BE469480A - - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  "Procédé de préparation de dérivés de la série du cyclopentano- polyhydrophénanthrène et de la série du polyhydrochrysène." 
Les génines des glucosides du strophantus, de la digitale et de la seille, ainsi que celles du venin de crapaud, sont des stéroldes qui portent un groupe hydroxyle'en position 14 de la formule développée du cyclopentanopolyhydrophénanthrène. 



  On attribue d'importantes propriétés physiologiques à ce groupe hydroxyle. Des procédés de synthèse permettant d'introduire un 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 groupe hydroxyle en position 14 de la formule développée des stéroïdes sont inconnus jusqu'à présent. Les tentatives d'ob- tention de ces substances par dédoublement par réduction des 8,14-époxy-composés ont échoué. 



   La demanderesse a trouvé qu'on peut obtenir des dérivés de la série du cyclopentanopolyhydrophénanthrène et de la série du polyhydrochrysène, lorsqu'on soumet les   14,15-époxy-composés   des séries précitées à un dédoublement par réduction, avec formation d'un groupe hydroxyle. 



   Comme substances initiales, on peut utiliser des 14,15-époxy-composés du cyclopentanopolyhydrophénanthrène et du polyhydrochrysène, saturés ou non saturés, portant n'importe quels substituants, notamment ceux qui portent en position 17 ou 17a un groupe carboxyle, hydroxyle, acétyle, acyle ou lactone libre ou estérifié, de n'importe quelle structure, ou un radical aliphatique, alicyclique, hétérocyclique ou aromatique portant n'importe quels substituants. On réalise avantageusement le procédé de la présente invention en utilisant comme composés initiaux ceux qui contiennent une double liaison partant de l'atome de carbone en position 16.

   Comme exemple de composés de ce genre, on peut mentionner l'éther-sel méthylique de l'acide 
 EMI2.1 
 . -3-acétoxy-l4,15-époxy-étio-allo-cholénique, le L16-3,21- diacétoxy-14,15-époxy-20-céto-allo-prégnène, l'acide 3,12-dioxy- 14,15-époxy-cholanique ou -17-iso-cholanique, les oxydes du   -ergosténol   et du ss-cholesténol,de même que les dérivés analogues de la série du diméthylpolyhydrochrysène (série des D-homostéroldes). 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   On peut facilement obtenir les 14,15-époxy-composés par oxydation des dérivés correspondants non saturés en 14,15 au moyen de   peraoides   tels que l'acide peracétique, l'acide per- benzolque et l'acide monoperphtalique ou par scission   d'hydr@ci-   des halogénés des halohydrines des composés non saturés en 14,15. 



   Le   déduublement   par réduction des   14,15-époxy-eomposés   est effectué par exemple par de l'hydrogène en présence de solvants ou de diluants et de catalyseurs métalliques, tels que le platine, le palladium, le nickel et le cuivre. On peut égale- ment effectuer ce dédoublement en faisant agir de l'hydrogène naissant, obtenu par exemple par réaction de métaux alcalins ou de leurs amalgames avec des alcools, de l'eau ou des solvants humides ou par réaction d'alcoolates tels que l'alcoolate d'aluminium ou de magnésium avec des alcools secondaires ou par réaction de métaux ou de leurs sels, par exemple de zinc, de chlorure stanneux ou de fer avec des acides organiques ou in- organiques. L'ouverture du noyau époxy par réduction peut aussi être obtenue électrolytiquement ou biochimiquement.

   Elle peut enfin aussi être obtenue par addition de composés organométalli- ques, tels que les halogénures des organomagnésiens, ou par addition d'acide cyanhydrique, le groupe hydroxyle tertiaire se formant en position 14 et le radical organique du composé organométallique ou le groupe CN étant simultanément introduit en position 15. 



   Les produits obtenus par le procédé de la présente invention sont utilisables en thérapeutique ou comme produits intermédiaires pour la préparation de composés utilisables en thérapeutique.   @   

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
Les exemples suivants illustrent la présent invention sans toutefois la limiter. Sauf mention spéciale, les quantités indiquées s'entendent en poids. 



   Exemple 1. 



   20 parties d'éther-sel méthylique de l'acide ¯ 16- 
 EMI4.1 
 3-acétoxy-l+,15-époxy^étio -allo-cholénique (obtenu par exemple en maintenant à l'ébullition, avec exposition à la lumière, l'éther-sel méthylique de l'acide ¯ 16-3ss-acétoxy-étio-allo- cholénique, dans le tétrachlorure de carbone, avec de la bromosuccinimide, élimination de la succinimide et du solvant, scission d'acide bromhydrique du produit brut par ébullition avec de la pyridine, réacétylation et, finalement, oxydation de l'éther-sel méthylique de l'acide ¯14;16-3ss-acétoxy-étio-allo- choladiénique par de l'acide perbenzoique, dans du chloroforme), sont secouées dans 500 parties en volume d'alcool éthylique, avec 0,7 partie en poids d'oxyde de platine préalablement réduit, en présence d'hydrogène, jusqu'à cessation de l'ab- sorption d'hydrogène.

