CH299255A - Procédé pour la purification de la pénicilline. - Google Patents

Description

  Procédé     pour    la     purification    de la pénicilline.    La.     présente    invention se rapporte à un  procédé pour la. purification de la pénicilline,  clans le but d'obtenir une pénicilline d'un  haut degré de pureté.  



       Ides    procédés de préparation de sels de la  pénicilline sous forme pure sont bien connus.  Ils comprennent, par exemple, le traitement  au charbon du bouillon de culture acidifié et  des traitements d'extraction successifs au  moyen d'un solvant organique et d'eau, des  méthodes     chromatographiques,    la formation de  dérivés cristallisables de la pénicilline, par  exemple des sels de métaux alcalins ou des  sels d'amines de la pénicilline, et la purifi  cation de ces sels par cristallisation, la subs  tance pure obtenue étant finalement transfor  mée, si nécessaire, en le sel désiré pour un  usage thérapeutique.  



  L'invention a pour but la production de  pénicilline d'un haut degré de pureté, par  un procédé comprenant un petit nombre d'opé  rations et conduisant à un rendement total  élevé en pénicilline. La pénicilline purifiée  ainsi obtenue peut ensuite être transformée  en un sel pur de pénicilline.  



  On a trouvé qu'en employant     l'oxycaïne-          pénicilline    comme produit intermédiaire dans  la purification de la pénicilline et en utilisant  la propriété de     l'oxycaïne-pénicilline    d'être  pratiquement insoluble dans la plupart des  solvants     usuels,    la purification de la pénicil  line peut être effectuée simplement et avec  peu d'opérations, et qu'on peut obtenir des    rendements supérieurs à ceux obtenus par les  procédés antérieurs.  



  Le procédé selon l'invention pour la pari  fication de la pénicilline est caractérisé en ce  qu'on transforme de la pénicilline impure  libre en son sel     oxycaïne-pénicilline    à l'aide       d'oxycaïne    ou d'un sel de celle-ci, en opérant  dans     un    solvant dans lequel la solubilité du  sel     oxycdïne-pénicilline    est d'au plus     51/o,    en  ce qu'on sépare     l'oxycaïne-pénicilline    ainsi  précipitée, en ce qu'on suspend cette dernière  dans un mélange d'eau et d'un solvant orga  nique pratiquement non miscible à l'eau,

   en  ce qu'on décompose     l'oxycaïne-pénicilline    en  traitant cette suspension à l'aide d'un agent  hydrolysant non neutre, en ce qu'on sépare  la phase aqueuse de la phase formée par le  solvant organique et en ce qu'on recueille la  pénicilline purifiée à l'état libre de celle des,  phases     qui    la contient.  



  La décomposition de     l'oxycaïne-pénicilline     peut avoir lieu en milieu acide ou alcalin.  



  Par le terme      oxycaine ,    on entend ici       l'ortho-hydroxy-paxa-amino-benzoate    de     di-          éthyl-amino-éthyle,    de formule  
EMI0001.0023     
    Le terme      oxycaïne     est utilisé ci-après  pour dénommer la base libre de la     formule     ci-dessus, et le terme  sels     d'oxycaïne     est  utilisé pour dénommer les sels de cette basé      libre tels que le chlorhydrate, ces sels étant  formés par addition d'un acide à l'atome  d'azote tertiaire qui devient ensuite     pentava-          lent;

          l'oxycaïne-pénicilline    est un sel de ce  genre     dans    lequel une molécule do pénicilline  est liée à cet atome d'azote de façon simi  laire. Bien que le sel     d'oxycaine    utilisé habi  tuellement dans la préparation de     l'oxycaïne-          pénicilline    soit le chlorhydrate     d'oxycaïne,    il  est. bien entendu qu'on peut aussi     -utiliser     d'autres sels     d'oxycaïne,    tels que le phosphate,  le sulfate, etc.     d'oxycaïne.     



       L'oxycaïne-pénicilline    formée     interm6diai-          renient    peut être obtenue à partir de pénicil  line impure sous forme acide et     d'oxycaïne     sous forme de base libre, ou par double dé  composition     d'iin    sel     d'oxy        caïne    et d'un sel de  pénicilline préparé d'abord, à partir de la pé  nicilline impure libre.

