BE523827A - - Google Patents

Description

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  LES LABORATOIRES DAUSSE, Société Anonyme, résidant à PARIS. 



  NOUVEAUX DERIVES DE LA MORPHINE ET LEUR FABRICATION. 



   La morphine (formule 1) possède, en position 3, un groupement phénolique susceptible, par   alcoylation.,   de conduire à des éthers-oxydes dont la codéine (formule 2) est l'un des plus connus. 



   L'alcoylation directe de la morphine par les halogénures d'alcoyles simples tels que l'iodure de méthyle, s'effectue avec de mau- vais rendements dus surtout à la présence de l'azote tertiaire en position 16 qui fixe, indépendamment les halogénures d'alcoyles simples pour condui- re aux ammoniums quaternaires correspondants (formule 3 dans laquelle R dé-   signe un radical alcoylique et x un atome d'halogène Aussi utilise-t-on pratiquement l'hydroxy triméthylaniline C6H5 - N (CH3)3 pour obtenir la   codéine.

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La présente invention a pour objet, en premier lieu, une nou- velle classe d'éthers-oxydes de la morphine, en l'espèce ceux qui répon- dent à la formule générale 4, dans laquelle R1 et R2 désignent des radicaux organiques pouvant être reliés de   façon   à former un cycle avec N et   R un   radical d' hydrocarbure acyclique à chaîne droite   ou.ramifiée,   R3 étant, de préférence, de la   foriu.,     (CET )   et n désignant un nombre entier au moins égal à un. 



   Pour l'obtention de ces dérivés,on peut, selon l'invention, faire agir directement un halogénure R1(R2) - N - R3 - X sur la morphine, X désignant un atome d'halogène. 



   Bien que les radicaux R1, R2,  R   ne soient astreints qu'à la limitation imposée par la définition donnée plus haut, la préférence 

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 est donnée, en pratique, pour des raisons d'économie évidente, aux grou- pements   IL (IL) -     N-R@   qui proviennent de composés facilement accessibles dans 1'industrie; ce seront donc, plus particulièrement, des groupements   de 13   -tertio-amino-éthyle ; des groupements typiques, à cet égard, sont ceux de : ss -diméthylamino-éthyle, 
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 j9 -di-éthylamino-éthyle, mprpholyl-éthyle et ss -pipéridyl-éthyle. 
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 Au lieu de partir de l'halogénure R1(R) - N-R.--X, notamment du chlorure, on peut également partir d'un halogène-hydrate de cet halogé- nure R1(R2) - N - R3 - X, X H par exemple du chlorhydrate.

   On opère, dans les deux cas, en solution alcaline, la quantité d'alcali étant calculée pour neutraliser exactement l'hydracide halogène, existant ou prenant nais- sance au cours de l'éthérification. 



   Il est avantageux de réaliser cette opération soit dans le vide, soit en présence d'un gaz inerte, en vue d'éviter la transformation de la morphine en oxydimorphine par action de l'oxygène de l'air sur la morphine en solution alcaline. Dans ces conditions, l'alcoylation s'effec- tue avec de bons rendements de l'ordre de 80 à 85%. 



   Il est possible d'améliorer les rendements qui peuvent alors être portés aux environs de 90%, en faisant réagir la morphine sous forme de sel de sodium avec l'halogénure de tertio-amino- alcoyle, la réaction étant conduite dans de l'alcool absolu. 



   Pour la mise en oeuvre de cette variante, il suffit de dissou- dre la morphine dans une solution éthanolique de sodium, d'introduire dans cette solution l'halogénure de tertio-amino alcoyle, de chauffer le mélan- ge avec rétrogadation puis, une fois la réaction terminée, de chasser le solvant et puis de purifier l'éther brut de morphine. 



   Les éthers-oxydes de morphine qui font l'objet de l'invention et dérivent d'amino- alcanes inférieurs disubstitués à l'azote sont des substances de consistance sirupeuse ou cireuse qui cristallisent diffici- lement. Elles sont peu colorées si elles ont été préparées à l'abri de l'air et colorées en rouge brun si elles ont été préparées en présence d'oxygène. En outre, elles sont très solubles dans l'eau et sont solubles à l'acétone à chaud, ce qui les différencie de la morphine qui est très peu soluble dans ces solvants. Enfin, les substances considérées donnent des solutions aqueuses à caractère nettement basique, qu'il n'est toutefois pas possible de titrer avec précision par acidimétrie en présence d'indica- teurs colorés. 



