BE533775A - - Google Patents

Description

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  La présente invention concerne un procédé pour la préparation 
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 de pyridoxine (vitamîne B-9)à partir d'un 2-Í'<-amno-ouq"-acylamido-éthyl)- 3,4-bis (hydroxy- ou acyloximéthyl)-furaneo 
La caractéristique du procédé selon l'invention est qu'un composé de formule
XR1 dans laquelle X désigne un groupe de formule générale 
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   dans laquelle Y représente le groupe CH2OR1, R de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, ou dans laquelle Y peut également être un groupe qui est transformable en groupe CHOH, par exemple un groupe CH2NH2, est oxydée et soumise, après saponification éventuelle, a une hydrolyse par stockage ou chauf-   
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 fage en milieu acide au neutre grâce à quoi il se forme un noyampyridinique par condensqtiono Les composés utilisés comme matières première s ;

  peuvent être ob- tenus, entre autres, de la façon suivanteon peut par exemple partir de 3,4-dicarbalcoxyfuranes, p.e. de ceux qui ont été obtenue par Aider et 
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 '$ickert (Berichte der Deutschen Chemischen Gesslsehaft, Band 70, Seiten 1354 ff,.) par action de di-carboxylate d'acétylène sur le furane. On peut obtenir -du 3,4-bis (hydroxyméthyl)-furane par réduction de 34-diearbalaoxyfuranes. 



  Outre les esters, il faut également prendre en considération les acides libres et leurs dérivés fonctionnels, par exemple l'anhydride interne correspondant et   l'halogénure   d'acide correspondant, poeo le chlorure d'acide. 



   La réduction a lieu de préférence avec le bi-hydrure de lithium et d'aluminium, mais d'autres méthodes ou moyens de réduction peuvent également être utilisés. Ainsi, l'on peut poeo convertir le groupe   'Carboxyle   
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 estérü'.é en groupes chlorures ou nitriles et ensuite reprendre la réduction ou la transformation en un groupe hydroxyméthyle, dans le cas de groupes nitriles par le stade intermédiaire des groupes   aminométhyles,   qui peuvent 
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 être convertis par Riiazotation en groupes hydroxyméthyleso Les groupes hy-   droxyles   dans le   3,4-bis   (acétoxyméthyl) -furane sont alors protégés par acylation, de préférence par acétylationo On introduit ensuite, en deuxième position du   3,4-bis   (acétoxyméthyl) -furane, un groupe acétyle,

   au moyen d'un 
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 anhydride acétique en présence d'un catalyge *ton utilise comme catalyseurs les acides forts ou les "acides de Lewis". Des catalyseurs particulièrement appropriés sont l'acide iodhydrique, un composé complexe de trif'luorure1dit'" bore, pou. l'éthérate de trifluorure de bore ou le complexes du 'trifluor'qeede 'bore-acide acétique et lé chlorure stannique. 



   Le stade suivant de la réaction est alors la conversion du grou- 
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 pe acétyle, en position 2 du 2-acétyle-3,4-bis(aeyloxymh)-furane, en un groupeo(-aminoéthyle ou 0( -acylamidoéthy1eo Ceci peut également se passer dans un procédé à deux stades, où l'on convertit le groupe céto en un groupe oxime avec l'hydroxylamine ou un sel de l'hydroxylamine, pour le transformer ensuite par réduction, de préférence par réduction catalytique en milieu acide, en un groupe acylamidoo Mais, l'on peut également transformer immédiatement le groupe céto en un groupe acylamido par un procédé à une seule phase par amination réductrice, poeo catalytique,.en traitant à l'hydrogène sous .haute pression en présence de nickel Raney comme catalyseur, 
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 et d'ammoniac, p.e. au moyen de formiate d'ammonium. dans une solution deaoî- de formique (réaction de Leukhart).

   

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   Une méthode de fabrication   particulièrement!   rationnelle de   2-([alpha]-acylamidoéthyl)-3,4-bis     (acyloxyméthyl)-furane   est donnée dans le schéma réactionnel suivant : 
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Selon une forme de réalisation avantageuse de l'invention, on réalise d'abord une oxydation d'un   2-(-acylamidoéthyl)-3,4-bis(hydro-   xy- ou acyloxyméthyl)-furane par électrolyse en présence d'un électrolyte, qui est soluble dans l'alcool utilisé, p.e. le'bromure d'ammonium, le bromure de lithium, un mélange de ces deux sels, l'acide sulfurique, le trifluorure de bore ou un complexe organique du trifluorure de bore, p.e. l'éthérate de trifluorure de -bore ou un complexe acétique du trifluorure de bore, un nitrate, un rhodanate ou un formiates. 



