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La présente Invention est relative à un procédé de production
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d'alcoylène-iminoquinones, qui consiste à faire réagir des o( J3-alcoylene- :Lm1nes avec des quinones.
Comme o 9/-a.coy.ëne-3minesp entrent en considération pour le présent procédé, par exemple, l'éthylène-imine, la 2-méthyl-éthylène-lmine, la 2,2-diméthyl-éthylène-imine et d'autres produits substitués sur l'atome de carbone de l'éthylène-lmine. Comme quinones susceptibles d'entrer en réaction avec de l'é-
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thylène-1mj.ne et ses dérivés substitués sur l'atome de carbone sont citées tout d'abord celles qui possèdent au moins encore une position ortho libre, comme par exemple la benzoqulnone-(1,4), la méthylbenzoquinone-(1,4), la naphto-quinone-(1,4) et la 2-méthylnaphtoquinona-(1,4). Le mécanisme selon lequel des quinones de ce type réagissent avec des alcoyléne-imines est probablement le môme que celui des quinones avec d'autres aminés primaires ou secondaires.
Il se produit d'abord une fixation de l'aleoylène-lmine sur la quinone, l'atome d'hydrogène se fixant en position 1, 4 sur l'atome d'oxygène du groupe carbonyle et le radical alaoylène imine étant lié à un
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atome de carbone du noyau qu1non1que Ensuite 11 se produit une transposi- tion avec formation d'une hydroquinone qui est déshydrogénée par de la quinone en excédent pour former une quinone comprenant un radical alcoylèneimine. Or, ces étapes réactionnelles peuvent se répéter une nouvelle fois lorsque la quinone possède une constitution appropriée.
Dans le cas de la
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benzoquinone-(1,4) et l'éthylène-1mine,9 le schéma réactionnel se présente comme suit :
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Tandis que le produit réactionnel contient deux radicaux éthylène-Jmïne reliés à un radical quinone, il faut 3 mois de la quinone, si l'on désire obtenir une réaction quantitative. Si l'on fait usage d'autres quinones
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appropriées et dalcoylène-=Ines, les réactions qui s'accomplissent corres- pondent au schéma réactionnel ci-dessus spécifié.
Les réactions s'effectuent de préférence en présence d'un solvant inerte tel par exemple que l'alcool méthylique ou l'alcool éthylique. Certaines parmi les quinones réagissent d'une manière aussi vive qu'il faut refroidir le mélange réactionnel. Sur d'autres quinones, par contre, les
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alcoylène-lmines ne réagissent que sous l'action de la chaleur; D'autres quinones susceptibles d'entrer en réaction avec des o(,4-alcoylène-1mineS sont celles qui renferment des groupes susceptibles d'être échangés contre des radicaux d'amines, en particulier des groupes alcoxy ou des atomes d'halogène.
Comme quinones alcoxylées convenant pour le but envisagé sont
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citées : la méthoxy-benzoquinone-(1,4), la 2,3-diméthoxy-benzoquiLnone-(1,4) la 2,-diméthor-benzoquïnone-(.,1) la. 2,6-dlméthoJy-benzoquinone-(1 4) la 2,3-dléthoxy-benzoquinone-(1,4), la 2,5-diéthoxy-benzoquinone-(1,4) et la 2, 6-diéthoxy-benzoquone-(.,l) .
On peut aussi mettre en oeuvre pour le procédé conforme à 1' Invention, des quinones qui possèdent des groupes alcoxy supérieurs, tels par exemple que des radicaux propoxy ou butoxy.
Comme exemples de quinones halogénées susceptibles de réagir
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avec desot,;.1-alcoy1ène-1mlneS sont cités ; la monoch10ro-benzoqulnone- (1,4) la 2,3-dlchloro-benzoquinone-(1,4), la 2t5-dlchloro-benzoqulnone-(l,4) la 2,6-dichloro-benzoqulnone-(1,4), le chloranile, le bromanïle, la 2-chloro-
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naphtoquinone-(1,4) et la 293-dïchloronaphtoquinone-191)a La réaction des quinones alcoxylées avec desd.{13 -alcoylène- 1m1nes s'effectue de préférence en présence d'un diluant inerte, à la température ambiante ou sous échauffement ménagé Un excédent de"/-alcoylene- Imine s'avère souvent avantageux.
La marche de la réaction dépend de la position que les groupes alcoxy occupent les uns par rapport aux autres.
