BE503282A - - Google Patents

Description

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  PROCEDE DE PREPARATION-DE NOUVELLES'CETONES ET PRODUITS CONFORMES A
CEUX OBTENUS PAR CE PROCEDE. 



   La présente invention concerne la préparation de cétones   alicy-     cycliques qui possèdent, en position ss, [gamma]par rapport au groupe cétonique., un système de noyaux condensés comportant un groupe oxo à l'atome   de carbone lié à l'atome de carbone en position   [gamma],  ou qui présentent, en   position %3     [gamma]  9 un système de noyaux condensés au moins bicyclique et,\)   en position [gamma], un carbonyle ou un substituant transformable en ce dernier.   



   Ces cétones alicycliques possèdent un groupe oxy en   position     ou bien sont non saturées en position [alpha], , . En outres elles peuvent   présenter d'autres substituants ou d'autres doubles liaisons. Les composés cités sont nouveaux et ont une grande   importance   en particulier pour la synthèse de stéroides. 



   Ces nouvelles cétones sont obtenues, suivant   l'invention,   en faisant réagir des -dicétones alicycliques ou des cétones alicycliques comportant au moins deux noyaux condensés qui présentent, en position ? un groupe carbonyle ou un substituant transformables par hydrolyse, en ce derniers sur des composés 2-cétobutaniques qui possèdent en position 4 un groupe aminogène tertiaire ou quaternaires ou en position   3,4   une liaison multiple, en cyclisant les produits de condensation   formés,   à chaîne   ouver-   te, en éliminant le cas échéant le groupe oxy dans les composés obtenus ayant un groupe oxy tertiaire et en hydrolisant en groupe carboxylique les dérivés fonctionnels de groupes de ce genre,

   puis en   décarboxylant   les com- posés   forméso     comme P   -dicétones alicycliques, on peut citer, par exemple, la l-méthyl cyclohexane-2,6-dione et la l-méthyl-cyclopentane-2,5-dione. 

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 Le groupe carbonyle ou le substituant transformable en ce dernier par hydro- lyse, dans les cétones alicycliques comportant au moins deux noyaux conden- sés   est.,   par exemple,, un groupe formyle, acyle ou carboxyle, un groupe for- myle ou acyle   acétalisé   ou un dérivé fonctionnel   d'un   groupe carboxylique,\) 
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 tel qu9un groupe nitrile, amide, îmîno-éther, amidine ou ester.

   Parmi ces composés, on peut mentionner? par exemple, les acides 1-cétohydronaphtalène- 2-carboxyliques, l=eétohydrophénanthrène=2=earboxyliques et leurs dérivés fonctionnels. Les matières'premières décrites peuvent comporter d'autres substituants. En particulier, on peut employer des -dicétones alicycli- ques qui présentent, sur l'atone de carbone reliant les groupes cétoniques, le reste d'un hydrocarbure substitué ou non substitué, par exemple un groupe méthyle.,   éthyle   ou propyleo 
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 Comme composés 2-aétobutaniqÉes, on emploiera notamment les 2-cétobutanes qui présentent en position 4 un groupe dialcoylaminogène ou un groupe trialcoylammonium ou qui présentent une liaison multiple en posi- 
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 tion 3,4 et peuvent présenter d9autres substituants,

   notamment en posi- tion 19 par exemple le 2céto 4=diéthylamino butane9 l'iodométhylate de 2-céto-4-diéthylaminobutane? le mcétobuténem(3)8 le 1-méthyl-2-éétobutène-(3) ou le 2-céto-butine-(3)o Les composés 2-céto-butaniques particulièrement importants pour la synthèse de stéroides possèdent en position 1 un grou- pe méthylique ou 'éthylique., libre ou substituée par exemple un groupe car- 
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 boxyméthyle., cyanméthyle? S -carbalcoxy-éthyle ou fb -oyanéthyle. 