   L'électrolyte peut également être- l'hydrure   d'un   halogène, p.e. l'hydrobromure de   morpholine.   Ensuite, éventuellement sans isolement préalable du produit d'oxydation et après une saponification éventuelle du produit de l'oxydation, on réalise une hydrolyse de la manière décrite en vue de la formation du noyau pyridinique. 



   L'électrolyse provoque une addition de groupes alcoxyles à l'atome de   'Carbone   en positions 2 et 5 du noyau de furane, cequi forme un   dihydr ofurane .    



   Pour l'électrolyse, il est particulièrement rationnel   d'utili-   ser le méthanol comme alcool, parce que les électrolytes cités présentent une bonne solubilité dans cet alcool, et l'électrolyse se déroule uniformément et à une vitesse satisfaisante dans cet alcool. Il est cependant possible également d'utiliser p.e. l'éthand, le   2-éthoxyéthanol,   etc.. avec des résultats satisfaisants.' 
L'électrolyse est réalisée,;de la manière connue en soi, p.e. avec l'appareil décrit dans "Acta   Chem.Scand."   7,   1953,   page 234. 

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   L'électrolyse doit être effectuée à une température de 0 à -30 C, de préférence à -15 C. En général, une tension aux bornes de 3 à 20 volts est suffisante. L'intensité peut varier à l'intérieur de limites plus larges,en partie diaprés la vitesse d'oxydation désirée et en partie d'après   la stabilité'relativement'élevée   des matières premières utilisées dansl'invention. L'intensité est cependant située le plus utilement entre 0,1 et 10 ampères. 



   L'électrolyse et la saponifications, avec l'hydrolyse comprise dans la formation du noyau pyridinique, peut être réalisée p.e. par le schéma réactionnel suivant : 
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 où R représente un groupe alcoyle,   hydroalcoyle,   alcoxyalcoyie ou cycloalcoyle avec au plus 6 atomes de carbone, p.e. un groupe méthyle, éthyle, hydroxyéthyle,   2-méthoxyéthyle,     2-@éthoxyéthyle,   ou cyclohexyle, où R1 a la signification donnas plus haut, et où le produit obtenu par électrolyse peut être un mélange de composés avec, en positions 3 et4, des groupes méthoxyles non   acylés,   acylésen partie, ou tout à fait, puisque un   :

  ou   les deux groupes acyles peuvent être clivés par   alcoolyse   pendant   l'électrolyse   
Le schéma,   réactionnel.montre   que l'on peut obtenir la pyridoxine par l'emploi d'un milieu   acide,   directement du produit d'oxydation sans isolement. Cette méthode donne cependant une pyridoxine relativement impurec'est pourquoi on saponifie, de préférence, suivantla méthode connue en soi, le produit obtenu par   l'électrolyse   en milieu alcalin, afin d'obtenir un   2-([alpha]-amino-éthyl)-3,4-bis(hydroxyméthyl)-2,5-dialcoxy-2,5-   dihydrofurane, qui peut âtre   isolé.   Au cours de l'hydrolyse suivante en milieu acide ou neutre, ce composédonne la pyridexine.

   Cette réaction s'effectue le plus utilement par cuisson avec de l'acide anorganique dilué, p. e. l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide bromhydrique. 



  Cependant, l'hydrolyse peut également s'effectuer en l'absence   d'acide,   

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 quoique plus lentement, p.e. par cuisson d'une solution neutre de   2-([alpha]-ami-   
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 noéthyl)-3,4-bis(hydroxyméthyl)-2,5-dialcoxy-2,5-dihydrofurane. Par la conservation d'une solution acide du composé en question, une hydrolyse apparaît aussi, petit à petit, au cours de la formation du noyau pyridinique. Cependant? comme la vitesse d'hydrolyse est beaucoup plus importante par élévation de température (et en solution acide), et comme l'on-ôbtient au moins un rendement aussi bon, il est en général plus économique d'effectuer l'hydrolyse par cuisson avec un acide dilué. Une concentration conve- 
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 nable de l'aicde se situe entre 0,5 à 2 -n.

