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PROCEDE DE PREPARATION DE CRISTAUX DE SELS DE DEPENICILLINE D'ALKYLENEDIAMINES N-SUBSTITUEES,
Depuis la découverte de la procaîne pénicilline, des tentatives ont été faites pour préparer d'autres sels de pénicilline qui manifes- tent quand on les administre par voie parentérale, une action plus prolongée que la procaîne pénicilline et au moyen desquels on peut préparer des suspensions aqueuses stables,injectables.
Des sels de ce genre ont été découverts dans les sels de dipénicilline d'alkylënediamines N-aubstituées, parmi lesquels on a mentionné particulièrement jusqu9à présent le sel de dipénicilline de N,N'-dibenzyléthylènediamine (Voir Antibiotics & Chemotherapy, Vo1 I Noo 8, pages 487-503).
Toutefois dans la préparation de ces sels, on rencontre des difficultés pour faire cristalliser les sels sous une forme qui rende les cristaux aptes à la préparation de suspensions aqueuses injectables de cristaux contenant le nombre désiré d'unités de pénicilline par millimètre en général 3000000 unités ou davantage.
Ainsi? il est dit à la page 496 de 1'articel mentionné plus haut que si on ajoute goutte à goutte 35 grammes de diacétate de N,N-dibenzyléthylènediamine dissous dans 200 m1 d'eau, en remuante à 60 grammes de pénicilline de sodium G dissoute dans 300 mlo d'eau, il se produit un volumineux précipité microcristallin, qui empêche de continuer le remuage avant que la totalité de la pénicilline de sodium n'ait été transformée et qui ne contient absolument pas à la préparation de suspensions aqueuses in- jectables de cristaux.
En outre, il est dit à la page 497 de 1?article mentionné que, si on laisse tomber des gouttes d'une solution de 30 grammes du sel de diamine cité dans 160 mlo deau et des gouttes d'une solution de 63 gram-
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mas de pénicilline de potassium G dans 160 ml d'eau simultanément dans 280 ml d'eau en remuant mécaniquement, on produit des cristaux en forme d'étoiles qui ne conviennent pas non plus à la préparation de suspensions aqueuses injectables de cristaux-
Dans le but d'obtenir des cristaux de dimensions et de forme telles qu'on puisse les utiliser à la préparation de suspensions aqueuses bien fluides accusant la puissance biologique usuelle de 300.000 unités par mlo ou davantage,
pouvant être aspirées et refoulées sans difficultés à l'aide d'une seringue à injections, on considérait nécessaire d'effectuer la cristallisation dans un solvant organique aqueux dans lequel les cristaux se dissolvent plus aisément que dans l'eau pure, et jusqu'à présent, on n'a découvert qu'un seul solvant organique convenable à cette fin, savoir la formamide.
La présente invention se fonde sur la découverte surprenante que, en dépit des publications antérieures, il est possible d'bbtenir des cristaux de dimensions et de forme convenables, même si la cristallisation s'effectue dans un milieu aqueux exempt de solvant organique; l'invention est basée sur les expériences suivantes :
On prépare des solutions du sel de diamine en question et d'un sel de pénicilline de manière qu'elles contiennent des quantités stoechiométriques en volumes égaux. En mélangeant rapidement ces solutions dans un appareil de réaction, on peut obtenir des mélanges labiles contenant les composants de la réaction à différents degrés de sursaturation suivant la concentration des solutions de départ, et on sépare les cristaux de ces mélanges.
A titre d'exemple, on peut mentionner qu'une solution saturée du sel de dipénicilline de N,N'dibenzyléthylèndiamine à environ 20 renferme 0,16 mg du sel de pénicilline par ml. On obtient une pareille solution en mélangeant en parties égales une solution de pénicilline de sodium contenant 0,24 mg de pénicilline de sodium par litre, et une solution de diacétate de N,N'-dibenzyléthylènediamine contenant 0,122 mg du diacétate par ml. On obtient une solution qui est sursaturée 5 fois en mélangeant des solutions qui sont 5 fois plus puissantes que les premières mentionnées, et ainsi de suite. La croissance et l'aspect des cristaux à différents degrés de sursaturation est surveillée au microscope et on détermine les aptitudes des cristaux à former des suspensions aqueuses de la puissance biologique usuelle.
