BE525588A - - Google Patents

Description

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   NATIONAL RESEARCH DEVELOPMENT CORPORATION, résidant à LONDRES. 



  PERFECTIONNEMENTS RELATIFS A LA FABRICATION DE PANTETHEINE-4' PHOSPHATE
ET PANTETHINE-4 PHOSPHATE. la présente invention est relative à la production de pentéthine- 42 phosphate, de pantéthéine-4-' phosphate et de mélanges des deux. Il a été démontré que la forme D (+) de panthéthéine-4' phosphate, laquelle peut être représentée par la formule (HO)2PO.O.CH2.C(CH3)2.CHOH.CO.NH.CH2.CH2.CO.NH.CH2CH2.SH) est un produit d'hydrolyse de la co-enzyme A et constitue en effet le pro- duit d'hydrolyse qui favorise la croissance de l'Acetobactersuboxydans et a été dénommée   "A.S.F"   (Acetobacter   stimulatory   factor = facteur de stimula- tion de l'Acetobacter).

   Le   pantéthine-4"   phosphate peut être représenté par la formule [(HO)2PO.O.CH2.C(CH3)2.CHOH.CO.NH.CH2CH2.CO.NH.CH2.CH2.S-] 2, sa forme D (+) stimule également la croissance de   l'Acetobacter-suboxydans.   



  Le   pantéthine-4-'   phosphate et le pantéthéine-4' phosphate peuvent être tous deux d'une grande utilité pour la synthèse de la co-enzyme A ou de composés apparentés. 



   La présente invention vise   d9une   manière générale à établir un procédé pour préparer un produit contenant au moins un des composés panté- thine-4' phosphate et pantéthéine-4' phosphate, procédé dans lequel la pan- téthine est traitée avec un di-aralcyl halogéno-phosphonate dans des condi- tions anhydres et en présence   d'une   base organique tertiaire, et dans lequel le pantéthine-4' diaralcyl phosphate ainsi formé est traité avec un réac- tif de désaralcylation et, lorsque c'est nécessaire, avec un agent qui ef- fectue une réduction, au moins partielle, du bisulfure en thiol.

   Il est pré- 

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 férable que la phosphorylation de la pantéthine soit exécutée en présence de pyridine ou de lutidine ou d'une autre base tertiaire de la série pyri- dine, tandis que l'agent de phosphorylation utilisé doit être un di-aralcyl chlorophosphonate, tel que la di-benzyl chlorophosphonate par exemple, c'est-   à-dire (C6H5.CH2O)2(PO)Cl. La phosphorylation peut être conduite à une température comprise entre -40 C et 40 C.

   Dans les cas où un mélange de panté-     thine-4'   phosphate et de pantéthéine-4' phosphate est requis ou est accepta- ble en tant que produit, le produit de phosphorylation (panthétine-4' di- aralcyl phosphate) peut être avantageusement désaralcylé et réduit partiel- lement dans le sens de la conversion du bisulfure en thiol, cela à l'aide d'un seul et même réactif. Ce dernier peut être un réactif   d'hydrogénolyse   et,en particulier, un métal alcalin dans l'ammoniaque liquide. Lorsqu'il est nécessaire que le produit coniste entièrement en pantéthéine-4' phospha- te, on peut établir un mélange de pantéthine-4' phosphate et de pantéthéine- 4' phosphate, comme il vient d'être indiqué, ce mélange étant ensuite sou- mis à une nouvelle réduction, jusqu'à ce qu'il ne reste plus de pantéthine- 4' phosphate.

   Lorsqu'on désire obtenir le pantéthine-4' phosphate seul,le mélange en question peut être   re-oxydé.   Le produit peut être purifié en effectuant successivement une précipitation du sel de baryum, une   précipi-   tation du sel d'argent et une nouvelle précipitation du sel de baryum. 



   La pantéthine employée dans le procédé selon la présente inven- tion est normalement obtenue par l'oxydation de la pantéthéine. Une mé- thode d'oxydation préférée consiste à faire passer l'oxygène à travers une solution de la pantéthéine dans un solvant basique. Ce dernier solvant peut consister au moins partiellement en une base tertiaire faisant partie de la série pyridine, soit de la pyridine même ou la lutidine. Cependant, un solvant basic préféré est constitué par une alcylène diamine, par exemple l'éthylène diamine et l'hydroxyde cupric. 



   Pour autant qu'il serait désirable que le produit préparé par le procédé selon l'invention représente la forme D (+) plutôt que la forme D, L, la pantéthine, ainsi que la pantéthéine à partir de laquelle elle peut être obtenue, seront aussi employés normalement sous la forme D (+). 