   La grande solubilité dans l'eau et le caractère plus basique de ces composés, en comparaison de la morphine, permettent l'obtention de nombreux sels solubles dans l'eau avec divers acides. En particulier, l'on peut ainsi solubiliser des acides peu solubles, en vue de leur admi- nistration à des fins thérapeutiques, sous la forme de combinaison avec les éthers-oxydes définis plus haut et, dès lors, assurer des actions com- plémentaires ou des actions de synergie d'un grand intérêt médical. 



   De tels sels, qui font également l'objet de la présente in- vention,peuvent être produits par l'action directe des acides sur les éthers-oxydes de morphine, dans la proportion calculée; pour les isoler, on peut évaporer ou atomiser les solutions aqueuses ainsi formées. On peut également produire ces sels soit par double décomposition, en mi- lieu alcoolique , entre un halogène-hydrate de l'éther-oxyde de morphine et un sel soluble dans l'alcool de l'acide choisi. 



   Les produits faisant l'objet de l'invention exercent une ac- 

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 tion inhibitrice sur le centre respiratoire bulbaire et sur le centre de la toux, et, pour cette raison, ils sont utilisables comme médicaments des dyspnées, en particulier de la toux. L'action thérapeutique se trouve renforcée pour certains sels, notamment les phényl acétates. La toxicité des produits est faible, souvent inférieure à celle de la codéine pour une activité au moins égale; à cet égard, le composé morpholyléthylé est trois fois moins toxique que la codéine. 



   Dans la mesure où ils doivent être utilisés comme remèdes, les produits décrits dans le présent mémoire ne font pas partie de l'in- vention. 



   Les exemples suivants non limitatifs illustreront l'invention et la façon de la mettre en oeuvre, les parties étant en poids, sauf men- tion spéciale. 



    EXEMPLE   1 :   Ether-oxyde   ss -diméthylamino-éthylique de la morphine. 



     On   dissout 6 parties en poids de morphine dans 20 parties d'eau tenant en solution 1,6 partie de soude, en faisant tomber la solu- tion de soude sur la morphine contenue dans un récipient dans lequel on a fait le vide ou que l'on a rempli de gaz inerte. Lorsque la morphine est passée en solution, on ajoute   4   parties de chlorhydrate de chlorure de diméthylamino-éthyle dissous dans 10 parties d'eau. On chauffe la so- lution au bain-marie pendant 2 heures et demie à 3 heures en évitant l'ac- cès de l'air. On évapore alors la'solution à siccité dans le vide, on lave le résidu à l'éther pur puis on le reprend par de l'acétone qui dis- sout seulement le composé cherché.

   Par évaporation de l'acétone, on ob- tient la diméthylamino-éthyl-morphine sous la forme d'une masse cireuse très soluble dans l'eau et faiblement colorée en jaune si la réaction a été conduite à l'abri de l'oxygène. 



   Le rendement est de 70 à   80%.   



    EXEMPLE   2 : 
Ether-oxyde ss   -diétbylamino-étbylique   de la morphine. 



   On opère comme précédemment en remplaçant les 4 parties de chlorhydrate de chlorure de diméthylamino-éthyle par   4,25   parties de chlorhydrate de chlorure de diéthylamino-éthyle. 



   Le rendement est de 65 à 70%. 



  EXEMPLE 3 : 
Ether-oxydess -morpholyl-éthylique de la morphine. 



   On traite 5 parties de morphine délayée dans 10 parties d'eau par 4,2 parties de chlorhydrate de chlorure de morpholyl-éthyle dissous dans 20 parties d'eau, en présence de 17 parties (en volume) d'une solution de soude binormale , la réaction étant effectuée dans un appareil dans le- quel on a fait le vide. 



     On   chauffe le mélange réactionnel sous le vide pendant une heure au bain-marie bouillant. Après refroidissement, on précipite la morphine n'ayant pas réagi par un courant de gaz carbonique. 



