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Publication number: BE524151A
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  FOFAG Forsanose- Fabrik- H. Schuberth, résidant à ZURICH (Suisse). 



  PROCEDE POUR LA PREPARATION D'UN SEL DOUBLE A EFFET THERAPEUTIQUE. 



   On sait que l'alcool   benzylique   produit un effet sédatif, anes- thésique et analgésique. Cet effet   pharmacolique   est maintenu pendant l'es-   térification   de l'alcool benzylique avec des acides   dicarboxyliques   pour 1' obtention de l'ester monobenzylique acide. On a constaté que l'allongement de la chaîne alcoyle de l'anneau phénylique,   c'est-à-dire   l'espacement de cet anneau et de l'oxygroupe alcoolique, donne lieu à un renforcement dudit ef- fet pharmacolique. Pour ces homologues de l'alcool benzylique,   l'estérifica-   tion n'entraîne également aucune modification de l'effet sédatif, anesthési- que et analgésique supérieur. 



   Par condensation desdits esters acides des alcools phénylalcoy- liques avec l'acide salicylique comme principe antirhumatismal et antipyre- tique, on a pu obtenir un produit représentant un progrès important pour le traitement des rhumatismes par le renforcement de l'effet analgésique qui n' est que très faible dans l'acide salicylique. On a déjà réussi la combinai- son des deux molécules en macromolécule par la formation de sels doubles, notamment du sel double de calcium en partant de l'acide salicylique, d'une part, et d'un ester monophénylalcoylique de l'acide succinique, d'autre part. 



   L'effet antirhumatismal spécifique de l'acide salicylique est lié à la position ortho du groupe carboxyle par rapport au groupe oxyphénolique. 



  L'acide correspondant sans groupe oxy en position ortho, qui est l'acide ben-   zoi'que,   n'est pas utilisé en thérapeutique à cause de son effet antirhumatis- mal très faible. Par substitution complémentaire de l'acide salicylique, on peut maintenir, réduire ou renforcer l'effet antirhumatismal. L'acide genti-   si.ni-que   (acide 2,5-dioxybenzoïque, acide   hydroquinon   carboxylique) , par exem- ple, a été reconnu comme un excellent antirhumatismal il y a peu de temps. 



  L'acide p-animosalicylique (acide 2-oxy-4-aminobenzoïque, qu'on désigne en 

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 médecine par le terme "Pas") est connu comme   tuberculostatique.   On l'utilise à cette effet en thérapeutique. Son efficacité pour les affections rhuma- tismales a été reconnue pendant les recherches effectuées pour l'invention. 



   Si on lie de la manière précédemment - décrite par un pont de ca- tions, avec un ester acide des alcools   phénylalcoyliques   lesdits acides salicyliques substitués, dans lesquels l'effet antirhumatismal a été inté- gralement maintenu ou renforcé par la substitution, on combine additivement l'effet antirhumatismal de l'acide salicylique avec l'effet analgésique des alcools phénylalcoyliques, ou on renforce même synergétiquement les deux effets. 



   Pour l'usage thérapeutique de ces sels doubles, et suivant le but envisagé ou suivant les conditions techniques imposées, on peut utiliser le sel double correspondant de l'acide salicylique seul ou le sel double d'un acide salicylique substitué seul, ou encore le mélange approprié de deux de ces sels doubles. Dans le cas d'un foyer rayonnant de Lycobactérium tuberculosis var. Hominis (bacile de la tuberculose) localisé avec certitu- de, comme rhumanoxe, il est alors possible par exemple, de préférer pour le traitement le sel double avec l'acide 4-aminosalicylique à effet tuberculos- tatique, tandis qu'on préfère l'acide salicylique simple pour des cas de rhu- matismes dont la cause est différente. 



   Le choix du cation dépend de considérations de thérapeutique pra- tique, suivant qu'on désire disposer d'un sel double peu ou très soluble dans l'eau, et suivant qu'on désire l'appliquer par voie buccale, locale ou pa- rentérale. On peut également envisager des amines à substitution aliphati- que. 



   On a autrefois fréquemment utilisé le lithium sous la forme de ses sels pour le traitement de la goutte et des rhumatismes. Pour le pré- sent cas, on a trouvé qu'il est indiqué d'utiliser le lithium sous la for- me de son sel de.l'est-er acide de l'acide phényléthylsuccinique comme   li-   quide de granulation pour le ou les sels doubles du calcium, et d'obtenir ainsi une opération technique offrant deux avantages thérapeutiques, c'est- à-dire l'amélioration de l'effet analgésique par augmentation de la dose en ester phénylalcoylique par unité de poids sans abandon de l'activité   anti.rhumatismale   fréquemment acceptée du lithium. 