   Les exemples ci-après serviront à illustrer l'invention. 



   Exemple I. 



   1. - Préparation de pantéthine - 
Un vif courant d'oxygène a été dirigé, à travers un barboteur à remplissage approprié ("sintered   bubbler"),   dans une solution de panthé- théine (3,8 g) dans la pyridine (60 cm3) jusqu'à ce qu'un échantillon n'ait plus donné de réaction positive avec le nitroprussure en ce qui concerne le thiol. On a ajouté le benzène anhydre (environ 30 cm3) et l'on a évapo- ré la solution sous pression réduite, de manière à obtenir un sirop. Le résidu a été dissous dans la pyridine anhydre (50 cm3) et a été refroidi   à -40 .    



   2. - Préparation de pantéthine-4' phosphate et de   pantéthéine-4'   phosphate 
Le dibenzyl chlorophosphonate   (à,partir   de 3,6 g de dibenzyl phosphite, 1 mole) a été ajouté à la solution de l'Exemple "1" ci-dessus et le mélange ainsi réalisé a été maintenu à -40  pendant 15 minutes. Après un repos de 3-4 heures à la température ambiante, la pyridine a été   élimi-   née par distillation sous pression réduite et le résidu a été dissous dans le chloroforme. La solution dans le chloroforme a été lavée avec des por- tions successives d'acide sulfurique normal, d'eau et de solution d'hydro- carbonate de sodium, séchée avec le sulfate de magnésium anhydre et évapo- rée. Le sirop résiduel a été lavé avec trois portions de benzène.

   Le si- rop s'est transformé en une résine dure au cours de ce lavage. La résine a été dissoute dans l'alcool, une petite quantité de solide a été enlevée par centrifugation et la plus grande partie de l'alcool a été éliminée par 

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 évaporation. 



   La solution assez visqueuse ainsi obtenue a été introduite dans l'ammoniaque liquide (environ 50 cm3) et l'on a ajouté de petits fragments de sodium jusqu'à ce que l'on ait pu observer une coloration bleue passagère dans toute la solution. L'ammoniaque a été évaporée et le résidu a été dis- sous dans l'eau froide (20 cm3) et dirigé à travers une colonne de résine d'échange d'ions à acide sulfonique. (La résine utilisée était celle dis- ponible dans le commerce sous la marque   "Amberlite   IR-120").

   Le liquide sortant a été ajusté à un pH de 8 à l'aide d'une solution d'hydroxyde de baryum, le phosphate de baryum à été éliminé par centrifugation et la solu- tion claire évaporée jusqu'à un faible volume et les sels de baryum du pan- théthine-4'phosphate et du pantéthéine-4' phosphate (2,0 g) précipités avec   1' acétone*      3. -   Purification au moyen de sels d'argent. 



   Une solution de sels de baryum (1,2 g) dans l'eau (50 cm3) a été additionnée d'un excès de solution de nitrate d'argent. Le pH a été ajusté à 7 à l'aide   d'hydroyyde   de sodium dilué. Les sels d'argent préci- pités sont recueillis par centrifugation, lavés avec l'eau jusqu'à ce que le liquide de lavage fût exempt d'ions de baryum   (4   lavages environ ont été nécessaires) mis en suspension dans l'eau et décomposés à l'aide de sulfu- re d'hydrogène. L'excédent de sulfure d'hydrogène a été éliminé par aéra- tion et la solution a été ajustée à un pH de 8 à l'aide d'une solution d'hy- droxyde de baryum. Le sulfure d'argent a été éliminé par centrifugation et le liquide clair surnageant évaporé sous pression réduite jusqu'à un très faible volume.

   Les sels de baryum (0,3 g) ont été précipités par addition d'acétone et d'éther. Une autre quantité (0,6 g) a été extraite à partir du précipité de sulfure d'argent en mettant celui-ci en suspension dans l'eau et en y faisant passer du sulfure d'hydrogène jusqu'au point de saturation. 



  Au cours de ce traitement, le précipité a diminué considérablement en   volu-   me et est devenu plus foncé. Il a été éliminé par centrifugation et le li- quide surnageant évaporé jusqu'à un faible volume, à partir duquel les sels de baryum ont été isolés de la manière décrite ci-dessus. 



   Exemple II. - 
Préparation de pantéthine (procédé de variante). 