   Après élimination de la morphine par filtration, on évapore à siccité la solution aqueuse et l'on sépare la morpholyl-éthyl-morphine des sels minéraux qui l'accompagnent par extraction au moyen d'acétone ou   d'alcool.   



   Le rendement est de 60 à 70%. 

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    EXEMPLE   4 : 
Sels   de /1   -morpholyl-éthyl-morphine. 



   A une solution de 12 parties enpoids de ss-morpholyl-éthyl- morphine dans 60 parties en poids d'alcool absolu, on ajoute une solution de 5 parties en poids d'acide phosphorique cristallisé dans 20 parties en poids d'alcool absolu. Il se forme un précipité blanc caillebotté que l'on isole et qui renferme une molécule de morpholyl-éthyl-morphine pour deux molécules d'acide phosphorique. 



   Si l'on ajoute à une solution aqueuse ou alcoolique   de /3 -   morpholyl-éthyl-morphine de l'acide phénylacétique en quantité équimolé- culaire par rapport à la base et si l'on évapore le solvant, on obtient le phénylacétate de cette base. 



   Le chlorhydrate peut être préparé de la même manière. 



  EXEMPLE 5 : 
Ether-oxyde ss -pipéridyl-éthylique de la morphine. 



   On opère exactement comme dans l'exemple 3 en utilisant du chlorhydrate de chlorure de ss -pipéridyl-éthyle au lieu de chlorhy- drate de chlorure dess -morpholyl-éthyle et en adoptant sensiblement les mêmes proportions. 



     @     On   obtient ainsi, avec un rendement un peu moindre, l'éther- oxyde ss -pipéridyl-éthylique de la morphine. 



   De la même façon que dans l'exemple 4, on peut préparer des sels similaires à partir de cette base. 



   Le phénylacétate offre un intérêt particulier, en ce sens qu'il est supérieur au chlorhydrate par son action anti-spasmodique sur la fibre lisse, qui est précieuse, en particulier au niveau des muscles bronchiques pour le traitement des toux aspasmodiques et au niveau de l'in- testin car le phényl-acétate n'y exerce pas, comme la codéine, des effets de contracture. Cet avantage s'obtient d'ailleurs, également, avec les phénylacétates des autres tertio-amino-alcoyl-morphines faisant l'objet de la présente invention. 



   Quant au phosphate, il se fixe plus rapidement que les bases elles-mêmes sur les centres nerveux qui sont le siège de l'action des ba- ses en question. 



   L'invention comprend enfin les dérivés d'ammonium quaternai- res des tertio-amino-alcoyl-morphines, notamment les di-iodométhylates. 



  On peut les obtenir par exemple en ajoutant un léger excès d'iodure de mé- thyle à une solution alcoolique de la base il se produit un précipité de di-iodométhylate que l'on sépare. Le di-iodométhylate de la ss -morpho- lyl-éthyl-morphine définie plus haut fond à   240 .   



  EXEMPLE 6 : 
On dissout 0,031 kg de sodium coupé en morceaux dans 2,400 1 d'alcool absolu et l'on ajoute, en agitant, 0,239 kg de morphine préalable- ment séchée sous vide à 60  pendant 24 heures. La dissolution de la mor- phine dans l'alcoolate de sodium se fait à froid très rapidement   (en 2   à   3 minutes) .   



     A   la solution ainsi.préparée de morphinate de sodium dans l'al- cool absolu on ajoute en une seule fois 0,217 kg de chlorure de morpholi- nyl-éthyle. On chauffe le mélange au bain-marie pendant une heure avec re- flux. Le chlorure de sodium formé est essoré et lavé par   0,200   1 d'alcool absolu à 60 . Le filtrat est concentré sous vide et l'on récupère ainsi 

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 2 litres d'alcool absolu   (75%   environ de la quantité de solvant utilisé). 



   Le résidu de l'évaporation à siccité de l'alcool   consitue   l'éther morpholinyl éthylique brut. On le dissout dans 0,400 1 d'eau dis- tillée. On chauffe pendant 15 minutes, à 60 , la solution ainsi obtenue avec 0,006 kg de noir animal et l'on filtre rapidement à chaud. La solu- tion obtenue est refroidie à une température n'excédant pas 5 . Avec une forte agitation mécanique, on ajoute lentement   0,100   1 de solution aqueuse 10 fois normale de soude caustique, ce qui détermine la précipitation de l'éther-oxyde de sa solution aqueuse sous la forme de cristaux blancs qui se prennent en masse. Après avoir maintenu pendant 10 minutes à une tempé- rature inférieure à 5 , on essore et on lave avec 0,300 1 d'eau glacée. 