   Après ouisson,,1..e- mê1 réac- tionnel est desséché et le résidu de séchage cristallisé, p.e. dans l'éthanol, ce qui donne, dans le cas d'emploi d'acide chlorhydrique, de l'hydro- 
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 chlorure de pyridoxine à environ 80-85 % sous forme de -,é-rt7sUux blan#., avec un point de fusion de 207-209  C. 



   Si, par exemple, dans le schéma réactionnel ci-dessus, R1 représente un groupe acétyle et R un groupe méthyle, le mélange réactionnel con- 
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 siste en un mélange de composition suivante : 2-( -acétamidoéthyl)-3,4bis(acétoxyméthyl)-2,5-diméthoxy-2,5-dihydrofurane, 2-{ 0< -a cétamidoéthyl- 3-acétoxyméthyl-4-hydroxyméthyl-2,5-dim6thoxy-2,5-dihydrofurane, 2-( -acétamidqéthyl) -3-hydroxyméthyl--acétoxyméthyl-2,5-diméthoxy-2,5-dihydrofurane et 2-(acétamidaéthyï)-3,1f.-bis (hydroxyméthyl)-2,5éthoxy-2,5dihyâro- furane; puisque un ou les deux   groupes -acétyles   peuvent être clivés par alcoolyse pendant l'électrolyse.'Les quatre composés cités donnent cependant 
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 après saponification le 2-(-aminoéthyl)-34-bis (hydroxyméthyl)-2,5-diméthoxy-2,5-ehydrofurane désiré. 



   Selon une autre forme de réalisation de l'invention, l'oxydation peut s'effectuer au chlore ou au brome dans l'alcool anhydre, où de même l'introduction de groupes alcoxyles en positions 2 et 5 du noyau fura- 
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 nique s'effectue au cours de Information d'un 7;;-dihydrofurane.. Ainsi, par l'emploi du 2-(é-acylamïdoéthyl)-3,4-bis (hydroxy- ou acyloxyméthyl)- furane dans une solution d'alcool anhydre, on peut oxyder rationnellement du 
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 méthanol avec du chlore ou du brome à basse température, p.e. - ÎO-à -80 C, où l'on ajoute *en même temps un agent neutralisant,   p.e.   acétate de potassium ou de sodium, et la réaction est terminée   après'quelques   minutes à une 
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 demi-heure ou plus.

   Avec emploi de 2-(uey-lamîdoéthyl)-3,4-bis (acyloxy-   méthyl)-furan   on peut également procéder de telle   sore-que   l'on clive en premier lieu les groupes acyles en positions 3 et 4, p.e. au moyen de méthoxyde ou éthoxyde de sodium ou de potassium dans lequel cas la solution (par 
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 exemple dans le méthanol) comprend le 2-(r-acylamidoéthyl) 3,4 bis(hydroxy- méthyl) -furane   et.l'indispensable   agent neutralisant (p.e. l'acétate de soude) pour l'acide formé plus tard au cours de l'oxydation. Après quoi, on procède à l'oxydation par le chlore ou le brome de la matière décrite. 



  Le composé formé peut être transformé en pyridoxine comme plus haut, avec le produit donné par l'électrolyse et éventuellement après saponification préalable par hydrolyse. La saponification et l'hydrolyse sont exécutées ici de la même façon ou''il est dit plus haut. Ainsi, après évaporation sous 
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 vide et addition d'un solvant en vue de précipiter le seiltfiorganique Terme, p.e. le bromure de potassium, qui s'est formé par l'emploi de brome en tant qu'oxydant, on peut éliminer ce sel et ajouter une solution d'hydroxyde de sodium, durant quoi la solution est chauffée au reflux, le plus utilement durant 10 à 30 heures, et le mélange réactionnel est alors traité   de il.   manière déjà décrite pour obtenir la pyridoxine. 
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  Selon une autre forme de*éàitsafiion de l'invention, on peut effectuer l'oxydation au chlore ou au brome dans un alcool hydraté, le plus utilement dans le méthanol, qui contient 10 à 80 %, de préférence 30 a. 60   %d'eau.   Il faut ici maintenir la. température aux environs de ou sous la température ambiante, le plus utilement entre 0 et 800 C, de préférence entre   -10   et -30  C. La durée de la réaction est courte et est de 5 à 30 minutes. Après addition de   quelque     40   à 60 % d'eau supplémentaire, en vo- lume par rapport au volume du mélange réactionnel,   le -mélangé'est   soumis à la cuisson. pendant une courte période, 3 à 20 minutes, après quoi on 

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 l'évapore jusqu9à dessiccation.