   Par exemple, le     chlor-          hydrate        d'oxycaïne    et le sel de sodium de  pénicilline peuvent réagir pour donner de       l'oxycaïne-pénicilline,    et du chlorure de     so-          ditun.    Bien qu'on puisse obtenir     l'oxy        caïne-          pénicilline    par réaction, soit entre un     tseel          d'oxycaïne    et la pénicilline sous forme acide,  soit entre     l'oxycaïne    et un sel de pénicilline,  une telle réaction ne se fait pas d'une manière  satisfaisante ou ne s'achève pas complètement.

    Le procédé selon l'invention peut comprendre  la formation  in situ  dans le mélange réac  tionnel de     l'oxycaïne    sous forme de base libre,  par adjonction d'une base.  



  On peut faire réagir     l'oxycaïne    et la, péni  cilline en proportions pratiquement équimolé  culaires, mais il est préférable d'utiliser un  excès     d'oxycaïne    pour éviter toute perte de  pénicilline. On a trouvé qu'il est approprié  d'utiliser de 1,5 à 2,0     équivalents        d'oxycaïne     (ou d'un sel     d'oxycane)    pour un équivalent  de pénicilline (ou d'un sel de celle-ci formé       intermédiairement).     



  La pénicilline peut être employée directe  ment sous forme acide, mais elle peut égale  ment d'abord être transformée en un sel de  pénicilline, avant de la faire réagir avec     l'oxy-          caïne    ou     un    sel de celle-ci. La     pénicilline    ou  son sel peut se trouver en solution     dans   <B>de</B>  l'eau ou dans un solvant organique.         L'oxycaïne-péilieilline    peut, être préparée à  partir d'une pénicilline partiellement purifiée.

    Il est à noter qu'il n'est pas avantageux d'uti  liser un bouillon de culture brut contenant de  la pénicilline, pour la préparation de     1'oxy-          caïne-pénicilline,    car un tel bouillon contient  trop d'impuretés complexes qui peuvent em  pêcher une précipitation satisfaisante de       l'oxycaïne-pénicilline    et., surtout, la pénicilline  est trop diluée     dans    un bouillon de culture  brut pour permettre sa précipitation.

   Il est  avantageux de traiter la     solution    de péni  cilline ou de ses sels avec une petite quantité,  par exemple 1 à 5 0/0, de charbon activé, avant  la réaction avec     l'oxycaïne.    Ce traitement au  charbon peut se faire en agitant la solution  avec le charbon et en séparant ce dernier par  filtration. Bien qu'un tel traitement ne con  duise à aucune amélioration notable de la pu  reté de la pénicilline, il améliore considérable  ment la couleur du sel     oxycaïne-pénicilline     obtenu subséquemment.  



  Parmi les solvants dans lesquels la solu  bilité de     l'oxycaïne-pénicilline    est d'au plus  5     %        et        qui        peuvent        être        utilisés        avec        avantage     dans le procédé selon l'invention, on peut ci  ter l'eau, les esters d'acides carboxyliques ali  phatiques inférieurs tels que l'acétate d'amyle  et l'acétate de butyle, les alcools aliphatiques,  tels que l'éthanol, le propanol, le     butanol    et  l'alcool amylique, les hydrocarbures chlorés,  les éthers, tels que l'éther éthylique,

   l'éther       méthyl-éthylique    et l'éther     éthyl-isopropyli-          que,    les cétones aliphatiques inférieures, telles  que la     méthyl-isobutyl-cétone    et la.     méthyl-          éthyl-cétone,    les mélanges de ces solvants  organiques tels que le mélange     acétone-          acétate    de butyle ou     butanol-acétate    de butyle,  etc., et les mélanges d'eau et de solvants orga  niques tels que l'acétone, la     méthyl-éthyl-          cétone,    le     butanol,    etc. en mélange avec de  l'eau.

   On a trouvé qu'un mélange comprenant       en        volume        30        %        d'acétone        et        70        %        d'acétate     de butyle est particulièrement avantageux.  



  Pour assurer une précipitation satisfai  sante de     l'oxycaïne    pénicilline, il faut évidem  ment que la concentration en pénicilline du  solvant réactionnel soit supérieure à la con-      centration correspondant à la solubilité de       l'oxycaïne-pénicilline    dans ce solvant.

