BE516849A

BE516849A -

Info

Publication number: BE516849A
Authority: BE

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  PERFECTIONNEMENTS AUX SELS BI-QUATERNAIRES ET A LEURS PROCEDES DE
PREPARATION. 



   Cette invention a trait à des améliorations apportées aux sels bi-quaternaires et à leurs procédés de préparation,, 
L'objet de l'invention est de fournir une série nouvelle de sels bi-quaternaires ayant d'utiles propriétés pharmaceutiques et trouvant leur application, par exemple, comme agents de blocage des fonctions ganglionnaireso 
Les. sels quaternaires nouveaux faisant l'objet de la présen- 
 EMI1.1 
 te invention sont les sels de pentaméthy1ènebis-N-(N-méthylpyrro1idinium), dont un exemple éminemment important est le   bitartrate.   



   Les composés faisant l'objet de la présente invention peuvent être préparés par l'application de l'une quelconque des méthodes générales connues jusqu'ici pour la production de   sels-bi-quaternaires   d'ammonium, dont toutes, lorsqu'elles sont ainsi appliquées, peuvent être considérées comme résidant dans l'interaction d'un composé du type 
 EMI1.2 
 g - (CH 2 5 - X et d'un composé Y, X représentant un groupe N-pyrrolidino ou le résidu acide d'un méthyl-ester réactif, Y représentant un méthyl-ester réactif lorsque X 
 EMI1.3 
 représente le groupe pyrrolidino, et représentant un N-méthylp3rrrolidîne, lors- que   X   représente le résidu acide d'un méthyl-ester réactif, par exemple un atome d'halogène, interaction suivie, si l'anion du sel formé n'est pas celui qui est requis dans le produit final,

   par la conversion du sel ainsi formé en le sel requis, par exemple par métathèse ou au moyen de l'hydroxyde. 



   Dans le cas des sels quaternaires d'ammonium dont l'anion correspond au radical acide d'un méthyl-ester réactif (tels, par exemple, les halogénures et les p-toluène sulfonates), on préfère, en pratique, adopter 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 l'un ou l'autre des procédés suivants : a) on forme la pentaméthylène-bis-pyrrolidine correspondante en condensant un pentaméthylène-di-ester réactif, par exemple un dihalogénure, avec de la pyrrolidine, en l'isolent et en traitant la base isolée avec un méthyl-ester réactif, tel que le chlorure, le bromure, l'iodure ou le sulfate de méthyle ;

   b) on condense un pentaméthylène-di-ester réactif correspondant, par exemple un dihalogénure, avec de la N-méthylpyrrolidine.   @  
Comme déjà indiqué, les sels qui ne peuvent pas être obtenus directement par l'un ou l'autre des deux procédés précités, par exemple les sulfates, les tartrates, les citrates et les phosphates, peuvent être formés à partir des sels pouvant être ainsi obtenus soit par métathèse directe, soit au moyen de l'hydroxyde.

   Un procédé particulièrement convenable pour la pm - duction de sels solubles dans l'eau de ce type consiste à traiter une solution aqueuse contenant le cation requis (et obtenue par   1%un   des procédés précités) avec un sel soluble dans l'eau de l'acide   2:2-dihydroxy-l:l-dinaphtylméthane-     3:3-dicarboxylique   (acide- encore appelé acide embonique- qui est pratiquenent insoluble dans l'eau même au point d'ébullition), par quoi l'embonate conte- nant ledit cation est précipité. Cet embonate formera une solution aqueuse de concentration raisonn4ble à température élevée; lorsqu'on en traite une solution chaude avec un acide correspondant au sel requis, l'acide embonique est précipité, laissant le sel requis en solution à l'état pratiquement pur. 



   La présente invention est illustrée par les exemples suivants:   EXEMPLE 1.    



   2,5 gr. de N-méthylpyrrolidine dans 10 c.c. d'alcool absolu sont chauffés à 100 C., pendant 4 heures, avec 2,6 gr. de   1:6-dibromohexane.   Le solide qui se sépare lors du refroidissement est filtré et recristallisé à partir de n-butanol pour donner de   l'hexaméthylène-bis-N-   (N-méthylpyrrolidi- nium) dibromure, point de fusion 227-230 C,   EXEMPLE II.   



   2,5 gr. de N-méthylpyrrolidine furent chauffés avec 2,3 gr. de
1:5-dibromopentane et 3 gr. d'iodure de sodium dans 10 c.c. d'acétone, à 100 C, dans un tube fermé, pendant 16 heures. Le solide obtenu fut soumis à l'extrac- tion avec de l'alcool sec chaud, le filtrat déposant du pentaméthylène-bis-N- (N-méthylpyrrolidinium) di-iodure lors du refroidissement, point de fusion   292 C.   



    EXEMPLE   III. 



