BE417585A - - Google Patents

Description

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 tProcédé pour la production de 4-alkyl-5-hyàroxyalkylthiazols" 

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On a trouvé qu'on arrive à des   4-alkyl-5-hydroxyalkyl-   thiazols, en faisant réagir des cétones qui contiennent fixé sur l'atome de carbone occupant la position a par rapport au groupe .

   cétonique un substituant échangeable, par exemple des atomes d'ha- logène, et dans lesquelles l'atome de carbone substitué de ladite manière est en même temps substitué par un reste   alkylique   conte-- nant de son côté an groupe hydroxylique ou un groupe susceptible d'être transformé en hydroxyle, avec de l'acide rhodanique ou bien ses sels pour obtenir les composés 2-hydroxythiazoliques correspon- dants, en remplaçant le groupe 2-hydroxy suivant des méthodes con- nues en soi par de l'hydrogène et en transformant en groupe h,ydro- xyle, suivant des méthodes connues, le substituant éventuellement présent dans le groupe   5-alkylique   et susceptible d'être transfor- mé en hydroxyle.

   Des cétones appropriées de l'espèce indiquée ci- 
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 dessus sont par exemple les 1-byàroxy-2-halogéno-J-oxobntanes ou les esters correspondants, par exemple avec des acides halogénhy- driques ou des acides organiques, tels que l'acide acétique ou l'acide benzoique. On peut aussi employer les homologues desdits composés, dans lesquels le groupe oxo et l'atome d'halogène ou un autre substituant échangeable se trouvent en position   adjacente'''   Au cas où l'on utilise des composés dans lesquels le groupe hydro- xyle est estérifié, le reste acide est scindé lorsque la transfor- mation au thiazol est achevée. 

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   Au lieu des composés hydroxy et de leurs dérivés on peut aussi partir de composés portant à la place du groupe hydroxyle un groupe carboxyle, le cas échéant un groupe carboxyle estérifié ou un groupe amino. On peut utiliser par exemple des esters de l'acide 
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 µ-halogéno-4-oxopentane-carboxylique ou leurs homologues, dans les- quels le groupe cétonique et l'atome d'halogène se trouvent en po- sition adjacente, pour la condensation avec l'acide rhodanique ou bien ses sels et transformer en les composés 4-alkyl-5-alkylolthia-   zoliques   les esters de l'acide   2-hydroxy-4-alkylthiazolyl-5-alkyl-   carboxylique se formant d'abord,

   avec substitution du groupe 2-hy- droxy par de l'hydrogène et par exemple par réduction du groupe ester carboxylique ou en passant par les amines produites suivant la dégradation d'Hoffmann et   Curtius.   



   La condensation aux thiazols se fait opportunément en pré- sence d'un agent dissolvant ou diluant, tel que de l'eau, de l'al- cool, de l'acétone, avec utilisation des sels alcalins ou alcalino- terreux de l'acide rhodanique. Les   cétorhodanures   qui en résultent d'abord sous élimination d'un halogénure métallique sont condensés aux   thiazols   par traitement avec des acides forts, tels que des aci- des   halogénhydriques   et de l'acide sulfurique. 



   Exemple' 1. 



     144   grs. d'acétate de   l'acétopropanol   (voir Berichte der deutschen Chemischen   Gesellsohaft,   vol. 22, page 1196) sont dissous dans 300 cm3 d'éther absolu et 160 grs. de brome y sont ajoutés, 

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 en refroidissant. goutte àgoutta La bromuration une fois terminée, on lave l'éther avec de l'eau refroidie à la glace et une solution de carbonate de sodium, on sèche sur du chlorure de calcium et l'on évapore l'éther dans le vide. Le résidu est délayé dans 100 cm3 d'alcool avec 200 grs. de rhodanure de barium durant 24 heures. La réaction a lieu sous échauffement. Après addition d'eau jusqu'à la dissolution du bromure de barium séparé, on extrait à l'éther, on lave avec de l'eau et l'on évapore l'éther.