Les expériences effectuées ont maintenant démontré que les dimensions, et particulièrement la forme et l'aptitude à la mise en suspension des cristaux dépend du degré de sursaturation dans le milieu de réaction, c'est-à-dire de la concentration de l'un ou des deux réactifs dans le mélange. Par un contrôle approprié de cette concentration, on peut obtenir des cristaux qui conviennent très bien à la préparation de suspensions aqueuses injectables de cristaux ayant les puissances généralement utilisées.
Si on maintient la concentration des réactifs dans le milieu de réaction aqueux au voisinage de la concentration définie par la solubilité dans l'eau des cristaux formés, la cristallisation s'effectue de fagcn excessivement lente et il se forme des cristaux très longs qui ne conviennent pas tels quels à la préparation de suspensions pharmaceutiques de cristaux, mais qui conviennent extrêmement bien après une mouture appropriée.
Si les réactifs sont présents à une concentration d'environ 10 fois la concentration déterminée par la solubilité des cristaux dans l'eau, il se forme de grands cristaux minces, plats, en forme de papillons, flocons et analogues qui ne conviennent pas aux fins de l'invention. A une concentration de 2 à 5 fois celle déterminée par la solubilité dans l'eau des cristaux, on obtient les¯cristaux les mieux appropriés possédant de façon prédominante la forme de tablettes ou de prismes uniformes relativement courts, ayant tous une section longitudinale rectangulaire. Pour une sursaturation crois-
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sante de 5 à 10 fois, on obtient une réduction graduelle de la convenance des cristaux.
Conformément à l'explication donnée ci-dessus, la présente invention a pour objet un procédé de préparation de cristaux de sels de dipénicilline d'alkylènediamine N-substituées convenant à la préparation de suspensions aqueuses injectables de cristaux, procédé dans lequel on fait réagir de la pénicilline et une diamine dans l'eau en remuant, et l'in- vention est caractérisée en ce que pendant la réaction, on maintient dans la phase aqueuse une concentration de 19un ou des deux réactifs, qui est au maxmimum décuple, de préférence double à quintuple de la concentration des réactifs déterminée par la solubilité des cristaux dans l'eau.
Le procédé conforme à l'invention présente un certain nom- bre d'avantages. Ainsi, on évite l'emploi de substances auxiliaires spé- ciales, en particulier des solvants organiques et, partant, la séparation et la récupération de ces substances, ce qui non seulement signifie une économie mais simplifie également l'exécution industrielle du procédé. En outre, il est possible d'effectuer l'opération de façon continue, ce qui la rend particulièrement appropriée à l'application à l'échelle industrielle.
Finalement, il devient possible de contrôler dans une large mesure les dimensions et la forme des cristaux produits de manière à obtenir une meilleure aptitude des cristaux à la mise en suspension.
Dans l'exécution pratique du procédé, on utilise des préférence des solutions aqueuses des deux réactifs. En ce qui concerne l'alkylènediamine, on peut par exemple utiliser un sel soluble dans l'eau tel que le diacétate ou le lactate, tandis qu'on utilise la pénicilline sous forme d'un sel soluble dans l'eau, tel qu'un sel de métal alcalin, un sel d'ammo- nium ou un sel d'amine, par exemple le sel de triéthyl ammonium. Il convient en particulier d'utiliser les sels d'ammonium et d'aminés, parce qu'on peut préparer ces sels approximativement sans perte, à un haut degré de pureté, à partir de solutions brutes relativement impures des sels de pénicilline à l'état dans lequel ceux-ci sont produits lors de l'obtention ordinaire de pénicilline à partir de la liqueur de fermentation.
Toutefois, on peut utiliser également une suspension d'un sel de diamine qui soit difficilement soluble dans l'eau, par exemple le dichlorhydrate et un sel de pénicilline qui soit difficilement soluble dans l'eau, par exemple la procîne pénicilline; ou bien un sel de diamine dif- ficilement soluble dans l'eau et un sel de pénicilline aisément soluble dans l'eau, ou vice-versa, si seulement les substances qui sont difficilement solubles dans l'eau ont une solubilité dans l'eau supérieure à celle des cristaux à préparer. Au lieu de sels de pénicilline, on peut utiliser des esters de pénicilline saponifiables dans l'eau tels que l'ester de diéthylaminoéthanol.
Finalement, on peut utiliser la base aminée libre et/ou l'acide de pénicilline libre dissous dans un solvant approprié, et on introduit une solution de ce genre dans l'eau en même temps que le réactif pouvant être nécessaire ou pouvant exister dans la solution ou suspension aqueuse, ou bien on réunit la première solution mentionnée à une solution ou suspension aqueuse de ce genre.