   Après nristallisàbion dans l'éthanol anhy- dre ou presque anhydre, on obtient du chlorhydrate de pyridoxine, sans qu'il ait été besoin d'isolement ou d'un quelconque produit intermédiaire. 



   Pour la dernière forme de réalisation choisie de l'invention, 
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 on part au mieux du 2-(O( -aminoéthyl)-3,4-bis(hydroxyméthyl)-furane, que l'on a obtenu par amination réductrice de 2-aeétyl p'.=bis(ydroxyméthyl- ou acyloxyméthyl)-furane et dont les groupes hydroxyle et amino ne doivent pas être ,protégée. 



   L'invention est illustrée par les exemples suivants : 
EXEMPLE I. 
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  2,50 gr de 2-(o(-acétamidoéthyl)-394-bis-(acétoxym:éthyl)-furane et 0,30 gr de bromure d'ammonium sont dissous dans 20 ml de méthanol ;   lasolution est électrolysée dans un appareil du type décrit à la page 234 de   "Acta   Chemo     Scand."   7   (1953),   où la température du bain'froid est maintenue 
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 â 21  0. L'électrolyse est effectuée à xi,5 ampère et à une tension de 6,2-6,5 volts, avec une consommation de 0,50 ampère -heure, ce qui   corres-   pond à 110 % de la consommation théorique. 
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 Après l'électrolyse, lpêlrotrolyte est versé dans une solution de méthylate de sodium (0,458 gr de sodium dans 5 ml de méthanol), après quoi leméthanol et l'ammoniac sont évaporés sous vide.

   Le résidu d'évapo- 
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 ration consiste en un mélange de 2-(o -àcétamidoéthyl)-3,4-bis(acétoxyaéthyl)-2,5-dimthoxy 2,5di3rdro-furane, 2-( 0< -a.cétamidoéthyl) - 3-hydl"oxyméthyl-4-acétoxyméthyl-2 ,5-dihydrofurane, 2-(<-acétamidoéthyl)-3-acétoxyméthyl-4-hydroxyméthyl-2,5-d3.méthoxy-$5-dihydrofurane et 2-(,,/, -acétamidoéthyl)-3,4-bis (hydroxyméthyl)-2,.iméthoxy-2,5-d3.hydrofurane. Au résidu ainsi constitué:, on ajoute 8,5 mlJd'hydroxyde de soude 3N, après quoi le mélange est cuit au reflux durant 21 heures, et ensuite extrait à l'éther continûment durant   48   heures.

   L'extrait à l'éther est évaporé sous   vde   et 
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 donne un résidu huileux, qui est constitué de 2-( 0< -aminoéthyl)-3,4;bis (hydroxyméthyl)-2,5-diméthoxy-2,5-dîhydrofurane" On chauffe le résidu au reflux pendant 30 minutes avec 15 ml d'acide chlorhydrique 1N. Après quoi, on évapore le mélange réactionnel jusqu'à dessiccation et le résidu est recristallisé dans   l'éthanolà.   90   %.   De cette manière, on obtient 1,31 gr 
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 d'hydrochlorure de pyridoxine, ce qui correspond à un rendement total de 76 . Le point de fusion est à 207-209  C et le point de fusion du mélange avec l'hyd ochlorure de pyridoxine authentique et pur ne présente aucune baisse. 



    EXEMPLE 20    
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 2,50 gr de 2-( m4' -acétamidoéthyl)394-biaaeétoxyméthß3. ne sont électrolysés comme dans l'exemple 1, mais¯.avec une densité îie courant plus faible..L'intensité est de Qi,24-0,l6.ampére'et la tension de 4,0- 4,2 volts. Le mélange réactionnel   est,traité   comme dans l'exemple 1, ce qui donne 1, 12 gr d'hydrochlorure de pyridoxine avec point de fusion à 209-211 C (décomposition) et 0,17 gr avec fusion à   206-208    C (décomposition). Le rendement global est donc de 1,29 gr (75   %).   
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  EXE)iP,s 3. Cette expérience est effectuée comme à 1?exemple 1, mais avec 
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 un densité de courant plus élevée, ogest-à-dîre une intensité de 1,80- 1,37 ampère et une tension de 10,2-10,6 volts. Après traitement comme à l'exemple 1, on obtient 1, 17 gr de chlorhydrate de pyridoxine avec point de fusion à 210-212  C (décomposition) et 0,12 gr avec point de fusion% 
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 208-210 C (décomposition), de sorte que le rendement global est da# ,de 1929 gr (75 %.      
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  M)IPLE , 4. 