   Par  exemple, la solubilité dans l'eau de     l'oxycaïne-          pénicilline        étant        de        0,7        %        en        poids        environ,        ce     (lui correspond à une solution     aqueuse        conte-          iiaut    environ 6800 unités de pénicilline par       eni,,    la solution devra contenir, lorsqu'on  utilise de l'eau comme solvant réactionnel,  plus de 6800 unités de pénicilline par     em3,

       et de préférence 25 000 unités par     cm3.    Il en  et clé même avec d'autres solvants réaction  nels appropriés, la concentration minimum       admissible    de la pénicilline dans le mélange  réactionnel dépendant de la solubilité de       l'oxycaïne-pénicilline    dans le solvant utilisé.

    La solubilité de     l'oxycaïne-pénicilline    dans de       l'acétate        de        butyle        est        environ        de        0,

  15        %        en     poids et la solubilité de     l'oxycaïne-pénicilline          dans        de        l'acétone        est        d'environ    4     %        en        poids.     La solubilité de     l'oxycaïne-pénicilline    dans le       solvant        employé        ne        doit        pas        dépasser    5     %     <RTI  

   ID="0003.0047">   et          sera        avantageusement        inférieure    à 2     %,.     



  La. séparation de     l'oxycaïne-pénicilline    pré  citée peut se faire, par exemple, par filtration,  par centrifugation ou par tout autre moyen,  avant d'être convertie en pénicilline. Il est  préférable de laver     l'oxycaïne-pénicilline    pré  cipitée avec de l'eau     etiou    avec un solvant  organique, par exemple un des solvants indi  qués plus haut dans lesquels     l'oxycaïne-péni-          eilline    est pratiquement insoluble.

   Un lavage  de     l'oxycaïne-pénicilline    précipitée avec un  mélange de solvants organiques contenant en       volume        30        %.        d'acétone        et        70        %        d'acétate        de     butyle a été trouvé particulièrement appro  prié.  



       L'oxycaïne-pénicilline    séparée est ensuite  suspendue dans de l'eau, en présence d'un sol  vant organique pratiquement non miscible à  l'eau, et     l'oxycaïne-pénicilline    est décomposée  à l'aide d'un agent hydrolysant acide ou alca  lin. De préférence, le solvant non miscible à  l'eau et l'eau elle-même sont présents en vo  lumes pratiquement égaux. En milieu acide,       l'oxycaïne-pénicilline    est décomposée pour  donner de la pénicilline libre qui passe dans  le solvant organique, et un sel     d'oxycaïne    qui  reste en solution dans la phase aqueuse.

   Les    deux phases sont ensuite séparées et la péni  cilline libre est isolée à partir de la phase  formée par le solvant organique, le sel     d'oxy-          caïne    pouvant également être isolé à partir de  la phase aqueuse. En     milieu    alcalin, il se  forme d'abord un sel de pénicilline et de       l'oxycaïne    sous forme de base libre. Le sel de  pénicilline reste dans la phase aqueuse et est.  ensuite transformé en pénicilline libre par  adjonction d'un acide.     L'oxycaïne-base    passe  dans le solvant organique.  



  Parmi les     solvants    organiques pratique  ment non miscibles à l'eau, on peut citer les  alcools aliphatiques tels que le     butanol    et  l'alcool amylique, les esters d'acides     carboxy-          liques    tels que l'acétate de butyle et l'acétate  d'amyle, les cétones telles que la     méthyl-iso-          butyl-cétone,    les hydrocarbures aliphatiques  chlorés, tels que le chloroforme et les éthers  tels que l'éther     diéthylique    et l'éther     diiso-          propylique.     



  La décomposition de     l'oxy        caïne-pénicilline     se fait de préférence en milieu acide.     Dans    ce  but, on peut. suspendre     l'oxycaïne-pénicilline     dans de l'eau, en présence d'un solvant orga  nique de la pénicilline, pratiquement non  miscible à l'eau, et acidifier la suspension par  adjonction d'une substance appropriée, telle  qu'un acide minéral ou organique. La     p6ni-          cilline    libérée passe dans le solvant organi  que, d'où elle est isolée, tandis que le sel     d'oxy-          caïne    formé reste dans la phase aqueuse.