Quant aux alkylènediamines N-substituées convenables, on se référera au Brevet n 504.662.
La limite supérieure mentionnée plus haut pour la concentration des réactifs dans le milieu de réaction aqueux est maintenue par un dosage approprié de l'un ou des deux réactifs. Des échantillons de cristaux produits au cours de la réaction permettent de déceler au microscope si la limite indiquée est dépassée. En outre, la teneur en pénicilline dissoute par millilitre du milieu de réaction peut servir de critère au maintien de la concentration correcte.
Ainsi, si l'on forme le sel de dipénicilline de N,N'-dibenzyléthylènediamène en introduisant goutte à goutte des solutions
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de chacun des réactifs dans l'eau, la concentration en pénicilline dans la solution dans le mélange de réaction ne doit pas dépasser 2000 unités par millilitre, et doit de préférence être comprise entre 400 et 1000 unités par millilitre puisque, en mettant en suspension des cristaux de ce sel de dipénicilline dans l'eau, on obtient environ 200 unités de pénicilline par millilitre en solution.
Dans le but de déterminer la teneur en pénicilline de la solution dans le mélange de réaction à un certain moment au cours de la réaction, on peut séparer par aspiration un certain volume du milieu de réaction en retenant les cristaux produits,ce volume étant immédiatement absorbé dans un grand volume d'eau de manière qu'une nouvelle cristallisation ne se produise pas, puis on détermine la teneur en pénicilline dissoute.
Le but du remuage pendant la réaction est d'éviter de dépas- ser la concentration critique même en des points localisés. L'intensité du remuage dépend donc des conditions de la réaction dans chaque cas particulier, entre autres la concentration de la solution ou de la suspension du ou des réactifs introduits, et de la manière dont les réactifs sont introduits. Ces conditions de réaction doivent être choisies de manière qu'un remuage modéré suffise;, c'est-à-dire un remuage qui ne brise ou n'abîme pas les cristaux produits. Des cristaux brisés ou des éclats,de cristaux peuvent donner lieu à une augmentation considérable du nombre des cristaux, qui rend le produit final inadéquat à la préparation d'une suspension aqueuse injectable de cristaux possédant la puissance biologique exigée.
En outre, on a découvert que les cristaux produits, particulièrement au début de la réaction, ont tendance à s'accumuler à la surface du liquide, sur laquelle se forme une couche analogue à une pellicule malgré le remuage. En outre, particulièrement quand on opère sur des solu- tions relativement concentrées des réactifs, il se produit facilement une coalescence des cristaux produits. On peut l'éviter si la réaction s'effectue en présence de substances qui réduisent la tension superficielle.
Des exemples de ces substances sont les sulfates de monoglycérides, des sulfonates d'alcools gras, des alkyl-arylsulfonates et autres sulfonates à activité capillaire, des substances tensio-actives non ioniques telles que des esters partiels d'acides gras avec des alcools polyhydriques et des produits de condensation de ces esters et de polyoxyéthylene. Ce dernier groupe de substances, qui se trouvent dans le commerce sous le nom de Tween, convient particulièrement bien aux fins de l'invention, et-parmi ce groupe de substances, le polysorbate 80 ("Tween 80") convient particulièrement bien. On peut ajouter les substances réduisant la tension superficielle au milieu de réaction aqueux ou à l'une ou aux deux solutions de réactifs.
Dans la réalisation préférée du procédé conforme à l'invention, on effectue la réaction en présence de germes des cristaux à former, en introduisant d'avance une teneur d'un nombre approprié de germes dans le milieu de réaction aqueux ou dans la solution de l'un ou des deux réactifs. De cette manière, la vitesse de formation et la croissance des cristaux augmente de telle sorte qu'on peut appliquer au début un dosage plus rapide que ce ne serait possible autrement sans dépasser la limite supérieure de la concentration des réactifs dans le milieu de réaction aqueux.
A mesure que les cristaux croissent, la vitesse de cristallisation augmente de sorte que la vitesse de dosage du ou des réactifs ajoutés peut être accrue.
En ce qui concerne le dosage lui-même, on peut l'effectuer d'une manière connue en soi à la seule condition qu'il puisse l'être à une vitesse telle que la concentration critique d'un ou des deux réactifs dans le mélange de réaction aqueux ne soit pas dépassée, ce qui en pratique en- traîne en général un dosage lent, par exemple goutte à goutte. Toutefois, on préfère effectuer 1'addition dans le mélange de réaction lui-même, et si les deux réactifs sont introduits de cette manière, les deux endroits d'in- troduation doivent être aussi éloignés l'un de l'autre que possible dans le milieu de réaction.