   On élimine le catalyseur par filtration, évapore la solution à sec et purifie le résidu par chromato- graphie sur de l'oxyde d'aluminium. Les produits principaux de la réduction sont deux éthers-sels méthyliques des acides 
 EMI4.2 
 3-acétoxy-1+-oxy^étio-allo-cholaniques isomères probablement en position 17, fondant à 204,5 -   205,5    C et 148,5 - 150 C. 



  On peut les séparer l'un de l'autre, ainsi que des produits accessoires de l'hydrogénation, par exemple par chromatographie au moyen d'oxyde d'aluminium, duquel le premier composé peut être élué au moyen d'un mélange 1:1 d'éther de pétrole et de 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 benzène, et le second au moyen de benzène et d'éther. 



   Exemple 2. 



   38 parties d'éther-sel méthylique de l'acide 3a,12a- diacétoxy-14,15-époxy-cholanique, obtenu par oxydation de l'éther-sel méthylique de l'acide ¯14-3a,12a- diacétoxycholénique au moyen d'acide perbenzolque dans du chloroforme, sont secouées, dans 150 parties en volume d'alcool éthylique, avec 13 parties en   pids   d'oxyde de platine préalablement réduit, en présence d'hydrogène. 



  Au bout de 23 heures, on élimine le catalyseur par filtration, évapore la solution à sec et purifie le résidu par chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium, Les éluats obtenus au moyen de benzène donnent, après recristallisation dans le méthanol, l'éther-sel méthylique de l'acide   3a,12a-diacétoxy-14-oxy-cholanique   pur fondant à 128 - 129  C. 



   On obtient de manière analogue à partir d'époxy- composés analogues de la série du diméthylpolyhydrochrysène, 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 les alcools tertiaires correspondants. 



   Exemple 3. 



   8 parties en poids d'éther-sel méthylique de l'acide 
 EMI6.1 
 3-acétoxy-1+,15-époxy-17-iso-étio-allo-cholanique sont hydro- génées dans 800 parties en volume d'alcool éthylique avec 0,4 partie en poids d'oxyde de platine préalablement réduit,   jusqu'à   cessation de l'absorption d'hydrogène. On sépare ensuite la solution du platine par filtration, évapore dans le vide et recristallise le produit brut obtenu au moyen d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole. On obtient ainsi l'éther-sel 
 EMI6.2 
 méthylique de l'acide 3-acétoxy-l+-oxy-17-iso-étio-allo- cholanique fondant à 148,5 - 150 C; cet éther-sel est identique à l'un des produits obtenus suivant l'exemple 1. 



   L'éther-sel méthylique de l'acide   3-acétoxy-14,15-   époxy-17-iso-étio-allo-cholanique utilisé comme produit initial, peut être préparé à partir de l'éther-sel méthylique de l'acide 
 EMI6.3 
 16-3-acétoxY-étio-allo-cholénique de la manière suivante : 
On fait bouillir au réfrigérant à reflux, pendant quelques minutes, avec exposition à la lumière, 3,7 parties de 
 EMI6.4 
 16 -3p-acétoxy-étio-allo-cholénique dans 80 parties en volume de tétrachlorure de carbone, avec 2 parties de bromosuccinimide. 



  Après refroidissement, on filtre, élimine le solvant par éva- poration du filtrat dans le vide et fait bouillir le résidu huileux obtenu dans 20 parties en volume de pyridine, en ajoutant au bout de 20 minutes, 5 parties en volume d'anhydride acétique. Au   boutd'au   total une demi-heure, on coule la solution dans de l'eau, extrait le mélange avec de l'éther, lave la solution éthérée par de l'acide chlorhydrique dilué, avec une 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 solution de carbonate de sodium puis avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium, on la décolore au moyen de charbon et évapore l'éther. On recristallise le produit brut solidifié dans de l'alcool méthylique. On obtient ainsi, en bon rendement, l'éther-sel méthylique de l'acide ¯14,16-3ss-acétoxy-étio-allo- choladiénique fondant à 148,5 - 150,5  C. 



