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COMPOSE ORGANIQUE IODE ET SON PROCEDE DE PREPARATION.
Parmi les composés iodés, possédant le pouvpir de se concentrer dans la vésicule biliaire et de rendre celle-ci visible au moyen des rayons X, certains doivent être administrés par injection intraveineuse, tandis que d'autres peuvent être absorbés par voie buccaleo Les meilleurs parmi.ces derniers répondent à la formule générale.
EMI1.1
où Y = une chaîne hydrocarbonée rectiligne ou un noyau benzénique
A = un groupement NH2 ou OH
B = 2 ou 3 atomes d'iode. @
Il a maintenant été trouvé que l'on obtient un produit qui, administré par voie buccale, permet d'obtenir des images radiographiques de.la vésicule biliaire d'une netteté surprenante, en introduisant dans la formule indiquée ci-dessus pour Y un reste organique contenant un groupe hydroxy, notamment le groupement -CHOH-CH3.
Le composé selon l'invention possède la configuration
EMI1.2
acide 2-(3-amino-2,4,6-triiodo-benzyl)-3-hydroxybutyrique. Cette nouvelle substance se présente sous forme d'une poudre cristalline de couleur chamois.. contenant 64 à 64,5% d'iode (théoriquement 64,9% I) et fondant à 208 C (P.F. ,
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instantané). Son activité opacifiante dépasse dans une forte mesure celle des produits actuellement connus.
Pour la préparation du nouveau produit, on peut directement réduire, au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur, le 3-nitrobenzalacétylacétate d'éthyle (formule I ci-dessous-) en 2-(3-amino-benzyl)-3-hydcoxybutyrate d'éthyle (semblable à la formule III ci-dessous représentant l'ester d'isopropyle correspondant), iodurer ce dernier et saponifier l'ester triiodé selon le schéma indiqué ci-dessous.
On a cependant constaté que le produit triiodé est plus facile à purifier en opérant la réduction en deux stades, Selon l'invention, le premier stade comprend la réduction, par de l'isopropylate d'Al, du groupe cétonique de l'acétylacétate d'éthyle substitué, réduction accompagnée d'une - transestérification, pour obtenir le 2-(3-nitrobenzal)-3-hydroxybutyrate d'isopropyle. Celui-ci est réduit dans le second stade en 2-(3-aminobenzyl) -3-hydroxybutyrate d'isopropyle au moyen d'hydrogène sous pression en présence d'un catalyseur tel le noir de platine ou de palladium ou le Ni de Raney.
Le schéma de la synthèse préconisé par l'invention est donc le suivant :
EMI2.1
Ce schéma contient aussi la préparation de la substance I par réaction de la 3-nitrobenzaldébyde et l'acétyl-acétate d'éthyle diaprés la méthode de RUHEMANN (J chemo Soc. London, 83 (1903), 719).
Exemple.
Le 2-(3-nitrobenzal)-3-hydroxybutyrate d'isopropyle (II) a été préparé à partir de 3-nitrobenzal-acétyl-acétate d'éthyle (I) par réduction au moyen d'isopropylate d'aluminium suivant la technique décrite dans Orga- nic Reactions, Volo2, P.203. Il a été mis en réaction 105,2 g de (I) et une solution de 80 d'isopropylate d'Al dans 400 cm3 d'isopropanol sec dis tillé sur Na. Le produit II obtenu d'une façon quantitative se présente sous forme d'Une huile visqueuseo
Le produit II a été dissous dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle et placé dans un autoclave rotatif en acier inoxydable d'une capacité de 2 li- tres.
On y a ajouté 15 g de Ni de Raney frais conservé sous alcool et on y
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a introduit de l'hydrogène jusqu'à l'obtention d'une pression dans l'auto - clave de 40 kg/cm2. Sous rotation permanente de l'autoclave, on a porté rapidement la température vers 60 à 65 C, maintenue pendant environ 1 1/2 heure. L'absorption de l'hydrogène a été régulière, elle est devenue nulle au bout de ce laps de temps. Après refroidissement, on a filtré, le cata- lyseur, chassé le solvant et laissé le résidu se cristalliser. Celui-ci pesait environ 90 gr. On l'a purifié en le dissolvant dans 200 cm3 de ben- zène sec à 70 C,auquel on a ensuite ajouté 100 cm3 d'hexane sec.
Après cristallisation et filtration on a lavé les cristaux par 50 cm3 d'un mélange benzène-hexane 1:1 et après séchage sous vide on a obtenu 73 g de produit III d'un point de fusion de 87-88 C % N calculé pour C14H21O3N: 5,57 % N trouvé : 5, 55
L'ioduration du produit III peut être réalisée au moyen de chlo- rure d'iode dans un solvant approprié, tel l'acide acétique ou l'acide chlorhydrique dilué, ou par de l'iode en milieu alcalin. A titre d'exemple on décrit un procédé par le chlorure d'iode dans l'acide acétique 75,3 g (0,3 M) du produit III ont été dissous à la température ambiante dans 660 cm3 d'acide acétique glacial. A la solution violemment agitée on a ajouté dans l'espace d'une heure une solution de 200 g de choorure d'iode dans 240 cm3 d'acide acétique glacial.
La température a monté légèrement et stationné à 30-35 C Après l'introduction du chorure d'iode on a poursuivi l'agita- tion encore pendant 30 minutes, puis on a ajouté dans l'espace d'une heure 1.300 cm3 d'eau et maintenu l'agitation pendant encore une heure. Puis, tout en continuant d'agiter, on a porté la température vers 80 C pendant 1 1/2 heure et on laissé refroidir à 40 C L'excès de chlorure d'iode a été détruit au moyen d'une solution aqueuse saturée de SO (environ 250 cm3).
On a décanté la solution surnageant le produit résineux e on a lavé celui- ci plusieurs fois à l'eau. Ce dernier représente l'ester triiodé isopropy- lique brut.
L'ester a été saponifié après dissolution dans 400 cm3 d'alcool éthylique ordinaire en ajoutant 120 cm3 de lessive de soude caustique à 40%2 et en faisant bouillir le tout pendant une heure. On a alors ajouté 400 cm3 d'eau et chassé d'alcool au vide à la température du bain-marie. On a encore ajouté 500 cm3 d'eau, la solution a été traitée au noir de charbon à 50 C et filtrée. La solution refroidie a été acidifiée par une solution aqueuse de SO-. La substance brune qui a précipité a été séparée par filtration, lavée abondamment à l'eau et redissoute dans 1 litre de solution aqueuse à 2% de NaOH. Après filtration, on a traité une nouvelle fois au noir de char- bon et refiltré.
Le filtrat limpide a été acidifié par une solution aqueuse de SO , le précipité a été essoré et séché au vide jusqu'à poids constant.
On a obtenu 143 g de produit fondant à 2050C (P.F. instantané) et dont la teneur en iode était de 62,5% (1 théorique 64,9%). Ce produit brut a été purifié par recristallisation dans l'alcool aqueux et on a obtenu finale- ment 108 g de substance IV d'un point de fusion instantané de 208 C, conte- nant sensiblement la quantité théorique d'iode.