   La réaction suivant le présent procédé est effectuée en présence d'agents de condensation, en particulier alcalins.   Ainsi,\)   on peut employer 
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 des hydroxydes ou des alcoolates des métaux alcalins ou alcalino-terreux9 par exemple du sodium, du potassium, du lithium ou du calcium., des bases organiques fortes, comme les amines cycliques secondaires, ou des hydroxy- des d'ammonium quaternaires, par exemple la   triéthylamine   ou la pipéridine en présence d'acides comme   l'acide   acétique glacial,, ou l'hydroxyde de tri- méthyl   -benzyl-ammonium.   On   peut,   alors travailler dans des solvants an- hydres comme le benzène, l'alcool ou l'éther ou aussi en solution aqueuseo 
La réaction suivant le présent   procédé,

     conduit en règle géné- rale, avec cyclisation, à des cétones   et.-,\)   ss non saturées. Dans cer- tains   cas.,   on réussit à isoler des dicétones à chaîne ouverte ou des      -oxycétones cycliques. Ces derniers composés sont déjà déshydratés par exemple par traitement avec des acides minéraux   ou   des alcalis dilués en cétones   [alpha],   ss non saturées.

   Les cétones à chaîne ouverte peuvent également   être"'transformées   ultérieurement en cétones   [alpha], ss   non satu-   rées,\)   par exemple par chauffage en présence d'un   alcoolate   d'aluminium tel que le butylate tertiaire   d'aluminiumo   Si l'on obtient, dans la conden- 
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 sation suivant le présent procédé,\) des acides -cétocarboxyliques ou des dérivés fonctionnels de   ceux-ci,   ils peuvent être décarboxylés directement ou subséquemment. 



   La mise en oeuvre de l'invention est illustrée par les exemples ci-après? sans être limitée par ceux-ci. Dans ces exemples, les parties en poids et les parties en volume sont dans le même rapport que les grammes et les centimètres cubes. Les températures sont indiquées en degrés centigrades. 



   Exemple 1. 



   A une solution de 12,6 parties en poids de 1-méthyl-cyclohexane- 
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 2?6-dione et de 2,3 parties en poids de sodium, dans 150 parties en volume d'slcool9 on ajoute, en agitant et en refroidissant à l'aide de glacee une solution de 28,5 parties en poids d'iodométhylate de 2-céto-4-dîéthyl-amino- butane dans 70 parties en volume dialcool. On fait bouillir, pendant 3 heu- res, à reflux et ajoute, après refroidissement, de l'éther et de l'eau. La solution éthérée est lavée avec une solution diluée de carbonate de sodium 

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 et de   1-'eau,   séchée, filtrée et évaporée. Par distillation du-résidu  on 
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 obtient la A 4=398=dicéto=9=méthyloctaline  représentée par la formule 
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 de po d9ébo Os03 123 - 1240. 



  Exemple 2.. 



  A une solution de 5,15 parties, en poids, de 1-méthyl-cyclohe- xane29bdione et Os94 partie en poids de sodium dans 80 parties en volume d'alcool, on ajoute, en agitant et en refroidissant avec de la glace, une solution de lue75 parties en poids d'iodométhylate de 2mcétolmdiéthylaminom butane dans 70 parties en volume d'alcool. On fait bouillir ensuite pen- dant 3 heures, à reflux, et mélange, après refroidissement, avec de l'éther et de l'eau.

   La solution éthérée est lavée avec une solution diluée d'hy- droxyde de sodium puis avec de l'eau, séchée, filtrée., et évaporéeo Après distillation du résidu sous vide poussé, le distillat est mélangé avec 15 parties en volume d'une solution à 10% d'acétate de   semi-carbazideo   A par- tir de la disémicarbazone difficilement soluble,   cristallisée,   on régénère 
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 la 14 39dioétom9 méthlmoctaline9 de formules 
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 par scission avec de l'acide pyruvique9 dans de l'acide acétique à 50%0 Elle fond, après recristallisation dans de l'éther isopa opyliquee à 4195 42s5  La bis-dinitrophénylhydrazine fond à z7 248 en se décompo- sant. 



   Exemple 3. 



   A une solution de méthylate de sodium, préparée à partir de 2,3 parties en poids de sodium et de 100 parties en volume d'alcool méthylique absolu,, on ajoute, en refroidissant avec de la glace, 5,6 parties en poids 
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 de 1-méthyl-cyclopentane-2,5-dionea On mélange ensuite avec une solution, refroidie par de la glace, d'iodométhylate de 2=céto=4=diéthylamino-butàneD préparé à partir de 28 parties en poids de 2-eéto-4-diéthyl-amino-butane et d' iodaxre da-.:néthy..1.e. .dans .100 parties en volume d'alcool méthylique ab- solu. La solution de réaction est abandonnée pendant une nuit dans de l'eau glacée en laissant fondre lentement la glace. On ajoute alors 100 parties en volume   diacide   chlorhydrique 1 N et 1000 parties en volume d'une solution saturée de chlorure de sodium et extrait avec de l'éther.