  Un mélange de 18,75 gr (0,063 mole) de 2-( i-acétamidoéthyl)- 

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   3,4-bis(acétoxyméthyl)-furane,   de   4,00   gr de bromure d'ammonium et de 250 
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 ml de méthanol est électrolysé comme dans'1exemple 1, mais dans l'appareil décrit à la page 531 de 111 C-# Ohemo Scand. fi 6 (1952) 0 On applique ici une intensité de 3,30-2,50 ampères, une tension de 5,2-5,9 volts et on consomme 3,70 ampéres-1=Jure, ce qui correspond à 110 % de la consommation théorique nécessaire. Le mélange réactionnel est traité comme dans l'exemple 1 et   -l'on   obtient 8,13 gr de chlorhydrate de pyridoxine avec point de fusion à 
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 20$-210C (décomposition) et 0,77 gr avec fusion) 205-207 0 (décomposition).

   Le rendement total est donc de 8,90 gr, soit 69 %.   EXEMPLE 5.    
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  2,55 gr (090086 mole) de 2-( <-acétamidoéthyl)-3,4-Ms(acétoxyméthyl)-furane sont dissous dans 15 ml de méthanol anhydre. Le mélange est réfrigéré à 75 G et l'on ajoute une solution de 0,4.3 ml (0,0066 mole) de brome dans 9 ml de méthanol anhydre, vers   -70   à -60  G en agitant puissamment pendant 5 minutes. L'agitation est poursuivie sous refroidissement, ce qui fait monter la température à -40  C. On ajoute une solution de 1,72 gr (0,018 mole) d'acétate de potassium dans 9 ml de méthanol anhydre, ce qui fait monter la température à -30  C. Le-mélange est évaporé sous vide et le résidu est mélangé avec 200 ml d'éther anhydre. Après filtration, le filtrat est évaporé   joua   vide.

   Le résidu est traité comme dans. l'exemple 1, et l'on obtient 0,77 gr de '- chlorhydrate de pyridoxine avec point de fusion à 206-208  C (décomposition) et 0,15 gr avec fusion à   204-207    C (décompo- 
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 s iton)o Le rendement total est ainsi de 0,92 gr, soit 52 %0 EXEMPLE 6. 



  2,55 gr (0,0066 mole) de 2-(o(-aoêedoéthyl)-3,4-bis (acétoxyméthyl)-furane sontmidâmgb3 à une solution de méthoxyde de sodium (px* . # duit par   0,415   gr / 0,018 mole / de sodium dans 11 ml de méthanol) Le mélange est chauffé au reflux pendant une nuit.. Ensuite, on ajoute une solution de 72 mgr (0,0012 mole) d'acide acétique dans 1 ml -de méthanol et on réfrigère la solution à -20    0, -après   quoi   on-la-traite   avec une solution de 0,43 ml (O,OC86 mole) de brome dans 9 ml de méthanol, comme décrit dans l'exemple 1.

   Après évaporation et sans traitement;préalable à l'éther, le résidu est traité directement comme dans l'exemple 1, et l'on obtient 0,55 gr de chlorhydrate de pyridoxine avec point de fusion à   207-208    C (décomposition) et 0,14 gr avec fusion   à   205-207  C (décomposition), de telle sorte que le rendement global est de 0,96 gre ou 39 %. 



    EXEMPLE 7.    
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  2,55 gr (0,0086 mole) de 2-( 0< -acétamidométhyl)-3,4-bis (acétoxyméthyl)-furane   et 3,72   gr (0,018 mole) d'acétate de potassium sont dissous dans 11   ml   de méthanol anhydre. Le mélange est réfrigéré à -20  C et l'on ajoute une solution de 0,43   ml     (0,086   mole) de brome dans du méthanol anhydre à -20  C en 5 minutes avec agitation puissante. L'agitation est prolongée pendant encore 10 minutes et le mélange est évaporé sous vide. Le résidu est mélangé à 200 ml d'éther, après quoi le bromure de potassium formé est séparé par filtration et le filtrat évaporé sous vide. Le résidu est mélangé à une solution de 0,69 gr (0,017 mole) d'hy- 
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 droxyde de soude dans 8,6 ml d'hydroxyde de-saoâtt 3N, ce qui entratne immé- diatement une coloration rouge sombre.