   On dissout le résidu dans 100 cm3 d'acide acétique glacial, on ajoute 5 cm3 d'acide sulfurique con- centré et l'on chauffe durant 2 heures à   90-10000.   On verse le li- quide de réaction dans de l'eau refroidie à la glace, on neutralise avec des alcalis en refroidissant et l'on extrait à l'éther le thiazol formé. En concentrant et refroidissant la solution éthérée, 
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 le 2-hyàroxy-4-méthyl-5-acétoxyéthylthiazol se sépare sous forme de cristaux. Il fond à 870C. 
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 20,1 parties en poids du 2-hydroxy-4-méthyl-5-acétoxi- éthylthiazol sont portées à l'ébullition durant 2 heures avec 100 parties en poids d'oxychlorure de phosphore. L'oxychlorure de phos- phore en excès est éliminé par distillation dans le vide, et le résidu est traité par de l'eau froide et du carbonate de sodium. 



  Ensuite on extrait à l'éther, on dessèche la solution éthérée sur du chlorure de calcium et   l'on   distille. On obtient le   2-chloro-   4-méthyl-5-acétoxyéthylthiazol sous forme d'une huile incolore bouil lant à   104 C.   à une pression de 0,2 mm. 

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   4 parties en poids de ce produit sont dissoutes dans 15 parties en poids d'acide acétique glacial   à     60 C.   et réduites par petites portions avec 5 parties de poudre de zinc. La réaction une fois terminée, on dilue avec de l'eau, on neutralise sous refroi= dissement avec du carbonate de sodium et l'on sépare le 4-méthyl- 5-acétoxyéthylthiazol par extraction avec de l'éther et par évapora- tion de l'agent dissolvant. Son picrate fond à 133 C 
Pour scinder le groupe acétylique on fait bouillir l'acé- tate pendant une heure dans de la lessive de potasse alcoolique, on chasse l'alcool par de la vapeur d'eau et l'on extrait le résidu au moyen d'éther.

   Après séchage sur du carbonate de potassium, l'a- gent dissolvant est évaporé et la base brute est purifiée par dis-   tillation.   Le   4-méthyl-5-oxyéthylthiazol   forme une huile incolore de consistance épaisse, qui bout à 135 C à une pression de   7   mm. 



  Son picrate forme de longues aiguilles fondant à 164 C 
Les réactions décrites dans ce qui précède peuvent être 
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 représentées par le schéma suivant: BE(GNS)2 CR3.CO.GHBr.CH2.CH2.0.co.CH3 ###### 
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Exemple 2. 



   -------------- 
158 grammes   d'éther#-acétobutyrique   (voir Helv.Chim. acta II (1919), page 152) sont bromées comme décrit à l'exemple 1 avec 160 grs. de brome dans 300   car   d'éther absolu   et'   transformées au moyen de 200 grs. de rhodanure de barium en l'éther   rhodane-#-acétobutyrique   brut. La cyclisation au thiazol se fait par chauffage durant 2 heures avec de l'acide sulfurique alcoolique à 10% environ. 



   40 parties de l'éther éthylique de l'acide   2-hydroxy-     méthyl-thiazolyl-5-propionique   sont chauffées à l'ébullition sous reflux pendant 2 heures avec 160 grs. d'oxychlorure de phosphore. 



  Apres avoir évaporé dans le vide l'oxychlorure de phosphore en excès on traite avec de l'eau froide et du carbonate de sodium sous re- froidissement et l'on purifie l'éther éthylique de l'acide   2-chlo-   ro-4-méthylthiazolyl-5-propionique   séparé.par   distillation. Il bout à 148-150 c. à une pression de 7 mm. 

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   L'atome de chlore dans la position 2 est remplacé par de l'hydrogène par traitement avec de la poudre de zinc et de l'acide acétique glacial comme décrit à l'exemple 1. L'éther éthylique de 
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 l'acide 4pméthylthiaolyl-5-propionique ainsi obtenu bout à 130-   132 C.   à une pression de 7 mm. 



