désignent chacun un radical alcoyle ou forment avec N un noyau hétérocyclique, R" désigne de l'hydrogène ou un radical alcoyle ou aralcoyle inférieur et X est un anion.

   2.- Composés suivant la revendication 1, constituant des sels d'ammonium quaternaireso 3.- Composés suivait la revendication 1, constituant des sels d'addition avec les acides.

   4.- Composés suivant la revendication 1,, dans la formule desquels 1 est un radical alcoyle inférieur comportant 1 à 3 atomes de carbone.

   5.- Composés suivant la revendication 4. dans la formule des- quels µµ est de l'éthylèneo 6.- Composés suivant la revendication 5. dans lesquels Il et R' désignent chacun des radicaux alcoyle inférieurs à 1-3 atomes de carboneo 7.- Sels d'addition avec des acides des composés selon la revendication 60 8.- Sels d'ammonium quaternaires des composés selon la revendication 60 9.- Chlorure de 2-(N-méthyl-benzylamido)-éthyldiéthyl-méthylammoniumo 10.- Procédé dans lequel on mélange un halogénure d'Ó -halodiphényl-acétyle à une diamine de formule :

   EMI10.2 dans laquelle R et R' désignent chacun un radical alcoyle inférieur ou forment avec N un noyau hétérocyclique et 1 est un alcoylène inférieur. on chauffe le mélange réactionnel en présence d'un acide minéral ou d'un alcali dilué et on sépare le sel d'addition avec un acide de la dialcoyl-amino- <Desc/Clms Page number 11> alcoyl-benzylamide du mélange réactionnel.

   11.- Procédé suivant la revendication 10, dans lequel un accepteur d'acide est ajouté au mélange réactionnel, de manière à neutrali- ser l'acide hélohydrique formée 12.- Procédé suivant la revendication 10, dans lequel les sym- boles Il et R' de la formule donnée dans la revendication 10 désignent chacun des radicaux alcoyle inférieurs à 1-3 atomes de carbone.. tandis que le symbole 1 désigne un radical alcoylène à 1-3 atomes de carboneo 130- Procédé suivant la revendication 12, dans lequel le sel d'addition avec un acide est mélangé à de l'hydroxyde de sodium,,, de manière à libérer la base libreo 14.- Procédé suivant la revendication 13, dans lequel la base libre est traitée à l'aide d'un ester d'un acide inorganique.

   de manière à former le sel d'ammonium quaternaire 15.- Procédé suivant la revendication 13. dans lequel la base libre est traitée à l'aide d'un acide,, de manière à former un sel d'addition avec cet acideo 16.- Compositions contenant au moins 0,1% d'un composé suivant la revendication 1 et un véhicule pharmaceutiqueo 17.- Compositions suivant la revendication 16, dans lesquelles le véhicule est un véhicule solideo 18.- Composés,,, procédé et compositions, en substance,, tels que décrits plus hauto