   Après   recristal-   lisation dans de 1?éther isopropylique du résidu de la solution éthérée,!) séchée et évaporée, on obtient,   à-côté   d'un peu de 1-méthyl-cyclopentane- 
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 2,5-dione non transformées la 1-méthyl-(1)- ( Qq' éto butyl)cyclopentaaem 2,5-dione G"" formules 

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 Cette tricétone fond à 118951205 0 Par chromatographie des eaux-mères sur de l'alumine  on obtient, à cote d'une nouvelle quantité de la tricétone indiquées, le 3,6-dieéto-8-oxy-   9-méthyl-octahydroindène   représenté par la formules 
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 qui, après dissolution et recristallisation au moyen de chloroforme et d'éther   isopropylique,   fond à 162-164 . La bis-dinitrophénylhydrazone fond à 262  en se décomposant. 



     L'oxydicétone   est aussi obtenue en abandonnant au repos, pendant 
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 3 jours, à la température ambiante, une solution aqueuse de 1-méthyl-l-(X,-Oé- to-butyl)-cyclopentane-2 5-dione avec un peu d'acétate de pipéridineo Une suspension   dalumine   dans le benzène produit aussi une isomérisation par- tielle de la tricétone en   oxydicétone.   
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  Aussi bien le 396=dicéto8=oxmgmméthylmoctahydromindéne que la l-méthyl-l-( V céto butyl)yclopentane 295 dione9 lorsqu'ils sont chauffés à 180  avec une quantité égale d'acide oxalique anhydre., et ensuite encore portés en 2 minutes à 190 , donnent le L17 396=dicétom9 mêthylm hexahydrindène de formule 
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 qui, après recristallisation dans l'éther   isopropylique,   fond à 71-72 . 
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  A une solution de 1152 parties en poids de 1-méthylcrclopenta- ne295dione9 et de 2,5 parties en poids de sodium dans 400 parties en vo- lume d'alcool isopropylique, on ajoute, en 1/2 heure, à une température ne dépassant pas 0 , en agitant, 10,6 parties en poids de 4-chlorobutane-2-one. 



  Après un repos de 24 heures à 0 , on dilue avec de l'éther et une solution saturée de chlorure de sodium. On opère ensuite comme ci-dessus et déshy- 
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 drate avec de l'acide oxaliqueo Le A =-36-dicéto-9-méthylhexahydrindène obtenu fond à   71-72 .   La   bis-dinitro-phénylhydrazone   fond à   264-265    en se décomposant. 

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  Exemple 4. 
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  A une solution, chauffée à 50 , de 21,8 parties en poids de 1-tétralone-2-carboxylate déthyle et 143 parties en poids de 2-céto-4aa diéthylaminobutane dans 100 parties en volume de benzèneon ajoute en agi-   tant.,   dans un courant   d'azote,   en deux heures, une solution de 2,3 parties eh poids de sodium dans 50 parties en volume d'alcool. Après 4 jours   d'agi-     tation   à 50  dans un courant d'azotes on dilue avec de   1-'éther.   La solution éthérée est lavée avec de   1-'eau,   de 1-'acide chlorhydrique dilués une solu- tion diluée d'hydroxyde de sodium puis de l'eau.

   Après séchage et évapora- tion de la solution organique,, le résidu est dissous dans 200 parties-en volume d'une solution à 10% d'acétate de semicarbazide dans le méthanol, 
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 grâce à quoi on obtient la semicarbazone du 3cétolicarbéthol 293999 10911 hexahdrphéraathx éaee qui après recristallisation dans beaucoup de dioxane, fond à 233-234  Le 3étollmoarbéthoxm12a399910911 hexahy drophênatthrene9 de formule 
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 que   lon   obtient à partir de la semicarbazone, par scission avec de   laci-   de pyruvique dans de   lucide   acétique à 50%, fond à90-91 . 



   Exemple 50 
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 A une solution de 2lu8 parties en poids de 1-ttralone-2-carbo- e xylate d'éthyle et de 2,3 parties en poids de sodium, dans 150 parties en volume   d'alcools   on ajoute en agitant et en refroidissant à   l'aide   de gla- ces une solution de 28,5 parties en poids d'iodométhylate de 2-céto=4- diéthyl-aminobutane dans 70 parties en volume d'alcool. On fait bouillir à reflux, pendant 3 heures, et a joute après refroidissement, de   1-'éther   et de l'eau. Le résidu de la solution 'éthérée, lavée avec de l'eau, une solu- tion diluée d'hydroxyde de sodium et de l'eau, est distillé sous un vide 
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 poussé.