   19,9 parties en poids de ce produit sont chauffées pendant 12 heures à 120-130 C. dans l'autoclave avec 250 cm3 d'ammoniaque méthylalcoolique saturée à 0 C. Après refroidissement l'alcool mé- thylique est évaporé. Le résidu devient cristallin par trituration avec de l'éther. On obtient des cristaux incolores de l'amide de 
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 l'acide 4métbyl-5=thiazolyl-pxopionique, qui fondent à 96 C.,eprès recristallisation dans un mélange d'alcool et d'éther. 



   7,7 parties en poids de ce composé sont finement pulvé- risées et arrosées avec une solution froide de 7,3 parties en poids de brome dans 100 parties en poids de solution d'hydroxyde de potas- sium aqueuse 2,5   normale.et   le tout est agité jusqu'à ce que la dis- solution soit complète. Ensuite on ajoute 15 parties d'hydroxyde de potassium et on chauffe à   90-100 C.   pendant 2 heures. La solution est saturée avec du carbonate de potassium et extraite à plusieurs reprises par de l'éther. Après dessiccation sur du carbonate de   po-   tassium calciné, le dissolvant est évaporé et l'on distille. Le 4- méthyl-5-aminoéthylthiazol bout à 103 C. à une pression de 7 mm. 



  $on chlorhydrate forme des aiguilles incolores fondant à 246 C. 



  Son picrate fond à   227 C.   

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   Le même composé peut être obtenu, si   l'on   chauffe à l'ébullition durant trois heures de l'éther éthylique de l'acide 
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 4-méthylthiazolyl-5=propionique en solution alcoolique avec de l'hy- drate d'hydrazine en excès, si l'on chasse l'alcool et l'hydrazine et si l'on additionne l'hydrazide de l'acide 4-méthylthiazolyl-5- propionique brut formé dans de l'acide chlorhydrique à   20%,   sous refroidissement de la quantité calculée de nitrite de sodium et si   l'on   scinde l'azide par un chauffage durant 2 heures à 90-100 C Sous dégagement d'azote il se forme le 4-méthyl-5-aminoéthylthia- zol qai peut être séparé par de l'hydroxyde de potassium solide en   excès -    
14,

  3 parties en poids de 4-méthyl-5-aminoéthylthiazol sont dissoutes dans 120 parties en poids d'acide sulfurique   15 fois   normal et additionnées à froid d'une solution concentrée de 7,5 parties en poids de nitrite de sodium. On laisse reposer pendant la nuit et ensuite l'on sursature avec du carbonate de potassium 
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 et l'on extrait le 4-méthyl-5-hydroxyéthylthiazol formé par de l'éther. Les propriétés sont les mêmes que celles indiquées à l'exemplel. 



   Exemple 3.      



   223 parties en poids d'éther éthylique de l'acide B-bromolévulique (voir Berichte der deutschen Chemischen Gesell- schaft 17, page 2285) et 200 parties en poids de rhodanure de ba- 

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 rium sont délayées durant 15 heures dans 100 parties d'alcool. On ajoute de l'eau et l'on extrait à l'éther. Après évaporation de l'éther il reste de l'éther éthylique de l'acide ss-rhodane-lévuli-   que.   83 parties en poids en sont introduites, goutte à goutte, dans une solution bouillante de 30 parties en poids d'acide sulfurique concentré dans 300 parties d'alcool et chauffées sous reflux à l'ébullition durant 2 heures.

