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La présente invention se rapporte à des composés p'énylocyloalky- lamino et 4 leur préparation
Sous un de ses aspacts, l'invention procure un procédé de prépa- ration d'une famille de composés représentés par la formule (I)
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où n est un indice de 3 à 5, R est un radical phényle pouvant porter des substituants halogène ou alkyle inférieur ou alcoxy et NR21 est un groupe amino secondaire choisi parmi les radicaux méthylalkylamino, méthylaralkyl- amino, pipéridino, morpholino, pyrrolidino et N'-alkylpipérazinoo
Dans ce procédé, on ajoute une alpine secondaire, qui peut être une méthylamine secondaire ou une des aminés cycliques secondaires indiquées plus haut, à une benzalcyclanone.
La réaction générale peut être repré- sentée comme suit :
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Ces produits sont des bêta-amino-cétones et sont relativement in- stables en cette qualité. Certains d'entre eux, par exemple ceux qu'on peut obtenir à partir de la pipéridine et de la N'-méthylpipérazine avec la benzalcyclohexanone et à partir de N'-méthylpipérazine avec la benzal- cycloheptanone sont des solides cristallins qui peuvent être recristalli- sés d'un mélange éther/hexane, ou, si l'on travaille rapidement, du métha- nol. Dans les alcools toutefois, si on les laisse reposer plus de quelques heures, les composés se redissolvent et ne peuvent plus être séparés.
Ceci est probablement dû au fait que la réaction de formation est réversible et que la benzalcyclohexanone peut également s'ajouter les éléments d'un al- cool.
Pour ces raisons, il y a lieu d'éviter les solvants alcooliques dans la préparation de ces composés. On peut utiliser pour cette prépara- tion une petite quantité d'éther ou d'un autre solvant indifférent, mais dans tous les cas il y a lieu d'éviter une trop grande quantité de solvant.
Si l'amino-cétone ne cristallise pas facilement, il n'est pas recommandable de tenter de l'isoler, mais il est préférable de traiter le mélange de ré- action total dans la phase suivante qui consiste en une réduction donnant l'amino-alcool simple. Les agents réducteurs préférés sont des hydrures métalliques et particulièrement des hydrures complexes de métaux alcalins et de métaux du troisième groupe du Tableau Périodique des Eléments comme le borohydrure de sodium et l'hydrure de lithium et d'aluminium. L'effet de ce dernier agent réducteur est particulièrement remarquable, la réduc- tion étant rapide et essentiellement quantitative.
Par conséquent, dans les cas où on n'a pu obtenir une amino-cétone cristallisée, on considère
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que le rendement en amino--a.lcool est une mesure de la formation de l'amino- cétone.
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Sur la base de ces principes, l'addition de diverses amines a été examinée et on a trouvé que seuls certains types sont efficaces aux fins de la présente invention. Les meilleurs rendements ont été obtenus avec la
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pipéridine et la mêthylpipérazine qui donnent des rendements de 80 à 85% d'amino-cêtone cristallisée pure, avec une phase de réduction pratiquement quantitative, La NI-éthyl-pipérazineet- la p-rrolidine donnent des amino- cétones qui ne cristallisent pas si facilement, mais qui donnent de bons rendements d'aminc-alcools Ave ; la morpholine, la diméthylamine et la ben- zylméthylamine, les rendements sont moins bons mais encore utiles. D'autre part, la diéthylamine, la 1? 2, -triméth; tpipéra.2.ne et la 2-méthylpipéridine donnent un produit en quantité très faible ou nulle.
Par conséquent, il semble que le caractère stérique de l'aminé soit essentiel dans cette réac-
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tion. L'examen de modèles montre que des composés comme la benzyl2y2.lohexa- none ont un empêchement stérique assez élevé et c'est sans doute la raison de la sensibilité extrême de cette réaction au facteur stérique.
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Les rendements qu'on obtient avec la benzaloyclopentanone et la benzal±y2lohepta-none sont inférieurs à ceux de la benzalcyolohexanone, ma.is encore utiles parce que les produits finals à obtenir sont encore moins ac= cessibles par d'autres voies.