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Les groupes alcoxy peuvent être remplacés tout ou partie par des racucauxc(/3. -alcoylène-J.mine, et des transpositions peuvent aussi avoir lieu, De plus à côté des étapes réactionnelles qui viennent d'être décrites il est également possible en faisant usage de quinones alcoxylées appropriées, que
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des rad1cauxa1coy1ène-:Iln1ne entrent eux aussi dans le noyau quinon.que comme c'est le cas pour des quinones qui ne contiennent pas de groupes sus- ceptibles d'être échangés contre des radicaux d'aminés. Si l'on fait usage
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de 2,5-d:L-alcoiZ-benzoqu:
Lnones-(1,4), la conversion par exemple par l'actim de l'éthylène-1In1.ne s'accomplit d'après l'équation suivante :
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La réaction entre quinones halogénées etoÇ1-alcoylène-.1mines est parfois assez violente. C'est pourquoi il y avantage à effectuer la réaction en présence d'un diluant inerte, par exemple du benzène$ et à prendre soin d'éliminer la chaleur dégagée pendant la réaction. Pour rendre inoffensif l'hydracide halogène prenant naissance, lequel entraînerait une modification des produits réactionnels désirés, il est recommandé d'ajouter un accepteur d'acide comme
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par exemple la triéthylam:1ne.
Les sels de l'acide halogénhydrique de cette base, engendrés pendant la réaction, ne gênent plus la marche des réactions et peuvent être aisément éliminés en cours de traitement à cause de leur solubilité dans l'eau. En opérant en milieu aqueux,, on peut aussi employer des composés de réaction faiblement alcaline, tels par exemple que le carbonate ou le bicarbonate de soude,en tant qu'agents se combinant aux acides.
Comme dans le cas des quinones alcoxylées, le nombre et la position des atomes d'halogène dans la quinone à mettre en oeuvre dans cette réaction sont des facteurs qui déterminent où et combien de fois les atomes
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d'halogène sont remplacés par des radicaux 3 -alcoylène-1m:1ne. Il faudra également compter avec des transpositions éventuelles. Finalement, après 1' échange et la transposition éventuelle, des racUcaux 0( fi -alcoylène-1m1ne peuvent entrer dans le noyau quinonique, par exemple par une réaction d'addition et de déshydrogénation comme cela est le cas pour les quinones qui ne contiennent pas de groupes susceptibles d'être échangés contre des radicaux d'aminés.
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La réaction d'éthylène-imine avec du chloranile et du brom- anile s'effectue par exemple d'après le schéma suivant :
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Les deux atomes d'halogène restants ne sont pas échangés par de
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l'éthylène-1m1ne supplémentaire dans les conditions de la réaction. De manière analogue on parvient aussi à remplacer dans la 23-dlchloronaphtoqulnone-(1,,4) seulement un atome de chlore par un radical alcoylène-:1mineo Dans le cas de la 2,3-dichloro- et 26-dichlorobenzoquïnone (1,4) aussi il est à supposer qu'un atome de chlore seulement est d'abord échangé contre un radical alcoylêne-ïm.ne.
Cependant, ces produits intermédiaires ne sont apparemment pas stables en présence d'alcoylène-imine en excédent, mais absorbent dans la réaction d'addition et de déshydrogénation connue pour les quinones une deuxième molécule d'alcoylène-imlne dans la position para par rapport au premier substituant alcoylène-imine9 avec formation d'un seul et même produit finale à savoir la 2-chloro-3>6-bis-alaoylèneimïno-benzoquinone-(19l).
Tout comme des quinones halogènes d'une part, et des quinones alcoxylées d'autre part., peuvent réagir avec des o!/3 -a1coylène-:1mines" entrent aussi en réaction avec desc2 7- aieoylène- ;F nés, des quinones qui con- tiennent à la fols des atomes d'halogène et des groupes alcoxy.
Les composés susceptibles d'être obtenus par le procédé conforme à l'invention se présentent sous la forme de grains colorés, compacts, qui possèdent des points de fusion ou de décomposition définis. Ils peuvent 4tre
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purifiés par recristalllsatlon ou reprécipitationj, et se distinguent par une excellente stabilité. Quelques-uns parmi ces composés possèdent un intérêt physiologique puisqu'ils ont la propriété d'inhiber la croissance des tumeurs alors que d'autres sont des intermédiaires destinés à la production de composés à activité physiologique.