   A 2 parties en poids d'éther-sel méthylique de l'acide 
 EMI7.1 
 4 1+,16 -3-acétoxy-étio-allo-choladiénique, dissoutes dans 15 parties en volume de chloroforme, on ajoute une solution de 1,25 partie d'acide perbenzolque dans 20 parties en volume de chloroforme et abandonne la solution à elle-même pendant quel- ques heures, à température ambiante et dans l'obscurité. On dilue ensuite la solution, en ajoutant de la glace, avec 300 parties en volume d'éther, lave avec une solution diluée de , c carbonate de sodium et de l'eau, sèche et évapore l'éther. On dissout le résidu dans de l'éther et filtre sur de l'oxyde d'aluminium; par traitement du produit huileux incolore ainsi obtenu dans du méthanol, on obtient l'éther-sel méthylique de 
 EMI7.2 
 l'acide G 16-3p-acétoxy-14,15-époxy-étio-allo-cholénique à l'état cristallin, fondant à 115 - 117  C. 



   On secoue 1,15 partie d'éther-sel méthylique de 
 EMI7.3 
 l'acide 16 -3-acétoxy-14,15-épxy-étio-allo-cholénique dans 200 parties en volume d'alcool éthylique avec 1,4 partie d'un catalyseur au palladium et au carbonate de calcium,préhydrogéné, en présence d'hydrogène. Après absorption de 8 parties en volume d'hydrogène '(environ 1 molécule-gramme), on interrompt l'hydrogénation. On élimine le catalyseur par filtration, évapore le filtrat à sec, cristallise plusieurs fois le résidu au moyen 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole et obtient ainsi l'éther-sel méthylique de l'acide 3ss-acétoxy-14,15-époxy-17- iso-étio-allo-cholanique fondant à 183 -   1840   C. 



   Exemple   4.   



   On secoue 1 partie de ¯16-3ss-acétoxy-14,15-époxy-   20-céto-allo-prégnène dans   150 parties en volume d'alcool avec 0,03 partie d'oxyde de platine préalablement réduit, en présence d'hydrogène. L'hydrogénation s'arrête après utilisation de 205 parties en volume d'hydrogène (environ 3 molécules-gramme). On élimine le catalyseur par filtration, évapore le filtrat à sec, dissout le résidu dans 4 parties en volume d'acide acétique glacial, ajoute une solution de 0,2 partie de trioxyde de chrome dans 4 parties en volume d'acide acétique et abandonne la solu- tion à elle-même pendant 20 heures, à 20 . Après addition d'une petite quantité de méthanol, on verse dans de l'eau, reprend dans de l'éther, lave la solution dans l'éther avec de l'eau et une solution de bicarbonate de sodium, la sèche sur du sulfate de sodium et évapore l'éther.

   On purifie le résidu par chromatographie, ce qui permet d'isoler le   3-acétoxy-20-céto-     17-iso-5,14-diallo-prégnane   fondant à   104-106    C, à côté du 
 EMI8.1 
 3P-acétoxy-l4-oxy-17-iso-20-céto-allo-prégnane fondant à 165 - 166  C. 



  Le .G16-3-acétoxy-1,15-époxy-20-cêto-allo-prégnène utilisé, comme produit initial peut être préparé de la manière suivante : 
On maintient 15 minutes à l'ébullition, au réfrigérant à reflux, avec exposition à la lumière, 11 parties de ¯16-3ss- acétoxy-20-céto-allo-prégnène dans 100 parties en volume de tétra- 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 chlorure de carbone, avec 6,1 parties de bromsuccinimide. Après refroidissement, on filtre, élimine le solvant du filtrat par évaporation dans le vide et fait bouillir 5 heures le résidu au réfrigérant à reflux dans 150 parties en volume de pyridine, en ajoutant, dans les 10 dernières minutes, 40 parties en volume d'anhydride acétique.

   Après évaporation de la pyridine et de l'anhydride acétique dans le vide, on reprend le résidu dans de l'éther, lave la solution dans l'éther avec de l'acide sulfurique 2 fois normal, une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau, sèche sur du sulfate de sodium, décolore avec du charbon et évapore l'éther. Le résidu solidifié donne, après recristallisation au moyen d'un mélange de chloroforme et 
 EMI9.1 
 d'éthanol, le s. -3p-acétoxy-20-oéto-allo-prégnadiène fondant à 170 - 171  C. 



   A 6,5 parties en poids du composé précité, dissoutes dans 20 parties en volume de chloroforme, on ajoute une solution de 4,4 parties d'acide monoperphtalique dans 63,5 parties en volume d'éther et abandonne la solution à elle-même pendant deux jours, à température ambiante et dans l'obscurité. On filtre ensuite la solution sur   une,,colonne   de 80 parties d'oxyde d'aluminium et rince la colonne soigneusement avec un mélange d'éther et de benzène. Le filtrat donne, après évaporation du solvant, un résidu qui se solidifie; par recristallisation de ce résidu au moyen de chloroforme et d'éthanol, on obtient le 
 EMI9.2 
 16-3-aeétoxy-l+,15-époxy-20-céto-allo-prégnène sous forme de plaquettes grossières fondant à 193 - 195  C. 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
Exemple 5. 