   L'aloool est distillé sous pression réduite, le résidu est additionné d'eau et de carbonate de sodium, 
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 et l'éther éthylique de l'acide 2-hydroxy-4-méthylthiazolyl-5-acé- tique séparé est   filtré.  Il fond à 97 C 
8 parties en poids de cet éther sont portées   à   l'ébul- lition durant 2 heures avec 40 parties d'oxychlorure de phosphore et transformées à la manière décrite à l'exemple 1. On obtient 
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 l'éther éthylique de l'acide -chloro.4-méthylthiazolyl-5-acétique qui bout à 132 C   à   une pression de 8 mm.

   Par réduction avec de la poudre de zinc, comme décrit à l'exemple 1, ou avec de l'hydrogène en présence de palladium, on obtient l'éther éthylique de l'acide 4-méthylthiazol-5-acétique sous forme d'une huile bouillant à   123  C   à une pression de 8 mm. 



   Pour la réduction du groupe ester de l'éther   éthyli-   que de l'acide 4-méthyl-5-acétique on dissout 9,3 parties en poids de ce composé dans 15Q parties en poids d'alcool absolu bouillant e1   l'on   réduit par addition de   10   parties en poids de natrium métal- lique. Après avoir chassé l'alcool par de la vapeur d'eau, on ex- et l'on purifie 
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 trait le 4-méthYl-5-hydroxyétbylthiazol par de l'éther7comme dé- crit à l'exemple 1. 

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   Exemple 4. 



   -------------- 
206 grs. de benzoate de l'acétopropanol (à obtenir par action de benzoylchlorure sur   l'acétopropanol   en présence de pyridine, poin' d'ébullition à 167-168 C. à une pression de 3 mm) sont dissoutes dans 600 cm3 d'éther et additionnées graduellement à 0-5 C de 160 grs. de brome. La solution éthérée est lavée avec de l'eau et = l'éther est distillé sous pression réduite. Le résidu est agité pendant 15 heures à 30 C. dans 200 cm3 d'alcool avec de 120 grs de rhodanure de potassium. On ajoute de l'eau et l'on extrait par de   l'éther.   Après l'évaporation de l'éther, on fait couler le ré- sidu, goutte à goutte à 30-35 C. dans 100 cm3 d'acide sulfurique concentré, on verse la solution sulfurique sur de la glace et l'on extrait à l'éther.

   En concentrant la solution, on obtient le 2-hy- 
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 droxym4-méthylm5-benzoyloxyéthyl thiazol sous forme de cristaux. 



  A partir de l'alcool on obtient des cristaux incolores fondant à 148 C. 



   On obtient le même composé, en utilisant à la place de   120-   grs. de rhodanure de potassium 130 grs. de rhodanure de calcium tout en travaillant de la même   fapon.   



   15 grs. de ce composé sont chauffés à l'ébullition sous re- flux pendant une demi-heure avec   40   grs. d'oxychlorure de phosphore. 



  L'oxychlorure de phosphore en excès est éliminé par distillation, et le résidu est additionné d'eau et d'ammoniaque sous refroidisse- 
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 ment. Il se sépare le 2-ohloro-4-méthYl-5-benzoyloxyétlayl-thïazol sous forme d'une huile claire. Celle-ci est dissoute dans   de l'éther   

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 l'éther est évaporé. On chauffe à 80 C dans 30 grs. d'acide acé- tique glacial et l'on ajoute peu à peu 10 grs de poudre de zinc. 



  Ensuite on chauffe encore pendant une demi-heure à 80-90 C., on dilue avec de l'eau et l'on neutralise à 0 C avec de la lessive de soude caustiquePar extraction en secouant avec de l'éther, 
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 on obtient le 4méthyl5benzoyloxyétylthiazol dont le picrate fond à 189 C. 



   Pour scinder le reste benzoylique, on porte durant une heure à l'ébullition avec de la lessive de potassium alcooli- que, on chasse l'alcool par distillation à la vapeur d'eau et l'on 
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 sépare le 4méthyl=SAhydroxyéthylthiazol de la solution saturée avec du carbonate de potassium comme décrit à l'exemple 1. Il pos- sède les mêmes propriétés que le produit de l'exemple l. 