Toutefois, ce procédé n'entend pas protéger les produits dans le cas où ils seraient utilisés à des fins thérapeutiques
Exemple 1 :
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A une suspension de 108 g (= 1 mol) de benzoqu,none-(1,4) dans 2 litres d'alcool, refroidie à la glace, on ajoute en agitant d'un seul coup 52 cc (= 1 mol) d' éthy1.ène-1m1ne . La température monte rapidement à 20 - 25 C pour retomber ensuite. Le mélange réactionnel présente alors une coloration sombre. 10 minutes après l'addition de 1-léthriene-imine, le mélange est filtré avec aspiration et lavé à fond avec de l'alcool. Le résidu se présente sous la forme d'une poudre cristalline colorée en jaune-brun. Après séchage à l'air on obtient 40 g de cette poudre.
Aux fins de purification,
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on dissout cette poudre à chaud dans 600 cc de chloroformep on clarifie la solution au moyen de noir animal et on la verse dans 2 litres de méthanol.
La 25-.s-(éthylène-imïno)-benzoqulnone-(.,l) précipite Immédiatement sous la forme de petites aiguilles colorées en orangé. Au bout d'uneheurep les cristaux sont séparés sur le filtre à succion, lavés avec du méthanol et séchés à l'air. Rendement : 30 g. Le composé se décompose à 201 - 202 C en prenant une coloration foncée. Il peut être purifié davantage par reerls-
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talllsation à partir d'acétate d'éthyle.
Exemple 8 :.
A une suspension de 108 g (= 1 mol) de benzoquinone-(ip4) dans 2 litres d'alcoolp refroidie à la glace, on ajoute en agitant d'un seul coup 70 ce (= 1 mol) de 2-méthyl-éthylène-imineo La température s'élève rapidement à 21 C pour retomber ensuite. 15 minutes environ après l'addition de la 2-mêthyl-éthylène-iminep la suspension est filtrée avec aspiration et le résidu est lavé avec de l'alcool froid et puis séché à l'air.
La 2,5-bls-(2-méthyl-éthylène-lmIno)-benzoquinone-(1,4) (18,6 g) se présente sous la forme de feuillets lâches colorés en rouge-orangé, fondant à 157, 5- 159,5 C, avec décomposition. Aux fins de purification, le produit est recristallisé à partir de méthanol. On obtient des aiguilles plates colorées en orangé et fondant à 166-167 C, avec décomposition.
Exemple 3 ;
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Une suspension de 15,8 g (= 0,1 mol) de naphtoquinone-(1,4),
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200 ce d'alcool et 5e2 cc (= Oel mol) d'éthylène-1m1ne est agitée durant 50 heures à la température ambiante. Ensuite.. la suspension est filtrée avec aspiration et le résidu est lavé avec de l'alcool froid. Le produit réactionnel de couleur sombre est épuisé à l'alcool bouillant et les cristaux obtenus par refroidissement des extraits sont ensuite séparés par filtrage avec aspiration et réunis, mis en solution dans une quantité minimum de chloroforme chaud. La solution est traitée par du noir animal.
Ce dernier est éliminé par filtration et le filtrat est versé dans 6 fois
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son volume de méthanol. La 2-éthylène-imino-naphtoquInone-(ip4) s'obtient sous la forme de longues aiguilles jaunes qui sont Isolées par filtration.
Si l'on laisse reposer les cristaux durant plusieurs heures dans l'eau mère, Ils sont transformés en cristaux de forme cubique. Aux fins de pu- rification, le produit est reprécipité à plusieurs reprises à partir de chloroforme par addition de méthanol. Le produit ainsi obtenu fond à 1735 - 178,5 c, avec décomposition.
Exemple 4;
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Un mélange de 8,6 g (= 0,05 mol) de 2-méthylnaphtoquînone- (ls4)s 50 ce d'alcool et 2e6 cc (= 0,05 mol) d'éthylène-fmine est agité durant 50 heures à la température ambiante. Ensuite,le mélange réactionnel est refroidi à -20 C, filtré avec aspiration et lavé soigneusement avec une quantité minimum de méthanol froid. Aptes séchage à l'air, on obtient 4,4 g d'un produit cristallisé sous forme d'aiguilles de couleur jaune terne, fondant à 127- 129 C. Aux fins de purifications le produit est dissous dans une quantité minimum de chloroforme tiède, et la solution est
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versée dans 5 fois son volume de méthanol. La 2-méthyl-3-éthylène-1m1.nonaphto-quinone-(1,4) précipite :Immédiatement sous la forme d-'aiguilles jau- nes.