   Du distillat, on isole le 3-céto-11-carbéthoxy-1,2s3,9,10,11-hexa- hydrophénanthrène fondant à 90-91  comme on l'a décrit à 19exemple 4, en passant par la semicarbazone difficilement soluble. 



   Exemple 60 
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 21,8 parties en poids de ltétra7.one 2carbaxylate d'éthyle sont transformés dans 200 parties en volume d'éther séché sur de   l'hydrure   de calcium, dans une atmosphère d'azote, avec de   l'hydrure   de   sodium,   en composé de sodium.

   On ajoute alors, goutte à goutte, en refroidissant avec 
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 de la glace, 7 parties en poids de 2-céto-butène-(3)a Après 24 heures de repos à 0 , on mélange, avec précautions avec de l'alcools puis avec de l'eau   glacéeo   On lave la solution éthérée avec une solution diluée   d'hydro=   xyde de sodium puis avec de   l'eau,   on la sèche et évapore l'éther.   Après   
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 distillation du résidu sous un vide poussée on isole le 3mcétomllcaa béthom   d1999'910911 e.xahdrophénaxtâne fondant à 90-910, comme on l'a dé- orit à   1-'exemple   40 
Exemple 7. 



  A une solution de méthylate de sodium, obtenue à partir de 2,3 parties en 

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 poids de sodium et de 100 parties en volume d'alcool méthylique absolu, on ajoute, en refroidissant avec de la glace, 6,3 parties en poids de 1-méthyl- 
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 cyclohexane296sdioneo On mélange ensuite avec une solution, refroidie par de la glace,   d'iodométhylate   de 2-céto-4-diéthylaminobutane dans 100 parties en volume d'alcool méthylique absoluo (La préparation de l'iodométhylate a lieu à partir de 28 parties en poids de   l-diméthylaminobutane-3-one   et d'io- dure de méthyle)o La solution réactionnelle est abandonnée pendant une nuit dans de l'eau glacée,

   en laissant fondre lentement la glaceo Puis on ajou- te 100 parties en volume d'acide chlorhydrique 1 N et 1000 parties en volu- me de solution saturée de chlorure de sodium et extrait plusieurs fois à l'éthero Le résidu des solutions éthérées, séchées et évaporées, est dis- tillé sous une pression de 0,01 mmo Pour la transformation en semicarba- zone, on mélange le   distillat   avec 75 parties en volume d'une solution à 10% d'acétate de semicarbazide et abandonne au repos pendant une nuito Après avoir ajouté de   1?éther,   une solution saturée de chlorure de sodium et de   1'eau    il se forme une couche intermédiaire solide, formée de la se- 
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 micarbazone de la 1-méthyl-l-( 0' -cétobutyl)-cyclohexane-2.,6-dione de   formule :

     
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 Après recristallisation dans l'alcool, ce produit fond à 197-199 o 
Exemple 8. 



   A une solution de 6,3 parties en poids de 1-méthyl-cyclohexane- 2,6-dione dans 250 parties en volume de benzène, on ajoute 2,22 parties en poids d'amdure de sodium et agite, pendant 2 heures, dans un courant   d9azo=   te, à la température ambianteo 
Puis on mélange avec 18 parties en poids d9iodo-méthylate de 
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 2-céto-4-diéthylaminobutane et agite encore pendant la nuit. Ensuite., on fait bouillir pendant 2 heures, en éliminant par distillation 200 parties en volume de benzèneo Pendant cette opération, on introduit goutte à gout- te dans la solution réactionnelle, 100 parties en volume de benzène. Après refroidissement, on ajoute 50 parties en volume d'acide chlorhydrique 1 N et de l'éther.