   Exemple 5. 



   58   grs.   de   bromopropylméthylcétone   (voir Berichte der deutschen Chemischen Gesellschaft, 22 (1899), page 1206) sont   graduellement, 'additionnés à 0 C. dans 200 cm3 d'éther de 57 grs. de brome, 1 éther    est libéré de l'acide bromhydrique par lavage avec de l'eau et du carbonate de sodium et desséché sur du chlorure de calcium. Après évaporation de l'éther on obtient la méthl-1,3-dibromopropyl-cé- tone sous forme d'une huile bouillant à 85 C. à une pression de 5   mm.   

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   81 grs. de ce produit sont agités durant 12 heures avec 60 grs. de rhodanure de plomb. On reprend dans de l'éther, on lave avec de l'eau et l'on sèche sur du chlorure de calcium- Après éva- poration de l'éther, on obtient comme résidu le l-bromo-3-rhodane- 4-cétopentane brut sous forme d'une huile rougeâtre. Il a la compo- sition suivante: Br.CH2.CH2.CH.CO.CH3      
S. CN 
On obtient le même produit, si l'on utilise à la place du rhodanure de plomb environ 22 grs. d'acide rhodanique avec addi- tion de la quantité équivalente d'une base comme l'hydroxyde de ba- rium, l'ammoniaque, la triéthylamine etc. en travaillant d'ailleurs de la manière déjà décrite. 



   On peut aussi obtenir le composé en partant de la   quan-   tité correspondante de l-bromo-3-iodo-4-oxopentane qui de son côté 
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 peut être préparé à partir de la méti.yl-l, 3.-dibrom,opropylcétone avec une proportion moléculaire   d'iodure   de sodium dans de l'acé- tone à la température de chambre. 



   63 grs. de ce composé sont introduits, goutte à goutte à 10-200C. dans 100 grs. d'acide sulfurique concentré. On verse la solution sur 200 grs.de glace, on essore et l'on lave avec de   l'eau'   Le produit brut est purifié par cristallisation dans beaucoup d'éther      
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 On obtient de cette façon le 2-hydroxy-ciéthyl-5-(B-bromoéthyl)- thiazol sous forme de cristaux incolores fondant à   17000.   

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   5 grs. de ce composé sont chauffés à l'ébullition sous reflux pendant 2 heures avec 5 grs. d'acétate de potasse déshydraté et 20 cm3 d'acide acétique glacial. On dilue avec de l'eau, on sa- turp la solution avec du carbonate de potassium et l'on extrait à   l'éther.   La solution éthérée est fortement concentrée et refroidie. 



  Il se sépare alors le 2-hydroxy-4-méthyl-5-acétoxyéthylthiazol sous forme de cristaux incolores fondant à 86 C. Il est   identioue   avec le produit intermédiaire décrit à l'exemple 1 et est traité ulté- rieurement à la manière y décrite. -

Claims (1)

1. RESUME La présente invention a pour objet: EMI14.1 1) Un procédé pour la production de 4-alkyl-5-hydrox.yalkylthiazols, caractérisé en ce qu'on fait réagir des cétones qui contiennent fixé sur l'atome de carbone occupant la position a par rapport au groupe cétonique un substituant susceptible d'échange et dans lesquelles cet atome de carbone est en même temps substitué par un reste alkylique qui de son côté contient un groupe hydroxylique ou un groupe suscep- tible d'être transformé en hydroxyle, avec de l'acide rhodanique ou ses sels pour obtenir les composés 2-hydroxythiazoliques, qu'on rem- place le groupe 2-hydroxy par de l'hydrogène suivant des méthodes con- nues en soi et qu'on transforme en groupe hydroxyle, suivant des mé- thodes connues en soi,

   le substituant événtuellement présent dans le groupe 5-alkylique et susceptible d'être transformé en groupe hydro- xyle.

   2) Les produits susceptibles d'être obtenus suivant le procédé visé sous l.