  L'éther-oxyde obtenu est séché sous vide à 25-30 . 



   On recueille   ainsi '  à l'état cristallisé, 0,294 kg d'éther morpholinyl éthylique de morphine qui présente un point de fusion de 91 ; le rendement est de 90% du rendement théorique. 



   Un peut préparer, de la manière suivante, à partir de son chlorhydrate, le chlorure de morpholinyl éthyle utilisé comme matière première.: 
On dissout 0,420 kg de chlorhydrate de chlorure de morpholi- nyl éthyle dans 0,250 1 d'eau, on ajoute 0,100 1 d'éther et l'on traite la solution obtenue par 0,225 1 de   bolution   aqueuse 10 fois normale de soude caustique, on décante la couche éthérée et l'on répète deux fois l'extraction par 0,100 1 d'éther; les solutions éthérées sont réunies puis séchées sur sulfate de sodium anhydre et l'éther est distillé.   On   obtient 0,238 kg de chlorure de morpholinyl éthyle, ce qui correspond à un rendement de   84%.   Le volume d'éther récupéré est de 0,250 1 soit 80% environ du solvant utilisé. 



   De la même   façon,   à partir du chlorure de tertio-amino alcoyle convenable, on peut préparer les autres éthers-oxydes mention- nés ci-dessus. 



   REVENDICATIONS. 
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1.   A   titre de produits industriels nouveaux sauf pour leur utilisation comme remèdes : a) les éthers-oxydes de la morphine qui répondent à la   formule générale 4, dans laquelle IL et IL désignent des radicaux organiques pouvant tre reliés de façon à former un cycle avec N et Il 3 un   radical d'hydrocarbure acyclique à chaîne droite ou ramifiée, IL étant, de préférence, de la forme   (CH ) et   n désignant un nombre entier au moins   égal   à un : b) les sels des composés tertio-aminés spécifiés sous a), 
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 en particulier les chlorhydrates, phosphates et phénylacéta$!¯. c) les dérivés d'ammonium quaternaires en particulier les di-iodo-méthylates des composés tertio-aminés spécifiés sous a). 



   2. Un procédé de préparation des éthers-oxydes spécifiés 
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 sous a) de 1, suivant lequel on fait réagir un halogénure 11. (R.2) - N-R -X (X désignant un halogène) avec la morphine. 



   3. Une variante du procédé spécifié sous 2, suivant laquelle on fait réagir avec la morphine un halogène-hydrate de l'halogénure R1(R2)N -   IL -   X en présence d'alcali en quantité calculée pour la neutralisation de l'acide halogène-hydrique X H, la réaction étant conduite de préférence dans le vide ou dans une atmosphère inerte. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 4. Un perfectionnement au procédé de préparation spécifié <Desc/Clms Page number 6> sous 2, suivant lequel on fait réagir la morphine sous forme de sel de so- dium avec l'halogénure de tertio-amino alcoyle, la réaction étant conduite dans de l'alcool absolu.

   5. Un mode d'exécution du procédé perfectionné qui est spéci- fié sous 4, suivant lequel on dissout la morphine dans une solution étha- nolique de sodium, on y introduit l'halogénure de tertio-amino alcoyle, on chauffe le mélange avec rétrogadation et, une fois la réaction terminée, on chasse le solvant et l'on purifie l'éther brut obtenu comme résidu.

   6. La préparation des sels, spécifiés sous b de 1, par l'ac- tion directe de l'acide choisi sur l'une des bases spécifiées sous a ou par double décomposition, de préférence en milieu alcoolique, entre un halogène-hydrate de la base et un sel soluble dans l'alcool de l'acide choisi.

   7.La préparation des dérivés d'ammonium quaternaires spécifiés sous .± de 1 par addition d'iodure de méthyle ou d'un réactif analogue à une solution alcoolique de la base.