   De  préférence, on hydrolyse     l'oxycaine-pénicil-          line    en ajustant le     pA    de la suspension à une  valeur comprise entre 1,5 et 2,5.  



  La pénicilline obtenue sous forme puri  fiée peut servir à la préparation de différents  sels purs de la pénicilline.  



       L'oxycaïne-pénicilline    peut aussi être<B>dé-</B>  composée dans la suspension en ajoutant un  agent hydrolysant alcalin, à une température  inférieure à la température ambiante, de pré  férence comprise entre 0 et 5  C, dans le but.  de minimiser la décomposition de la pénicil  line par l'alcali. La pénicilline passe alors  dans la phase aqueuse sous forme du sel cor  respondant à l'alcali utilisé - par exemple le  sel de sodium lorsqu'on utilise l'hydroxyde de      sodium - et     l'oxycaïne-base    passe dans la  phase formée par le solvant organique. Ensuite,  la pénicilline est libérée de son sel, dans la  phase aqueuse, par adjonction d'un acide.  



  On veillera. que l'addition d'alcali ne con  duise, à aucun moment, à un excès d'alcali  dans la     suspension    de     l'oxycaïne-pénicilline        a,     décomposer. On utilise de préférence l'alcali  sous forme de solution aqueuse diluée que l'on  ajoute très lentement, en agitant, à la     suspen-          sion    de     l'oxycaïne-pénicilline.    On a trouvé  qu'en ajoutant à la suspension une solution  de l'alcali d'une normalité d'environ 0,025,  goutte à goutte et en agitant, on évite prati  quement complètement une destruction de  l'activité de la pénicilline par l'alcali.

      On peut récupérer selon différentes mé  thodes     l'oxycaïne    résiduelle ou le sel     d'oxy-          caïne.    Si     l'oxycaïne    n'est pas présente en solu  tion aqueuse, on l'amène en solution aqueuse.  Lorsque     l'oxycaïne-pénicilline    a été préparée  par réaction de     l'oxycaine    et de la pénicilline  dans un solvant organique, on peut extraire  les lessives mères du solvant contenant     l'oxy-          caïne    avec de l'acide sulfurique dilué d'un pH  d'environ 2,5, séparer et neutraliser la. couche  aqueuse et éliminer le solvant y contenu par  évaporation.

   Lorsque     l'oxycaïne-pénicilline    a  été préparée par réaction d'un sel     d'oxycaïne     avec un sel de pénicilline en solution aqueuse,  le sel     d'oxycaïne    se trouve dans les lessives  mères aqueuses. Si la décomposition de     l'oxy        -          caïne-p6nicilline    a été effectuée par un traite  ment à l'aide d'un agent acide en faisant pas  ser la pénicilline dans un solvant organique,  c'est la couche aqueuse qui contient     l'oxy-          caïne    résiduelle; cette couche est ensuite neu  tralisée et évaporée     polir    éliminer le solvant  organique.

   Si la décomposition de     l'oxycaïne-          pénicilline    a. été effectuée à l'aide     d'iin    agent  alcalin en faisant passer     l'oxycaïne    dans un  solvant organique, un sel de pénicilline     reste     dans la couche aqueuse et     l'oxycaïne    peut être  extraite de la couche de solvant organique par  de l'acide     sulfurique    dilué d'un pH d'environ  2,5, suivi de la séparation et de la neutralisa  tion de la     eouehe    acide     aque-se;        ensuite,    on    élimine le solvant dissout dans cette couche  par évaporation.  



  On ajoute par exemple de l'alcali aqueux  à la solution aqueuse neutre contenant     l'oxy-          caïne,    pour porter le pH à la valeur 9,0, après  quoi     l'oxyca:ine-base    précipite sous forme d'une  huile. On peut. aussi porter le     pH    à une valeur  plus haute, par exemple d'environ 11,0, et  extraire     l'oxy        caïne    à l'aide d'un solvant orga  nique, la solution     ainsi    obtenue pouvant être  utilisée pour effectuer des précipitations sub  séquentes de la pénicilline, et ceci avec ou  sans concentration préalable de cette solution,  par évaporation.

   Quelle que soit. la méthode  utilisée pour la récupération, il peut être avan  tageux de faire disparaître la couleur par  traitement des solutions     aqueuses    réunies avec  une petite quantité de charbon activé, suivi  de la séparation et du lavage du charbon  avec une faible quantité d'un acide minéral  dilué, et adjonction des eaux de lavage au  filtrat principal.  