   On a trouvé qu'il convient d'ajouter des vitamines en doses thé- rapeutiquement suffisantes au sel ou aux sels doubles, par exemples aux sels doubles du calcium, ou aux granulés préparés en partant de ces sels doubles avec le sel de lithium de l'ester acide de l'acide phényléthylsuccinique, et ce avant le moulage en comprimés ou dragées, à condition que ces vitami- nes soient capables d'éliminer totalement ou partiellement les douleurs névral- giques, les neuritides ou états apparentés, ou capables de régénérer les mo-   difications   pathologiques des' tissus de soutien et de   liaison'.     On  envisagé à cet effet le complexe vitamine B, la vitamine B1 isolée et la vitamine C. 



   Les opérations pour la préparation et la fabrication du produit antirhumatismal suivant l'invention sont déterminées par les explications qui précèdent, et se succèdent de la manière suivante: 
I. - Préparation de l'ester de l'acide   monophénylalcoyl-succini-   que. 



   II. - Système du sel double de I avec l'acide salicylique ou avec un acide salicylique substitué. 



   III. - Préparation du sel de lithium de I et du mélange total. 



     IV.   Granulation et compression en comprimés ou dragées. 



   On décrira ci-après quelques exemples de mise en oeuvre du pro- cédé suivant   l'invention.   

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   EXEMPLE 1. a) On commence par la préparation du semi-ester de l'acide phé- nyléthylsuccinique par des procédés connus en partant de matières d'une pu- reté vérifiée par analyse. L'épuration du produit de réaction a lieu par cristallisation dans le toluène ou l'éther de pétrole. On procède à l'exa- men analytique de la pureté en déterminant l'indice de saponification, 1' indice d'acide et la combustion de CH. b) Pour la préparation du sel double de calcium de l'ester de l'acide   monophényléthylsuccinique   avec l'acide salicylique, on disperse soi- gneusement 11,1 kg d'ester de l'acide monophényléthylsuccinique dans 80 - 90 litres d'eau chaude, et on fait fondre à des températures au-dessous du point d'ébullition de l'eau.

   On introduit dans le mélange 6.9 kg d'acide salicyli- que en le distribuant   uniformément.   On ajoute ensuite 5,0 kg de carbonate de calcium en petites portions de façon que la réaction ne devienne pas trop violente. A la fin du dégagement du gaz carbonique, on continue d'agiter la masse de réaction par voie mécanique en la refroidissant simultanément jusqu'à ce que la précipitation du sel double de calcium solide soit terminée.On iso- le ensuite le sel double par les procédés usuels de filtrage ou de cnetrifu-   gation,   on le lave d'abord à l'eau froide, et ensuite avec un solvant organi- que approprié, tel que l'acétone. c) La préparation du mélange total a avantageusement lieu en même temps que celle du sel de lithium de la manière suivante :

   
On pulvérise finement et on tamise aussi finement que possible 
10 kg de sel double de calcium très finement tamisé, obtenu avec l'acide sali- cylique et l'ester de l'acide monophényléthylsuccinique. On humecte cette poudre en mélangeant constamment avec une solution de 2,43kg   d'amer   de l'aci- de monophényléthylsuccinique dans 2,5 - 3,0 litres d'eau distillée, en ajou- tant par portions 0.41 kg de carbonate de lithium et 0,025 kg d'hydrochlorure, d'aneurine (vitamine B1), et on granule à travers un tamis de finesse moyen- ne.

   On sèche le granulé aussi rapidement que possible dans le vide à une température ne dépassant pas 55 C. d) On mélange le granulé de cette opération à fond avec   30%   d' amidon de riz ou de mars comme gonflant et avec 10% de talc comme lubrifiant, et on fabrique les comprimés en utilisant les pressions usuelles à cet ef-    fet. 



  EXEMPLE 2.-    a) On prépare et épure le semi-ester de l'acide phényléthylsucci- nique de la manière décrite dans l'exemple 1. b) Pour préparer le sel double de calcium en partant de l'acide p-aminosalicylique, d'une part, et de l'ester de l'acide monophényléthylsuc-   cinique,   d'autre part, on introduit 22,2 kg de l'ester de l'acide succinique dans 80-90 litres d'eau chaude, et on fait fondre à des températures d'envi- ron 60 C. On peut accélérer la dissolution en ajoutant dès maintenant environ 0,5 kg du carbonate de calcium qu'on doit introduire ultérieurement. On intro- duit ensuite 15,3 kg d'acide p-aminosalicylique en mélangeant constamment et très soigneusement, pour mélanger ensuite très énergiquement 10,0 kg de car- bonate de calcium par portions.