  On secoue en présence d'hydrogène 0,2 partie de 
 EMI10.1 
 16-3-acétoxy-1+,15-époxy-20-céto-allo-prégnêne, dans 70 parties en volume d'alcool, avec 0,28 partie en poids d'un catalyseur à 2%, au palladium et au carbonate de calcium pré- alablement réduit. Après absorption de 24 parties en volume (environ 2 molécules-gramme) d'hydrogène, l'hydrogénation cesse; on élimine alors le catalyseur par filtration. On évapore le filtratàsec et purifie le résidu par chromatographie. 



   A coté d'une faible quantité de   3-acétoxy-14-oxy-20-   céto-allo-prégnane fondant à 172 - 174  C, on obtient avec un rendement d'environ 60% l'isomère en position 17, le   3-acétoxy-   14-oxy-17-iso-20-céto-allo-prégnane, fondant à 165 - 166  C   (LaD   = -   39  ) .   



   Exemple 6. 



   On secoue en présence d'hydrogène 0,2 partie de 
 EMI10.2 
 16¯321-diacétoxy-l+,15-êpoxy-20-céto-allo-prégnêne, dans 40 parties en volume d'alcool, avec 0,28 partie d'un catalyseur à   2,4%,   au palladium et au sulfate de barium.   Aprèg   absorbtion de 27 parties en volume (environ 2,3 molécules-gramme) d'hydro- gène, l'hydrogénation cesse. On élimine le catalyseur par filtration, évapore le filtrat à sec et purifie le résidu par chromatographie. On obtient ainsi le 3ss,21-diacétoxy-14-oxy- 20-céto-allo-prégnane, fondant à 91 - 92 C. 
 EMI10.3 
 



  Le ,a16-3,21-diaaétoxy-1+,15-époxy-20-céto-allo- prégnène employé comme produit initial peut être préparé de manière suivante : 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
On fait réagir le 3ss,21-diacétoxy-20-céto-allo- prégnane, dissout dans un mélange de tétrachlorure de carbone et d'acide acétique glacial, en ajoutant du chlorure d'aluminium anhydre, avec deux équivalents de brome. On scinde de l'acide 
 EMI11.1 
 bromhydrique du 39,21-diacétoxY-17-brome-20-céto-allo-prégnane, fondant à 144 -   1450   C, en le traitant à l'ébullition dans de la pyridine. Le produit homogène formé est le ¯16-3ss,21-   diacétoxy-20-céto-allo-prégnène,   fondant à 126 - 127  C.

   En faisant réagir ce composé avec du bromo-succinimide dans du tétrachlorure de carbone, avec exposition à la lumière, et en traitant le produit formé à l'ébullition, par de la pyridine, 
 EMI11.2 
 on obtient le ±à "-jfi ,21-di aaét oxy-20-cét o-allo-prégnadiène, fondant à 117 - 118  C. 



   On dissout ce composé-dans du chloroforme et ajoute. une solution d'acide monoperphtalique dans de l'éther. On laisse agir pendant 48 heures puis filtre la solution sur de l'oxyde d'aluminium et évapore le filtrat à sec. Après avoir recristallisé le résidu au moyen d'éthanol, on obtient le ¯16- 
 EMI11.3 
 3,21-diacétoxy-1+,15-époxy-20-céto-allo-prégnène sous forme d'aiguilles grossières, fondant à 154 - 155  C.

Claims (1)

1. Revendications.

   1.) Procédé de préparation de dérivés de la série du cyclopentanopolyhydrophénanthrène et de la série du polyhydro- chrysène, caractérisé en ce qu'on soumet les 14,15-époxy-composés des séries précitées à un dédoublement par réduction, avec formation d'un groupe hydroxyle.

   2. ) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le dédoublement par réduction est obtenu par traitement par de l'hydrogène en présence de solvants et de catalyseurs métalliques.

   3.) Procédé suivant les revendications 1 et 2,caractérisé en ce que le dédoublement par réduction est obtenu par traite- ment par de l'hydrogène naissant.

   4.) Les nouveaux dérivés de la série du cyclopentano- polyhydrophénanthrène et de la série du polhydrochrysène con- formes à ceux obtenus suivant les revendications 1 à 3, pour autant qu'ils ne sont pas utilisés en thérapeutique humaine.