  Le procédé selon l'invention est illustré  par les exemples suivants. Les parties en poids  et les parties en volume auxquelles on se ré  fère ci-après possèdent. la même relation les  unes par rapport aux autres que si elles  étaient exprimées en grammes et en     cm3.     



       Exemple   <I>1:</I>  On ajoute lentement et sous agitation en  viron 2 équivalents     d'oxycaïne    dissous dans  6 parties en vol-Lime d'acétate de butyle à  50 parties en volume d'une solution de péni  cilline impure dans de l'acétate de butyle et  contenant 30 000 unités de pénicilline par       cm3.    Après avoir laissé reposer ce mélange  pendant une demi-heure, on sépare     l'ox@        caïne-          pénicilline    précipitée, on la. lave avec deux  parties en volume     d'acétone    et on la. sèche.

   On  suspend     l'oxycaïne-pénicilline    obtenue dans  un mélange d'acétate de butyle et d'eau et on  l'acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique dilué  jusqu'à l'obtention d'un pH de 2. La pénicil  line libérée passe dans la couche d'acétate de  butyle; cette couche est ensuite séparée et on  en recueille la pénicilline par évaporation du  solvant dans le vide. .

             Bxemple   <I>2:</I>  On ajoute lentement et sous agitation en  viron 2 équivalents     d'oxycaïne    dissous dans  270 parties en volume d'acétate de butyle, à  2000 parties en volume d'une solution de péni  cilline impure dans de l'acétate de butyle et  contenant 23 000 unités de pénicilline par     em3.     Après avoir laissé reposer ce mélange pen  dant une demi-heure, on sépare     l'oxycaïne-          pénicilline    précipitée, on la lave successive  ment avec trois portions d'un mélange     cons-          titué,        en        volume,

          par        30        %        d'acétone        et        par          70        %        d'acétate        de        butyle,        chacune        de        ces        por-          tions    comprenant 100 parties en volume de  ce mélange, et on sèche ensuite à 40  C.

   Le  produit obtenu a une couleur crème et sa  quantité correspond à 42,3 parties en poids  ayant une     activité    de 995 unités par mg, ce       qui        correspond    à     un        rendement        de        92        %-.     



  On brasse 39 parties en poids de ce solide  avec 200 parties en volume d'eau et 600 par  ties en volume d'acétate de butyle et on re  froidit à 5  C. On ajoute 1500 parties en vo  lume d'un tampon phosphaté, à un pH 1,5, et  on continue l'agitation pendant 30 minutes;  après ce laps de temps, le     pA    de la couche  aqueuse est de 2,1 et la majeure partie du  corps solide est dissoute. La couche d'acétate  de butyle est séparée et constitue 615 parties  en volume d'une concentration de<B>61900</B> uni  tés par     cm3,    ce qui correspond à un rende  ment de     981/o    pour cette opération.  



  On recueille ensuite la pénicilline libre  purifiée de cette solution de pénicilline dans  de l'acétate de butyle, par évaporation du  solvant dans le vide.

Claims (1)

1. REVENDICATION: Procédé pour la purification de la péni cilline, caractérisé en ce qu'on transforme de la pénicilline impure libre en son sel oxy- caïne-pénicilline à l'aide d'oxycaïne ou d'un sel de celle-ci, en opérant dans un solvant clans lequel la solubilité du sel oxycaïne-péni- cilline est d'au plus 5 0/0, en ce qu'on sépare l'oxycaïne-pénicilline ainsi précipitée, en ce qu'on suspend cette dernière dans un mélange d'eau et d'un solvant organique pratiquement iïon miscible â l'eau,

   ën <B>ce</B> qu'on décompose l'oxycaïne-pénicilline en traitant cette suspen sion à l'aide d'un agent hydrolysant non neu tre, en ce qu'on sépare la phase aqueuse de la phase formée par le solvant organique et en ce qu'on recueille la pénicilline purifiée à. l'état libre de celle des phases qui la contient. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on décompose l'oxycaïne-péni- cilline en traitant ladite suspension à l'aide d'un agent hydrolysant acide, et en ce qu'on isole la pénicilline libre de la phase organique. 2.

   Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on décompose l'oxycaïne-péni- cilline en traitant ladite suspension à l'aide d'un agent hydrolysant alcalin et à une - tem- pératurë ne dépassant pas la température or dinaire, en ce qu'on sépare la phase aqueuse contenant un sel de pénicilline, et en ce qu'on transforme ce sel en pénicilline libre purifiée par adjonction d'un acide. 3. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on fait réagir la pénicilline im pure avec l'oxycane pour effectuer ladite transformation en oxycaïne-pénicilline. 4.

   Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on transforme d'abord la p6ni- cilline impure en un sel de pénicilline, et en ce qu'on fait réagir ce sel avec un sel d'oxy- caïne pour obtenir l'oxycaïne-pénicilline. 5. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 3, caractérisé en ce qu'on _utilise de 1,5 à 2,0 équivalents d'oxycaïne pour un équivalent de pénicilline. 6.

   Procédé selon la revendication et la sous-revendication 4, caractérisé en ce qu'on utilise de 1,5 à 2,0 équivalents de sel d'oxy- caïne pour un équivalent de sel de pénicilline. 7. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce qu'on lave l'oxycaïne-pénicilline précipitée avant de la suspendre clans le mé lange d'eau et de solvant organique. S. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 7, caractérisé en ce qu'on lave l'oxycaïne-pénicilline à l'aide d'eau. 9. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 7, caractérisé en ce qu'on lave l'oxycaïne-pénicilline à l'aide d'un sol vant organique. 10.

   Procédé selon la revendication et la sous-revendication 7, caractérisé en ce qu'on lave l'oxycaïne-pénicilline à l'aide d'un mé lange d'eau et de solvant. organique. 11. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce qu'on suspend l'oxycaïne-pénicil- line dans un mélange d'eau et d'un alcool ali phatique pratiquement non miscible à l'eau. 12. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce qu'on suspend l'oxycaïne-pénicil- line dans un mélange d'eau et d'une cétone pratiquement non miscible à l'eau. 13.

   Procédé selon la revendication, carac térisé en ce qu'on suspend l'oxycaïne-pénicil- line dans un mélange d'eau et d'un ester d'acide carboxylique non miscible à l'eau. 14. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce qu'on suspend l'oxycaïne-péni- cilline dans un mélange d'eau et d'un hydro carbure chloré non miscible à l'eau. 15. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce qu'on suspend l'oxycaïne-pénicil- line dans un mélange d'eau et d'un éther non miscible à l'eau. 16. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 11, caractérisé en ce que le solvant est l'alcool butylique. 17.

   Procédé selon la revendication et la sous-revendication 11, caractérisé en ce que le solvant est l'alcool amylique. 18. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 12, caractérisé en ce que le solvant est la méthyl-isobutyl-cétone. 19. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 13, caractérisé en ce que le solvant est l'acétate de butyle. 20. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 13, caractérisé en ce que le solvant est l'acétate d'amvle. 21.

   Procédé selon la revendication, carac térisé en ce que pour la suspension de l'oxy - caïne-pénicilline, on utilise pratiquement les mêmes quantités en volume d'eau et dudit sol vant. organique pratiquement non miscible l'eau. 22.

   Procédé selon la revendication et les sous-revendications 7 et 9, caractérisé en ce qu'on lave l'oxy caïne-pénicilline précipitée à l'aide d'un mélange de solvants constitué par 30 % en volume d'acétone et par 70 % en volume d'acétate de butyle. 23.

   Procédé selon la revendication et la sous-revendication 1, caractérisé en ce qu'on décompose l'oxycaïne-pénicilline en ajustant le pH de la suspension à une valeur comprise entre 1,5 et 2,5. 24. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 2, caractérisé en ce qu'on décompose l'oxycaïne-pénicilline à l'aide d'une solution aqueuse diluée d'un alcali. 25. Procédé selon la revendication et les sous-revendications 2 et 24, caractérisé en ce qu'on effectue la décomposition à une tem pérature comprise entre 0 et 5 C. 26.

   Procédé selon la revendication et les sous-revendications 2, 24 et 25, caractérisé en ce qu'on décompose l'oxycaïne-pénicilline à. l'aide d'hydroxyde de sodium.