Les cristaux sont séparés par filtrage avec aspiration, lavés avec du méthanol et séchés à l'air. Le produit fond à 127 - 130 C. avec décomposition.
Exemple 5 :
A un mélange de 500 ce de benzène, 24,6 g (= 0,1 mol) de chlor- anile et 30,5 ce (= 0,22 mol) de triéthylamine on ajoute goutte à goutte, en agitant et sous refroidissement à la glace, une solution de 10,9 cc (=
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0,21 mol) d'éthylène-1m1ne dans 40 cc de benzènes la température étant main- tenue au-dessous de 5 C. Ensuite, le mélange est agité encore quelques heures à la température ambiante et la pâte de couleur rouge intense est séparée par filtrage avec aspirations lavée avec du benzène et séchée à l'air.
Le résidu constitué du produit désiré et de triéthylamine chlorhydrique est épuisé à 1-'eau., lavé et séché à l'air. Il en résulte 21 g d'aiguilles colorées en rouge-violet qui sont recristallisées à partir de diméthylformamide
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On obtient ainsi 14 g de 2s5-dlchloro-3s6-bis-(éthylène-imino)-benzoquinone- (1,4) sous la forme d'aiguilles de couleur brun-rouge intense et présentant
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un brillant superficiel intense. Point de fusion : l85 C(avec décomposition) Exemple h : A un mélange de 100u cc de benzène, 73,8 g (= 0,3 mol) de chlo- ranlle et 91,6 ce (= 0,66 mol) de triéthylamine on ajoute goutte à goutte, sous agitations à une température inférieure à 5 C, une solution de 36 g
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(= 0,63 mol) de 2-méthyléthyîène-amIne dans 70 ce de benzène.
On continue à agiter la nuit suivante. Le produit réactionnel est filtré avec aspiration lavé avec une petite quantité de benzène et le résidu est séché à l'air. La triéthylamine chlorhydrique est éliminée par épuisement à l'eau-. La 2,5-
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dichlorn-3,6-bïs-(2-.mêthyl-éthylène-im.na)-benzoquinone-(1,/) qui en résulte est recr1stalLLsée dans une quantité abondante d'alcool et s'obtient alors sous la forme d'aiguilles colorées en brun-rouge, fondant à 182 - 183,5 C (avec décomposition).
Exemple. 7.
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A un mélange de 300 ce de benzène, 54,5 g de 2s3-dlchloronaphto- quinone-(1,4) et 40,2 ce de triéthylamine on ajoute goutte à goutte, sous
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agitation et à 20 Cp une solution de 1397 ce d'éthylène-1m1ne dans 50 cc de benzène et on continue à agiter encore durant quelques heures à la température de 20 C. Ensuite, la triéthylamine chlorhydrique est séparée par filtrage avec aspiration et lavée avec du benzène chaud. La majeure partie du solvant est éliminée du filtrat, par distillation. A la pâte cristalline résiduelle est ajouté de l'éther de pétrole. Les cristaux précipités sont séparés par filtrage avec aspiration et lavés avec de l'éther de pétrole.
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On obtient 55,3 g de 2-chLoro-3êthy.ène-im.no-naphtoquixone(19I) sous la forme d'aiguilles jaunes feutrées. Aux fins de purification, le produit brut est dissous à chaud dans 350 cc d'acétate d'éthyle et la solution est clarifiée au moyen de noir animal. Après avoir éliminé le noir animal par filtration, le filtrat est dilué avec 700 cc d'éther de pétrole. On obtient ainsi 44 g du composé sous la forme d'aiguilles colorées en orangé et fondant à 129,5 - 130,5 C, avec décomposition.
Exemple 8.,;.
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A une suspension de 42,4 g (= 0,1 mol) de bromaz.t2e dans 200 ce de benzène on ajoute goutte à goutte, sous agitation et refroidissement avec de l'eau courante, un mélange de 30,5 cc (= 0,22 mol) de triéthylamine 11,3 cc (= 0,22 mol) d'éthylène-imine et 100 cc de benzène. Il se forme une pâte rouge épaisse qui est mélangée avec 100 ce de benzène et agitée encore pendant 20 heures environ. Le produit réactionnel est séparé par filtrage avec aspiration, lavé avec du benzène et épuisé à l'eau, jusqu'à ce qu'on ne puisse plus déceler des ions bromure dans les eaux de lavage. On obtient un produit brut brun-rouge dont le poids à l'état sec est de 31 g et qui fond
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à 160ss - 16le5oC, avec décomposition. Aux fins de purification, le produit est recristallisé dans 10 fois la quantité de dioxane.