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Comme dit plus haut, le plus pratique est d'utiliser les deux réactifs sous forme de solutions aqueuses, c'est-à-dire une solution aqueuse d'un sel de la diamine considérée et une solution aqueuse d'un sel de pénicilline, et d'ajouter lentement ces solutions à un volume d'eau approprié en remuant, la vitesse d'addition et la concentration des deux solutions ajoutées étant proportionnées de manière à maintenir dans le mi- lieu de réaction aqueux une concentration des deux réactifs approximativement double à quintuple de celle déterminée par la solubilité des cristaux dans l'eau.
Comme en pratique, il est excessivement difficile d'ajouter les deux réactifs au milieu de réaction aqueux en quantités exactement stoechiométriques, et comme un léger excès de pénicilline dans le milieu de réaction a une grande influence sur le degré de sursaturation dans le milieu de réaction des deux réactifs, il convient de toute façon de ne pas introduire un excès de pénicilline lors du dosage. Il est préférable d'opérer avec un léger excès de la diamine. De cette manière, on réduit en outre à un minimum la perte de pénicilline.
Si l'on préfère n'ajouter un réactif au milieu de réaction que lorsque l'autre réactif s'y trouve déjà, il vaut mieux que ce soit la diamine qui se trouve dans le milieu de réaction.
En outre, conformément à l'invention, il convient de séparer graduellement les cristaux du milieu de réaction à mesure qu'ils se forment.
Cela peut se faire en séparant pendant la cristallisation, de façon continue si on le désire, une partie du milieu de réaction aqueux et en séparant les cristaux qui y contenus,par exemple par filtration ou centrifugation.
On peut retourner le liquide séparé à l'appareil de réaction ou bien l'utiliser à la dilution de la solution ou de la suspension d'un ou des deux réactifs ou à leur dissolution.
Finalement, suivant l'invention, il convient de recouvrir les cristaux d'une substance réduisant la tension superficielle après les avoir séparés du milieu de réaction. puis de les sécher. Ceci peut se faire en absorbant les cristaux séchés dans un solvant organique, par exemple l'éther, contenant une substance qui réduit la tensjon superficielle et en séparant ensuite le solvant, par exemple par évaporation.
Si on doit utiliser les cristaux produits à la préparation de suspensions aqueuses injectables de cristaux, il faut utiliser dans l'exécution pratique de l'opération, des matières de départ stériles, et l'opération doit s'effectuer dans des conditions aseptiques. Toutefois, cette technique est généralement connue, et par conséquent, n'est pas mentionnée dans les exemples d'exécution suivants, servant à illustrer davantage l'invention.
EXEMPLE 1,
On dissout 7,40 gr de benzylpénicilline d'ammonium dans 20 ml d'eau, et on dissout également 3,75 gr de diacétate de N,N'-dibenzyléthylènediamine dans 20 ml d'eau. On ajoute sans remuer 3 gouttes de chacune des solutions à 70 ml d'eau. Après l'avoir maintenu au repos pendant 15 minutes, on commence à remuer lentement le mélange pendant 5 minutes puis rapidement pendant 1 minute, ce qui produit la cristallisation du sel de dipénicilline de la diamine.
On ajoute alors goutte à goutte les deux solutions de départ précitées à la suspension de cristaux ainsi produite, à raison de 0,4 ml par minute et on remue avec précaution pour qu'aucun nouveau germe de cristaux ne se forme par décomposition mécanique des cristaux.
Quand on a ajouté la tptalité des deux solutions de départ, on sépare les cristaux par aspiration et on les lave une première fois avec 20 ml d'eau, puis deux fois avec 5 ml d'acétone et finalement avec 5 ml d'éther. On ajoute aux cristaux séchés de cette façon 0,042 gr de Tween 80 dans 5 ml d'éther. On sépare l'éther par évaporation et on sèche les cris-
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taux dans le vide à 45 C La production de cristaux s'élève à 9,42 gr.
Les cristaux produits ont des dimensions et une forme quelque peu variables:, bien que la plus grande partie ait la forme de plaquettes ou prismes angulaires de section longitudinale rectangulaire.