   Le'mélange est chauffé (20 heures) au reflux et traité comme à l'exemple 1, et l'on obtient 0,22 gr de chlorhydrate de pyridoxine avec point de fusion à   209-211    C (décomposition) 
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 et z06 gr avec fusion à 207-208C (décomposition), de sorte que le rende- ment global est de 0,28 gr ou 16 %. 



   EXEMPLE 8. 
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 1,93 gr (Os011 mole) de 2-(  -eainoéthfl)-3,4-bis (hydroxymé- thyl)-furane est dissous dans une solution de 4 ml   de méthanol   et 5 ml   d'eau.   Le mélange est réfrigéré et l'on introduit 0,4 ml de chlore, mesuré 

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 à -80o 0 (0,011 mpie), en 5 minutes Ci -50 à -80  0- On mélange l'ensemble réactionnel à 5 ml d'eau et lgon fait bouilI1r'" le mélange jaune clair, dans un récipient ouvert,, pendant 3]EL-mioutes ; après quoi on 19évapore sous vide jusqu'à dessiccation. La cristallisation dans l'éthanol à donne 1,25 gr de chlorhydrate de pyridoxine avec poi,..de fusion à:20-210   C (décomposition) 0 On retire encore 0,09 gr de dlorhydrate de pyridoxine des eaux mères, avec point as fusion à 204-2070-C, ce qui donne un rendement total de 1,34 gr soit 58 %. 



   REVENDICATIONS. 



   1. Procédé pour la préparation de pyridoxine, caractérisé en 
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 ce que des composêsde formule. 



   XR1 dans laquelle X représente une groupe de formule générale 
 EMI7.3 
 
 EMI7.4 
 dans laquelle Y est un groupe CH20Rl, où fi représente de l'hydrogène ou un groupe acyle, ou dans laquelle Y   et     un ¯groupe   qui peut être transfor- 
 EMI7.5 
 mé en un groupe CHOH', "Pf3.r--exemple unqoupe CHNH2' et ou R représente un groupe alcoyle, 9 hydrèxyalco.yle ou 6-yoloalcoyle avec au plus 6 atomes

Claims (1)

1. de carbone, sont oxydés et ,après saponification éventuelle, sont soumis à un hydrolyse par conservation au chauffage en milieu acide ou neutre, ce qui donne un noyau pyridinique par condensation,,, 20- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'oxydation est effectuée par électrolyse en présence d'un électrolyse comme le bromure d'ammonium.

   30- Procédé selon la revepdication 2, caractérisé en ce que l'électrolyse est effectuée dans le méthanol, le plus rationnellement à une température entre 0 et -30 Co 40- Procédé selon l'une ou lautre des revendications 2 ou 3, caractérisé en ce que l'électrolyse est effectuée sous une tension de 3 à 20 volts et avec une intensité de,0,1 à 10 ampères.

   50- Procédé selon l'une ou l'autre des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la saponification èst effectuée en milieu alcalino EMI7.6 6 0- Procédé .s.un :,lune ou l'autre des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le 2-aC-aminoéthyl)-3,1-bi8 (hydroxyméthyl)-2,5d ialco 2,5-dihydrofurane formé par la saponification est extrait de la solution alcaline par unstapproprié9 par exemple l'éther, après quoi le solvant est évaporé et le résidu est soumis à une hydrolyse, avec formation d'un noyau pyridiniqueo 7.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'oxydation est effectuée au chlore ou au brome dans un alcool anhydre, le plus utilement le méthanol.

   @ 80- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'oxydation est effectuée à -10 à -80 C avec addition simultanée ou con- sécutive d'un neutralisant, par exemple l'acétate de potassium.

   90- Procédé-selon l'une ou l'autre des revendications 1 à 8, EMI7.7 caractérisé en ce que l'on part àw 2-(,O< -acêtamîdoéthyl)-3,4-bîs (acéto- \Iè1D1éthyl)-f'urflneo <Desc/Clms Page number 8> 10.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce¯que l'oxydation est effectuée au chlore ou au brome dans un alcool hydraté, par exemple le méthanol, où l'on ajoute éventuellement de l'eau et le produit d'oxydation est soumis à une hydrolyse en milieu neutre ou acide par conservation ou chauffage-, ce qui' forme un noyau pyridinique par conden- sation.