   La pantéthéine (5 g) a été dissoute dans   l'éthanol   (10 cm3) et l'eau (10 cm3). La solution a été additionné- d'éthylene diamine (0,5 cm3) et d'hydroxyde çupric hydraté qui a été fraîchement préparé par précipita- tion à partir du chlorure cupric (20 mg). La solution a été agitée dans une atmosphère d'oxygène jusqu'à ce qu'elle eut réagi négativement au nitroprussure en ce gui concerne le thiol. Les composés basiques ont été éliminés en faisant passer la solution à travers une colonne d'une résine d'échange   d'ions   à acide sulfonique de la forme à l'hydrogène.

   (La résine utilisée était celle qui est disponible dans le commerce sous la marque   "Amberlite     IR-120")   Le liquide sortant a été évaporé sous pression réduite, en fournissant la pantéthine avec un rendement sensiblement conforme   au ren-   dement théorique. 



   Il va de soi que la pantéthine ainsi obtenue peut être phospho- rylée et ensuite traitée de la manière décrite aux alinéas "2" et "3" de l'Exemple 1. 



   REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 1. - Procédé pour la préparation d'un produit contenant au moins un des composés pantéthine-4' phosphate et pantéthéine-4' phosphate, procède dans lequel la panthétine est traitée par un di-aralcyl halogénophosphate dans des conditions anhydres et en présence d'une base organique tertiaire et dans lequel le pentéthine-4'-diaralcyl phosphate ainsi formé est traité par un réactif de désaralcylation et, là où c'est nécessaire, avec un agent <Desc/Clms Page number 4> qui détermine une réduction au moins partielle du bisulfure en thiol.

   2. - Procédé selon la revendication 1, dans lequel la pantéthi- ne est traitée par le di-aralcyl halogénophosphonate en présence d'une ba- se tertiaire faisant partie de la série pyridine.

   3. - Procédé selon une quelconque des revendications précéden- tes, dans lequel le di-aralcyl halogénophosphonate utilisé est un di-aral- cyl chlorophosphonate; 4. - Procédé selon une quelconque des revendications précéden- tes, dans lequel le di-aralcyl halogénophosphonate, utilisé est un di-ben- zyl halogénophosphonate.

   5. - Procédé selon une quelconque des revendications précéden- tes, dans lequel la phosphorylation de la pantéthine avec le di-aralcyl halogénophosphonate est conduite à une température comprise entre -40 C et 40 C.

   6. - Procédé selon une quelconque des revendications précéden- tes, dans lequel le pantéthine-4' diaralcyl phosphate est traité par un réactif d'hydrogénolyse en vue d'effectuer la désaralcylation et de réali- ser une réduction au moins partielle du bisulfure en thiol.

   7. - Procédé selon la revendication 6, dans lequel le réactif d'hydrogénolyse utilisé est un métal alcalin dans l'ammoniaque liquide.

   8. - Procédé selon une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le produit est purifié en opérant successivement la précipita- tion de sel de baryum, une précipitation de sel d'argent et une nouvelle précipitation de sel de baryum.

   9. - Procédé pour préparer un produit contenant au moins un des composés pantéthine-4' phosphate et pantétéine-4' phosphate, procédé dans lequel la pantéthéine est transformée en pantéthine par oxydation, la pantéthine ainsi formée étant convertie en le produit requis par un procédé tel que revendiqué dans une quelconque des revendications précéden- tes, 10. - Procédé selon la revendication 9, dans lequel la panté- théine est transformée en pantéthine par oxydation en faisant passer de l'oxygène à travers une solution de pantéthine dans un solvant basique.

   11.- Procédé selon la revendication 10, dans lequel le solvant basique où s'opère l'oxydation de la pantéthéine consiste au moins en par- tie en une base tertiaire faisant partie de la série pyridine.

   12. - Procédé selon la revendication 10, dans lequel le solvant basique où s'opère l'oxydation de la pantéthéine consiste au moins partiel- lement en alcylène diamine à laquelle est associé un hydroxyde cuprique.

   13.- Procédé selon la revendication 12, dans lequel l'alcylène diamine employée est une éthylène diamine.

   14. - Procédé selon une quelconque des revendications 1 à 8, dans lequel la pantéthine utilisée est de forme "D(+)".

   15. - Procédé selon une quelconque des revendications 9 à 13, dans lequel la pantéthéine utilisée est de forme "D(+)".

   16. - Un procédé quelconque pour préparer un produit contenant au moins un des composés pantéthine-4' phosphate et pantéthéine-4' phosphate, tel que décrit plus haut.

   17. - Produit contenant au moins un des composés pantéthine-4.' phosphate et pantéthéine-4y phosphate, préparé par un procédé comme revendi- <Desc/Clms Page number 5> que dans une quelconque des revendications précédentes.