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Publication number: BE515819A
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Description


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  PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES CONTENANT DES DERIVES DE LA   PIPERAINE   
ET DE L' AZIRIDINEo 
On a déjà décrit des composés contenant un reste organique R et un ou plusieurs restes d'aziridine de la formule générale 
 EMI1.1 
 Dans ces composés., l'effet cytotoxique connu de l'aziridine peut rester très prononcé et, pour cette raison, on a proposé leur emploi pour empêcher le dé- veloppement des tumeurs malignes. 



  Toutefois,, la présence des restes d'aziridine leur confère souvent une toxici- té générale notable. 



   La présente invention se rapporte à la préparation de composés contenant des dérivés de la pipérazine et de l'aziridine par réaction entre un chlorure d'un dérivé de la   pipérazine   et l'aziridine., ou la 2-méthylaziri- dine, en présence d'un accepteur d'HC1. Il a été trouvé qu'il existe des composés obtenus par ce procédé qui montrent une activité cytotoxique consi- dérable et qu'ils peuvent être injectés par voie intraveineuse chez les ani- maux tout en ayant une marge de sécurité suffisante entre la dose thérapeuti- que et la dose toxique. Ces composés peuvent être pris en considération dans la lutte contre le développement des tumeurs malignes. 



   Les composés obtenus par le procédé de la présente invention correspondent à la formule 
 EMI1.2 
 dans laquelle R et R' sont choisis parmi les groupes 

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 EMI2.1 
 Exemple 1. R" = H ou -CH3 
 EMI2.2 
 I-carbométho , (l'-carbonl-a.2iridine)-ppéra,zine 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 A 0,5 M. de 1-carbométhoxy-4-ehloroformyl-pipéaazme {P.E. 135 C/ 1,5 mm Hg) on ajoute goutte à goutte, en agitant et en maintenant la   températu.   re en-dessous de 10 C, une solution de 0,5 M. d'aziridine et de 0,5 M. de tri- éthylamine dans 200 cm3 de benzène. On filtre le chlorhydrate de triéthylamine, on évapore le solvant au vide et on distille le résidu. Le produit de conden- sation avec l'aziridine ainsi obtenu fond après recristallisation dans le ben- zène-hexane à   77-78 C.   



  Exemple 2. 
 EMI2.5 
 



  "lmcarbéthoxy I'carbonyl-9éthylmaziridine)ipéraz3.n.e. 



  Ce produit est préparé comme indiqué dans l'exemple 1, à partir de 1-carbéthoxy-4-ehlorformyl-pipérazine et d'une solution de 2-méthyl-aziri- dine et de   triéthylamineo   P.E.146-148 C-0,3 mm Hg Exemple 3. 
 EMI2.6 
 



  1carboprotoxy (l',-,carbonyl-azirid.:.ne)-tipérazine On traite comme indiqué dans l'exemple 1 la l-carbopropoxy-4chloroormyl-pipérazine (P.E. 142 C/1 mm Hg) avec une solution d'aziridine et de   triéthylamineo   P.E. du produit de condensations 150 C/0,5 mm Hg. 



  Exemple 4. 
 EMI2.7 
 



  1-carbéthoxv.méthvl-4(1'-carbonvl-aziridine)-pipérazine. 



  Ce produit est obtenu selon l'exemple 1 à partir de la 1-carbé- thoxyméthyl-4-ehloroformyl-pipérazine. Le point d'ébullition du produit de con- densation est situé à 150OC/1 mm Hg. 