   La solution organique est lavée à   1-'eau,   séchée et évaporéeo 
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 La A 4-3.118-dicéto=9=méthyl--octaline est isolée comme on l'a décrit à l'e- xemple   2,   en passant par la   disemicarbazonea   
Exemple 9. 
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  A 63 parties en poids de 1-mêthyleyclohexane-2.,6-dione, on ajoute 350 parties en volume de benzène, puis élimine par distillation 130 parties en volume de benzène. On ajoute alors 2,22 parties en poids   d'ami=   dure de sodium et agite, à la température ambiante, pendant 4 1/2   heures,   dans un courant d'azoteo Après addition de 8 parties en poids de 2-céto- 4-diéthylaminobutane dans 100 parties en volume de benzène, on agite pen- dant 16 heures à la température ambiante et fait bouillir ensuite 6 heures à reflux. La solution réactionnelle refroidie est mélangée avec 60 parties en volume d'acide chlorhydrique 1 N et 40 parties en volume d'eau.

   On la- 

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 ve ensuite la solution organique successivement avec de l'acide chlorhydri- que diluée de   Peau    une solution diluée de carbonate de sodium et avec de l'eau. Après séchage et évaporation, on abandonne au repos la partie distil- lant entre 127-134  sous une pression de 0,01mm, avec   40   parties en volume d'une solution à 10% d'acétate de semicarbazide. Le produit cristallisé ob- tenu est traitée après recristallisation dans beaucoup d'alcool, avec de l'acide   pyruviques   dans de   l'acide   acétique à 50%. En isolant le produit réactionnel de manière habituelle on obtient une huile qui distille sous.une pression de 0,05mm et à une température du bain de 150 . 



   On chauffe 0,3 partie en poids du distillat obtenu avec la même quantité   d'acide   oxalique anhydre, à 180 , puis porte, en 2 minutes,, à   190 o     La #4-3,8-dicéto-9-méthyl-octaline   obtenue est isolée, comme on l'a dé- crit à l'exemple 2 en passant par la disemicarbazone difficilement solubleo 
Exemple 10. 



   A une solution de 4 parties en poids de l-méthyl-cyclopentane- 2,5-dione dans 50 parties en volume de méthanol, on ajoute 5,8 parties en poids de l-méthy1-2-céto-butène-(3) stabilisé avec de   l'hydroquinone   et 0,8 partie en volume de triéthylamineo On abandonne la solution pendant 3 jours à température ordinaire, puis on l'évaporé dans le vide. On chromatographie le résidu à 220 parties en poids d'oxyde   d'aluminium.   



  Des fractions obtenues au moyen de benzène et de benzène contenant 10%   d'éther,   on retire le 3,6-dicéto-8-oxy-7,9-diméthyl-octahydro-indène, de   formule   
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 qui fond à 146-147 . 



   Par déshydratation au moyen   d'acide   oxalique anhydre, en opérant comme on l'a indiqué à   1-'exemple     3,   on obtient le   #7-3,6-dicéto-7,9-di-     méthyl-hexahydro-indène,   de   formule.,   
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Bien entendu,,   linvention   n'est nullement limitée aux détails   d'exécution   ci-dessus décrits qui   nont   été donnés qu'à titre d'exemple. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. REVENDICATIONS 1 ) Procédé de préparation de nouvelles cétones, caractérisé par <Desc/Clms Page number 8> le fait que l'on fait réagir des -dicétones alicycliques ou des cétones alicycliques comportant au moins deux noyaux condensés qui présentent, en position , un groupe carbonyle ou un substituant transformable en ce der- nier par hydrolyse, sur des composés 2-cétobutaniques qui possèdent en posi- tion 4 un groupe aminogène tertiaire ou quaternaire, ou en position 3,4 une liaison multiple, que l'on cyclise les produits de condensation à chaîne ouverte obtenus, le cax échéant qu'on élimine le groupe oxy dans les compo- sés obtenus comportant un groupe oxy tertiaire et que l'on hydrolyse en groupe carboxylique les dérivés fonctionnels de groupes de ce genre,

   puis que l'on décarboxyle les composés forméso 2 ) Procédé suivant la revendication 1 remarquable en outre par une ou plusieurs des caractéristiques suivantes a) comme cétone alicyclique on emploie la 1-méthylcyclohexane- 2,6-dione, b) comme cétone alicyolique on emploie la l-méthylcyclopentane- 25-dione c) comme cétone alicyclique, comportant au moins deux noyaux con- denses, on emploie le l-tétralone-2-carboxylate d'éthyle.

   3 ) Suivant une variante, on part d'un composé pouvant être ob- tenu comme produit intermédiaire dans la mise en oeuvre du procédé suivant 1 et 2 et on réalise les phases restantes.

   4 ) A titre de produits industriels nouveaux, les composés con- formes à ceux obtenus suivant les revendications précédentes.