On obtient ainsi 23 g de 2,5-bromo-,396-b3.s-(éthy.êne-imino-)benzoquïnone-(L,,) sous la forme d'aiguilles de couleur brun-rouge intense, fondant à 178 C (avec décomposition) Exemple 9..:
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Une solution de l,.p3 g (= Oo25 mol) de 2,6-dichlorobenzoquinone- (1,4) dans 150 cc de benzène est ajoutée goutte à goutte au cours de 2 heures, sous refroidissement à la glace et agitation à un mélange de 26 cc (= 0,5
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mol) d'éthylêne-im.ne9 69s5 cc(= 0,5 mol) de triéthylamine et 150 cc de ben- zène. Ensuite, le mélange réactionnel est agité encore durant environ 20 heures et filtré avec aspiration, et le résidu est épuisé à l'eau et lavé finalement avec du méthanol et séché.
Aux fins de purification, le produit est dissous à chaud dans 10 fois la quantité de dioxane et la solution est diluée avec un volume égal de méthanol. Après refroidissement, les aiguilles rouges précipitées sont séparées par filtration. Rendement : 21 g. Point de
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décomposition s 192p5 C. L'analyse élémentaire révèle que le dérivé quinoni- que ainsi obtenu contient par molécule un atome de chlore et deux radicaux éthylène-imine et possède par suite probablement la constitution de la 2-
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chloro-3,6-bïs-(éthylène-ïmino)benzoquïnone-(.p4).
Exenmle 10 :
A un mélange de 100 cc de benzène, 5,2 cc (= 0,1 mol) d'éthylèneimine et 13,9 ce (= 0,1 mol) de triéthylamine on ajoute goutte à goutte à
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0 C, sous agitation, au cours d'une heure la solution de gap85 g (= Op05) de 2,3-dichlorobenzoquInone-(lp4) dans 100 cc de benzène Le mélange réactionnel est encore agité durant 15 heures, puis filtré avec aspiration et lavé d'abord avec du benzène et ensuite avec une quantité abondante d'eau, et puis séché.
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Le produit sec (54 g) est mis à bouillir avec 70 cc de dioxane.\1 la solution est filtrée à chaud et le filtrat est dilué avec un volume égal de méthanol Le produit réactionnel est séparé par filtration à 0 C et on obtient ainsi 3,1 g du produit sous la forme d'aiguilles rouges au point de décomposition
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de 191,5 Cp quisont identiques au produit obtenu à l'exemple 9.
Ex mt3' e J1 ! Un mélange de 492 g (= opo25 mol) de 2,5-diméthoxy-benzoquInone- (1,4), 200 cc d'alcool et 5e2 ce ( = 0,1 mol) d'éthylène-1m1ne est agité du-
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rant 50 heures à la température ambiante. Le produit réactionnel est séparé par filtrage avec aspiration, lavé avec du méthanol. Le produit brut (4,2 g) est reprécipité à partir de chloroforme par addition de méthanol. On obtient ainsi 2,1 g d'un produit sous la forme d'aiguilles colorées en orangé lequel est identique avec la 2,5-bis-(éthylène-imino)-benzoquinone-(1,4) préparée à l'exemple 1. Chacun des deux groupes méthoxy a donc été échangé contre un radical éthyléne-imine.
Exemple 12 :
Un mélange de 19,6 g (0,1 mol) de 2,5-diéthoxy-benzoquinone- (1,4) 200 cc d'alcool et 15,6 cc (= 0,3 mol) d'éthylène-imine est agité durant 20 heures à la température ambiante. Pendant ce temps, la quantité de la quinone initialement non dissoute diminue progressivement et il se forme une pâte cristalline colorée en orangé. Cette pâte est séparée par filtrage avec aspiration et lavée avec du méthanol. Après avoir reprécipité la pâte à partir de chloroforme par addition de méthanol, on obtient 5,0 g d'aiguilles colorées en orangé, qui sont identiques aux produits obtenus dans les exemples 1 et 11. Dans ce cas aussi il y a eu un échange des groupes éthoxy contre des radicaux éthylène-mine.