En mettant ces cristaux en suspension dans de l'eau contenait un tampon de phosphate avec addition de Tween et d'un stabilisateur de la suspension, par exemple de la carboxyméthylcellulose, en quantité telle que la suspension obtenue renferme 300.000 unités de pénicilline par ml, on ohtient une suspension fluide qui peut aisément être aspirée à travers une fine canule ou aiguille d'njection EXEMPLE 2.
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On utilise les mêmes solutions que dans l'exemple 1, mais on amorce la cristallisation en ajoutant une petite quantité de cristaux du sel de dipénicilline de N,N'-dibenzyléthyléen-diamine provenant d'une préparation antérieure et au lieu de 70 ml d'eau, Qn utilise 70 ml d'une solution aqueuse de Tween à 0,5$ce Dans ce cas aussi, on ajoute les solutions de départ goutte à goutte à une vitesse de 0,4 ml par minute, et en remuant lentement comme dans l'exemple 1. On sépare les cristaux produits et on les traite comme dans l'exemple 1. On obtient une production de 10,12 gr. Les cristaux ont en majeure partie une forme de prismes de diffé- rentes longueurs ayant des sections longitudinales rectangulaires.
Les suspensions préparées au moyen de ces cristaux sont également fluides et permettent l'emploi de fines canules ou aiguilles d'in- jection.
EXEMPLE 3.-
On dissout 3,0 gr de benzylpénicilline de sodium ou bien 2,96 gr de benzylpénicilline d'ammonium dans de l'eau contenant 0,5% de Tween pour obtenir au total 50 ml de solution (A). On dissout également 1,5 gr de diacétate de N,N'-dibenzyléthylènediamine dans 0,5% de Tween pour obtenir 50 ml de solution (B).
On amorce la cristallisation de la façon suivante :
On mélange rapidement 50 ml d'une solution de benzylpénicilline de sodium ou d'ammonium contenant 1200 unités de pénicilline par ml. avec 50 ml d'une solution de diacétate de N,N'-dibenzyléthylènediamine contenant le diacétate en quantité équivalente à la quantité de pénicilline, les deux solutions contenant chacune 0,5% de Tween. On ajoute alors 2 mgr de cristaux pulvérisés du sel de pénicilline de la diamine citée. Le mélange résultant de 100 ml est environ 3 fois sursaturé par rapport au sel de dipénicilljne au moment du mélange.
Après avoir laissé reposer pendant 20 minutes en remuant lentement, on ajoute les solutions A et B à raison de 0,4 ml par minute pendant les 15 premières minutes et ensuite à raison de 0,8 ml par minute.
On ajoute les deux solutions en dessous de la surface du liquide.
Quand l'addition est terminée, on sépare environ 11/12 du mélange de réaction, par exemple par décantation ou centrifugation, et on ajoute à la suspension de cristaux ainsi formée un stabilisateur de suspension, par exemple de la carboxyméthylcellulose. et un préservatif tel que la Nipagine, en quantités habituelles. On obtient ainsi une suspension aqueuse injectable de cristaux contenant environ 300. 000 unités de pénicilline par ml et pouvant facilement être aspirée à travers de fines canules ou aiguilles d'injection. L'acétate d'ammonium ou de sodium. produit par la réaction donne 1'isotonicité exigée. Les cristaux résultants sont des prismes de section longitudinale rectangulaire ayant une longueur d'environ 25 à 100 microns.
EXEMPLE 4.-
On utilise les mêmes solutions de départ que dans l'exemple 3
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et on amorce la cristallisation de la même manière. Après une période de vieillissement de 10 minutes, on ajoute les solutions de départ d'abord à raison de 0,4 ml par minute pendant 10 minutes puis à raison d'environ 1-2 ml par minute pendant 10 minutes, puis on introduit le reste des solutions as- sez vite pour que la préparation soit terminée après 40 minutes, y compris la période de vieillissement.
Par suite de l'addition plus rapide, les cristaux sont un peu plus petits que dans l'exemple 3.
A l'aide des cristaux produits,,on peut préparer des suspen- sions aqueuses de cristaux fluides qui- permettent l'emploi de fines canules ou aiguilles d'injection.
EXEMPLE 5.-
On place dans un haut gobelet de verre de 50 m1 muni d'un agi- tateur, environ 25 ml d'une solution aqueuse à 0,5% de Tween 80 et on remplit une éprouvette de mesure de 250 ml de la même solution. On place le gobelet et l'éprouvette de mesure de manière que les niveaux de liquide dans les deux verres soient à la même hauteur. Un tube de verre va du fond de l'éprouvette de mesure jusqu'au fond du gobelet de verre, et un peu en dessous du niveau de liquide dans l'éprouvette de mesure débouche un tube de verre dont l'autre extrémité se termine au-dessus d'un filtre, dont le tube de décharge communique avec le fond du liquide dans le gobelet de verre au moyen d'une pompe.