  La 1-carbéthoxyméthyl-4-ehloroformyl-pipérazine (p 9E. 14l C/2 à Hg Paye. 42  C) a été obtenue par action du chlor#éétàbe d'éthyle sur la pipérazine pour former la monocarbéthox;yméthy1-pipérazine (P.E. 130 C/l5 mm HG) et chloroformylation de ce dernier au moyen de phosgène en excès.   @   

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 Exemple 5. 
 EMI3.1 
 l-carbométhoxy-k(phosphono-diaziridy1)-pipérazine. 
 EMI3.2 
 



   Une solution de 30 g de   monocarbométhoxy-pipérazine   dans 100 cm3 de benzène est mise en réaction avec 30 g de   POC13   dissous dans 100 cm3 de benzène. Après réaction, on filtre le chlorhydrate de   monocarbométhoxy-   pipérazine formé et on évapore le filtrat au vide. Le résidu, constitué par le 
 EMI3.3 
 dérivé CH300C(C HS)N-POC12' est traité par un excès d'aziridine et de trié- thylamine en milieu benzénique pendant plusieurs heures. On sépare le chlorhydrate de triéthylamine formé et on évapore le filtrat au vide poussé. Le produit correspondant à la formule indiquée ci-dessus, après cristallisation dans de   l'acétone,   fond à 94 C. 



  Exemple 6. 
 EMI3.4 
 



  1-carbéthoxp-.(phosphono-diaziridyl)-pi érazine. 



   Ce produit est préparé comme indiqué dans l'exemple 5 en utili- sant la monocarbéthoxy-pipérazine en lieu et place de la monocarbométhoxy-pi- pérazine. Recristallisé dans un mélange d'acétone et   d'hexane,   il fond à 84 C. 



  Exemple 7. 
 EMI3.5 
 



  -"--.# ' 1-carbéthoxy-4 phosthono-d3.-2' méthylaziridyl)-titaérazi.ne. 



  L.-F.épâ1;ion de ce produit se fait selon l'exemple .6 en remplaçant l'aziridine dàr"la -Z-m4thyl-aziridîne. P.E. 155 C/0,01 um¯Xgo" . ,') 194-bis-hosphono-diaziridyl,lmp3.nérazine. 
 EMI3.6 
 



   On traite une solution de 17,2 g de pipérazine dans 100 cm3 de benzène par 90 g d'oxychlorure de phosphore dissous dans 200 cm3 de benzène. 



  Après plusieurs heures d'agitation, l'insoluble, constitué par du dichlorhydra- 
 EMI3.7 
 te de pipérazine et par le dérivé Cl2PO-N(C4H 8)N-POC12 peu soluble dans le ben- zène froid, est filtré et extrait plusieurs fois au benzène chaud. Le filtrat et les , extraits réunis sont évaporés à sec. On laisse réagir pendant plusieurs heures avec une solution benzénique d'un excès d'aziridine et de triéthylamine. 



  On sépare le chlorhydrate de triéthylamine formé et on évapore le filtrat au vide poussé. On obtient 10 g de produit correspondant à la formule indiquée ci-dessus. Il est incristallisable et ne peut être distillé sans décomposition. calculé:   24,28%   N   17,89%   P trouvé 24,19 18 56

Claims

EMI3.8 R E S U M E R E V E N D I C A T I 0 N So 1 Procédé de préparation de composés contenant des dérivés de la pipérazine et de l'aziridine, caractérisé en ce que l'on fait réagir le chlorure d'un dérivé de la pipérazine avec de l'aziridine, respectivement avec de la 2-méthyl-aziridine, en présence d'un accepteur d'HC1.

2 Procédé selon 1 , caractérisé en ce que les composés contenant des dérivés de la pipérazine et de l'aziridine correspondent à la formule <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 EMI4.2 dans laquelle R et R' sont choisis parmi les groupes EMI4.3 EMI4.4 3 En tant que produits chimiques nouveaux les composés: EMI4.5 Z-carbométhoxy l(1-carbonl-aziridine)-pipérazine, 1-carbéthory !(l'-carbonyl-4éth1-aziridàne)-pipérazine, 1-earbopropoxy-±(l'-earbonyl-aziridine)-pipérazme, 3a 'hé.t.!'ta''.-di..zine 1-carboaéthor-,. (phosphono-d.iaziridyl) -pipérazine, 1-aarbéthoxy-4(phosphono-diaziridyl)-pipérazine, l-carbéthoxy-4(phosphono-à1-2' éthyl-aziridyl)-pipérazine 1, 4-bis- (phosphono-diaz.ridyl ) -pipéraz3x.e