   Même après l'introduction de cette partie du carbonate de calcium, on obtient deux phases liquides non miscibles. 



   Dès que le dégagement du gaz carbonique est arrêté, on laisse refroidir le mélange en continuant de l'agiter constamment. On refroidit   enfin   artificiellement davantage, et on doit atteindre une température d'au moins 15 C. La phase non aqueuse commence alors à devenir plus visqueuse pour se cristalliser finalement. Si la cristallisation et l'absorption de l'eau par la masse cristalline donnent un mélange de réaction trop épais ou pâteux, on ajoute un complément de 80-90 litres d'eau et on continue d'agiter le mé- lange. 

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   Des que la totalité du sel double de calcium a été précipitée, et lorsque la masse de réaction s'est suffisamment refroidie, on sépare les phases aqueuse et solide par les procédés usuels. On lave le sel de calcium solide d'abord à l'eau et ensuite de nouveau avec un solvant organique tel que l'acétone. 



   On analyse la pureté du sel double de calcium en déterminant 1' indice d'acide (théoriquement égal à zéro), l'indice de saponification (théoriquement égal à 135) et la teneur en calcium. c) Pour la préparation du mélange total, on mélange intimement 10 kg de sel double de calcium, obtenu en partant de l'acide   p-aminosali-   cylique et de l'ester de l'acide monophényléthylsuccinique, et 10 kg de sel double de calcium obtenu en partant de l'acide salicylique et de l'ester de l'acide mono-phényléthylsuccinique, en tamisant plusieurs fois simultanément ces composés. 



   On humecte ce mélange en mélangeant constamment avec une solu- tion de 4,86 kg d'ester de l'acide monophényléthylsuccinique dans 5,5 - 6,0 litres d'eau distillée, en ajoutant par portions 0,81 kg de carbonate de li- thium et 6,05 kg d'hydrochlorure d'aneurine, et on granule à travers un ta- mis de finesse moyenne.   On   sèche le granulé aussi rapidement que possible dans le vide à une température ne dépassant pas 55 C. d) On mélange le granulé de cette opération avec du glucose anhy- dre et du talc, éventuellement avec un mouillant, on brasse soigneusement et on fabrique les comprimés. On enrobe ces comprimés de cacao, ensuite de cire. On polit finalement les comprimés ainsi enduits. 



   EXEMPLE 3. - a) Par des procédés connus en soi, on prépare l'ester de l'aci- de monophénylpropylsuccinique en partant de l'alcool phénylpropylique et de l'acide succinique, ou de dérivés appropriés de l'acide succinique.tel que l'anhydroide succinique. On cristallise l'ester brut de l'acide monophényl- propylsuccinique dans le toluène jusqu'à la pureté analytique, et on le dé- finit ensuite en déterminant l'indice de saponification, l'indice d'acide et le   CH.   b) Pour la préparation d'un sel double de magnésium en partant de l'ester de l'acide monophénylpropylsuccinique et de l'acide gentisinique, on disperse finement 23,4 kg d'ester de l'acide monophénylpropylsuccinique dans 40- 45 litres d'eau chaude, et on fait fondre à une température aussi basse que possible.

   On agite fortement pour bien mélanger les deux phases liquides non miscibles, et on introduit simultanément dans   le- mélange     15,4   kg d'acide   gentisinique.   En maintenant toujours le mélange en mouvement, et en le portant à environ 60 C. on ajoute par petites portions un total de 8,43 kg de carbonate de magnésium. La cadence des additions de ce carbonate est déterminée par le dégagement du gaz carbonique. Après avoir ajouté la totalité du carbonate de magnésium, on laisse refroidir en agitant cons- tamment, et on congèle ensuite le sel double de magnésium.

   En passant par un état pâteux, et en absorbant la totalité de l'eau, le mélange total se prend en masse solide, à   grummeux     humides.   En tenant compte de ce phénomène, il convient de choisir un agitateur particulièrement robuste ou, mieux encore, d'opérer dans un malaxeur.