La pompe est réglée de manière à faire circuler une quantité de liquide de 50 ml par minute, et quand la pompe et l'agitateur ont démarré, on introduit au fond du gobelet une solution aqueuse de benzylpénicilline de sodium contenant 120 mgr par ml ou bien une solution aqueuse de benzylpénicilline d'ammonium contenant 118 mgr de pénicilline d'ammonium par ml à une vitesse de 0,2 ml par minute, tandis qu'on introduit juste en dessous du niveau de liquide dans le gobelet de verre une solution aqueuse de diacétate de N,N'-dibenzyléthylènediamine contenant 61 mgr de diacétate par ml, à une vitesse de 0,2 ml par minute. Deux minutes après le début de l'addition, on effectue l'inoculation dans l'éprouvette de mesure.
Après une durée relativement courte, l'état du système de circulation devient stationnaire et des cristaux du sel de dipénicilline de la diamine en questjon s'accumulent sur le filtre. Les cristaux ont la forme de plaquettes ou prismes à peu près carrés, de dimensions très uniformes. La plupart des cristaux ont environ 10-20 microns.
Le rendement de la réaction se rapproche grandement de la théorie et les cristaux conviennent particulièrement bien à la préparation de suspensions aqueuses de cristaux bien fluides qui peuvent facilement être aspirées dans des seringues d'Injection à travers de fines canules ou aiguilles.
Le procédé décrit dans l'exemple ci-dessus offre plusieurs avantages. Tout d'abord, l'opération pendant la réaction est conduite dars des conditions de régime de sorte qu'il est facile de fixer des conditions particulièrement favorables à la formation de cristaux. En second lieu, les cristaux de grandeur exagérée qui pourraient se former ou les agrégats de cristaux en résultant, se déposent au fond de l'éprouvette de mesure et ne passent pas au filtre. Finalement, le procédé convient très bien pour une préparation continue.
EXEMPLE 6.-
On met en suspension dans 100 ml d'eau 5,0 gr de cristaux de benzylpénicillijne de procaïne pulvérisés, puis on ajoute 25 ml d'une solution de diacétate de N,N'-dibenzyléthylènediamine contenant 1,6 gr du diacétate, à une vitesse de 0,4 ml par minute en remuant lentement. Des examens microscopiques effectués immédiatement à la fin de l'addition montrent que la totalité de la procaïne pénicilline a été transformée en sel de dipénicilline de la diamine considérée.
On sépare les cristaux et on les trai-
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te comme dans 1-'exemple la La production s'élève à 4,1 gr'
A l'aide des cristaux obtenus,on peut obtenir des suspensions aqueuses fluides contenant 300.000 unités de pénicilline par ml et pouvant être aspirées à travers de fines canules ou aiguilles.
On obtient des résultats analogues en mettant en suspension les cristaux de procane pénicilline pulvérisés dans 100 ml d'une solution aqueuse de Tween ou en mettant en suspension des cristaux de procalne pénicilline non pulvérisés dans la solution de Tween.
Bien que le procédé conforme à l'invention soit illustré dans les exemples ci-dessus avec utilisation d'une diamine spéciale, on peut 1?appliquer avec d'aussi bons résultats avec d'autres des alkylènediamines N-substituées indiquées dans le Brevet n 504.662.
Finalement, il est à remarquer que, bien que.dans la préparation de suspensions aqueuses injectables d'autres composés de pénicil- line difficilement solubles tels que la procaïne pénicilline, il soit d'or- dinaire nécessaire de soumettre les cristaux disponibles à un broyage avant de préparer la suspension, ce broyage est superflu quand on applique le pm- cédé conforme à 1'invention Ceci entraîne une simplification considérable de la technique de production et des avantages économiques substantiels.
REVENDICATIONS.
-------------- la- Procédé de préparation de cristaux de sels de dipénicilline d'alklènediamines N-substituées convenant à la préparation de suspensions aqueuses injectables de cristaux, par réaction de pénicilline et de diamine dans !eau en remuant, caractérisé en ce qu'on maintient dans la phase aqueuse pendant la réaction une concentration d'un ou des deux réactifs au maximum décuple, de préférence double à quintuple de leur concentration telle que déterminée par la solubilité dans Peau des cristaux produits.