   1,15 kgr. de   pentaméthylène-1:5-dibromure   (5 moles) fut ajouté en une période de 40 minutes à une solution de reflux de 935 gr. de 1-méthyl- pyrrolidine (10,1 moles) dans 4 litres de méthanol. Après 6 heures de reflux, le méthanol fut enlevé par distillation à la pression atmosphérique et, subsé- quemment, sous vide. lorsque le sirop résiduel cristallisa. Le produit ainsi obtenu fut repris dans 2 litres d'eau et réduit par concentration sous vide à la moitié de son volume initial en vue de l'élimination des traces de méthanol et de 1-méthylpyrrolidine, pour donner une solution de   pentaméthylène-1:5-   bis-N- (N-méthl-pyrrolidinium)-bromure.

   Cette solution fut diluée dans 3 -litres d'eau et ajoutée, en un mince courant, à une solution chaude, filtrée, remuée mécaniquement, de 2 kgr. d'acide embonique (5,15 moles) dans un mélange de 8 litres d'eau et de 1 litre d'ammoniaque aqueux (poids spécifique :   0,880).   L'huile lourde qui se sépare fut transformée, pendant l'agitation, en un solide cristallin, de couleur, creme, finement divisé, qui fut séparé par filtrage et lavé avec 10 litres d'eau. Après un second lavage, au moyen de trois parties de 5 litres chacune d'eau distillée, et séchage à 35-40 C., on obtient   3,14   kgr. de pentaméthylène-1:5-bis-N-(N-méthylpyrrolidinium)-embonate, d'une pureté de 93,2%, représentant un rendement de 93% de matière pure. 



   2,856 kgr. (4,25 moles) de cet embonate furent mis en suspen- 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 sion dans 17 litres d'eau distillée à 70 C. et une solution de 1,28 kgr. d'acide d-tartrique   (8,5   moles) dans 4 litres d'eau distillée fut ajoutée à la suspension remuée, en une période de 40 minutes. Le mélange fut agité et chauffé à 80 C. pendant 1 1/2 heure, et refroidi à la température ambiante, et l'acide embonique précipité fut enlevé par filtrage et lavé avec 2 litres -d'eau distillée. Le filtrat et les produits du lavage combinés furent concen- trés sous vide pour donner un volume de 4,2 litres et une petite quantité de matière précipitée fut enlevée par filtrage.

   On fit alors passer le filtrat orange, en un courant lent, dans un mélange remué de 20 litres d'acétone et de 10 litres de méthanol, un solide cristallin blanc se séparant immédiatement. 



  On poursuivit l'agitation pendant 5 minutes après que l'addition eut été ache- vée et le solide fut ensuite séparé par filtrage et fut lavé avec un mélange de 2,4 litres d'acétone et 1,2 litre de méthanol. Le produit fut séché à 35 C pour donner 2;04 kgr. de pentaméthylène-1:5-bis-N-(N-méthyl-pyrrolidinium)-- bitartrate, point de fusion   214 C,   décompo en une poudre cristalline, non hy- gyroscopique, incolore, à écoulement libre, avec un rendement de 89 %. 



    REVENDICATIONS.    



   1. Procédé pour la production de sels d'ammonium quaternaires nouveaux, à effet thérapeutique, qui sont des sels de pentaméthylène-bis-N- (N-méthylpyrrolidinium), comprenant l'interaction d'un composé du type : 
X - (CH2)5 - X et d'un composé Y, X représentant un groupe N-pyrrolidino ou le résidu acide d'un méthyl-ester réactif, Y représentant un méthyl-ester réactif lorsque X représente le groupe pyrrolidino, et représentant une N-méthylpyrrolidine lors- que X représente le résidu acide d'un méthyl-ester réactif, par exemple d'un atome d'halogène, interaction suivie, si l'anion du sel formé n'est pas celui qui est requis dans le produit final, par la conversion du sel ainsi formé 
 EMI3.1 
 en le sel requis;soit par métbLtb,se,soit au moyen de l'hydroxyde,soit au moyen

Claims

de l'embonate.2. Procédésuivant la revendication 1, selon lequel ledit méthyl- ester est le bromure, le chlorure, l'iodure ou le sulfate.

3. Procédé suivant la revendication 1, selon lequel le sel de pentaméthylène formé par ladite interaction est traité en solution aqueuse avec un embonate soluble dans l'eau, selon lequel l'embonate ainsi précipité est recueilli, selon lequel une solution aqueuse chaude de ce dernier est traitée avec de l'acide tartrique et selon lequel l'acide embonique ainsi précipité est enlevé pour donner une solution du bitartrate contenant le cation requis.

4. Sels obtenus par le procédé faisant l'objet de l'une ou l'autre des revendications 1 à 3. EMI3.2

5. Sels de pentaméthylène -bis-I-(N-méthylpyrrolidinium) obtq- nus par le procédé faisant l'objet de l'une ou l'autre des revendications 1 à 3. EMI3.3 6. Bitartrate de pentaméthylêne-bis-N-(DT-méthylpyrrolidinium) obtenu par le procédé faisant l'objet de la revendication 30