   On sèche aussi rapidement et aussi complètement que possible dans le vide le produit final de cette opération après granula- tion à travers un tamis grossier, et sans apport de chaleur. c) On prépare un mélange total-en pulvérisant finement 10 kg de sel double de magnésium très finement tamisé, obtenu en partant de l'aci- de gentisinique et de l'ester de l'acide   monophénylpropylsuccinique,   en ta- misant très finement et en humectant cette poudre dans une solution de 2,43 kg d'ester de l'acide monophényléthylsuccinique et de 0,41 kg de carbona- te de lithium dans 2,5 - 3,0 litres d'eau distillée, en agitant constamment, et en granulant à travers un tamis de finesse moyenne.

   On sèche le granulé 

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 aussi rapidement que possible dans le vide à une température ne dépassant   pas 55 C.    d)   On   mélange le granulé de cette opération c) avec des gon- flants, des mouillants, des lubrifiants et la vitamine C, eux-mêmes soigneu- sement mélangés entre eux. Apres avoir mélangé à fond, on transforme la poudre en comprimés. 



   EXEMPT. 4.- a) On prépare l'ester de l'acide monobeznylsuccinique par des procédés connus en soi. b) On disperse 2,06 kg de l'ester de l'acide   monobenzylsuecini-   que dans 5 litres d'eau chaude, on mélange avec 1,38 kg d'acide salicyli- que qu'on disperse également soigneusement. On introduit dans la suspension 
0,61 kg   d'éthanolamine.   



   En agitant constamment, on chauffe jusqu'à l'obtention d'une so- lution claire. On laisse refroidir et on place le mélange de réaction sur de la glace . On filtre par aspiration la pulpe cristalline précipitée, le sel d'éthanol-ammonium avec l'acide salicylique et l'ester de l'acide monobenzyl- succinique. Dans la liqueur-mère, on récupère le reste du sel double en éva- porant avec précaution dans le vide. 



   Pour analyser la pureté, on détermine l'azote par le procédé de 
Kjeldahl, et le C et H par   combustion.   c) Pour la préparation du produit anti-rhumatismal en partant du sel d'éthanol-ammonium de l'ester de l'acide   monobenzylsuccinique   et de l'acide salicylique, on dissout ce sel dans la quantité désirée d'eau, on remplit des ampoules, et on stérilise.

Claims

RESUME.

1.- Procédé pour la préparation d'un sel double à effet théra- peutique qui consiste à transformer en sel double un ester acide de l'acide dicarboxylique d'un alcool substitué avec l'acide salicylique en présence d'un composébibasique.

2.- Pour l'acide dicarboxylique, on utilise l'acide succinique.

3.- Pour l'alcool substitué, on utilise l'alcool phényléthyli- que, l'alcool phénylpropylique, l'alcool phénylbutylique ou l'alcool ben- zylique.

4.- On utjlise un acide salicylique substitué.

5.- On utilise l'acide gentisinique.

6.- Pour le composé bibasique, on utilise un carbonate alcali- noterreux.

7.- On utilise le carbonate de calcium ou de magnésium.

8.- Pour le composé bibasique, on utilise des amines à substi- tution aliphatique.

9.- On utilise l'éthanolamine.

10. - On sèche et pulvérise le sel double.

11.- On humecte la poudre avec une solution du sel de lithium d'un ester acide de l'acide dicarboxylique d'un alcool substitué, on granule et on sèche dans 'le vide.

12. On utilise le sel de lithium de l'ester de l'acide monophé- nyléthylsuccinique.

13.- On sèche dans le vide à une température ne dépassant pas 55 C. <Desc/Clms Page number 6>

14.- On épure le sel double par recristallisation dans un solvant organique ; 15.- On utilise l'acétone pour la recristallisation.

16. - On ajoute des vitamines.

17. - A titre de produits industriels nouveaux: a) Un composé thérapeutique ayant des propriétés analgésique, an- ti-pyrétique et notamment anti-rhumatismales, constitué par le sel double d' un métal alcalino-terreux avec 1'.ester acide d'un acide dicarboxylique, for- mé par un alcool substitué, d'une part, et par l'acide salicylique d'autre part, ou un dérivé de cet acide. b) Un composé thérapeutique constitué par le sel double du cal- EMI6.1 cium ou magnésium avec l'ester de l'acide monophényléthylsuccinique, d'une part et de l'acide salicylique d'autre part. c) Un composé thérapeutique constitué par le sel double du cal- cium ou magnésium avec l'ester de l'acide monophényléthylsuccinique. d'une part et l'acide p-aminosalicylique, d'autre part.

d) Un composé thérapeutique constitué par le sel double de cal- cium ou de magnésium avec l'ester de l'acide monophénylpropylsuccinique d' EMI6.2 une part et l'acide 2.5-dioxybenzofque,d'autre part.