Une caractéristique intéressante de ces additions d'amines secon- daires à des benzalcyclanones est que la couleur apparaît généralement dans la réaction en rapport inverse du rendement de l'amino-cétone. On pense que ce phénomène est du à une déaldolisation inverse de l'acétone non saturée lorsque l'addition ne se produit pas rapidement, suivie d'une rencondensa- tion des éléments libérés en matières à poids moléculaire plus élevé. Quel que soit le rendement, la couleur est éliminée sans difficultés des amino- alcools finalement obtenus.
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Dans l'exemple de l'opération, 1 Éawirae eii ui léger excès et la benzalcyclanone sont mélangées à la température ordinaire ou en chauffant légèrement pour obtenir la dissolution Il suffit généralement de travail- ler sans solvant ou avec une petite quantité d'éther ou analogue, mais en tout cas la concentration doit être élevée parce que l'addition est réversi-
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ble (l'emploi d'un solvant n'est reoommandable que lorsque le produit peut en être facilement obtenu par orisallisati0n)o Après un repos de quelques jours,le mélange de réaction est dissous dans l'éther absolu et ajouté à
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Lui excès d'hydrure de lithium et d'aluminium dans l'éther La s o lut iOl'1 est chauffée reflux pendant un temps assss coort lorsque l'addition est ache- vée et on introduit de l'eau avec précaution..
La quantité d'eau â ? ntrc- duire doit être à peine supérieure à la quantité nécessaire pour décomposer
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l'excès éventuel d'agent réducteur Par eXilip151 si l'on a fait réagir 0,1 mole de benalcc2arore avec 0,105 aoie 'l'amibe secondaire, la quantité
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d:ayxrurr de lithium et d'aluminium nécesstiire pour réduire 0,1 mole d'ami- no-cétone est 0,025 mole et les 0,005 mole en excès de l'amine demandent 0,001 mole de plus. Sur cette base, on peut considérer qu'il faut 0,026 mole de réactif. Si d'autre part l'addition ne s'est pas produite, la cé- tone demande 0,05 mole de réactif et l'aminé 0,013 mole ou un total de 0,06
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à 0,07 mole.
En pratique, on utiliserd-it dans ce cas 0,07 mole de réactif et il pourrait rester en excès jusqu'à 0,044 mole. Il faudrait donc 8 x 0,044 - 0,362 mole d'eau. Huit à neuf centimètres cubes d'eau seraient donc ajoutés à une vitesse suffisante pour que le reflux de l'éther ne soit pas trop violent. Dans ces conditions, le précipité d'hydroxyde d'alumi- nium est assez compact et la couche éthérique peut en être séparée sans une perte appréciable de produit.
La solution éthérique contient alors, en plus de petites quantités de matières inorganiques solubles dans l'eau, 1 amine secondaire n'ayant pas
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réagi, les produits neutres de la réduction de la benzaloyclanone ou ses produits de réaction secondaires, et l'amino-alcool désiré. La couche éthérique est d'abord lavée à l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage soient
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neutres. Lorsque l'amine a un poids iiioléculaire peu élevé comme la pipéri- dine,la diméthylamine;, la pyrrolidine ou une N'-alkylpipérazine, on l'éli- mine par lavage à l'eau avec l'hydroxyde de lithium éventuellement présent.
Les eaux de lavage sont rejetées. La couche éthérique est alors extraite par plusieurs parties insuffisantes successives d'acide dilué (générale- ment l'acide chlorhydrique). Si l'amine secondaire comporte un groupe mé-
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thyle supérieur à l'alkyl- ou à 1 ara.kyiam.ney cette amine est extraite sé- lectivement dans les premières parties des extraits acides et si ces ex- traits acides sont basifiés séparément, l'aminé est facilement séparée du produit.
Les amino-alcools ainsi obtenus sont des huiles légèrement colo- rées dont certainescristallisent spontanément, d'autres étant préférable- ment distillées dans un vide poussé à titre de purification préliminaire.
On peut voir que la formule (I) comporte trois atomes asymétri- ques et doit donc être susceptible d'exister sous 8 formes optiquement ac- tives ou 4 modifications racémiques. Toutes ces formes ne sont pas obte-
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nues. Les amino-oétones (III) comportent deux atomes de carbone asymétri- ques dont un est en position alpha relativement à un groupe carbonyle et il est probable que dans le milieu alcalin de l'addition d'amine, seule la plus stable des deux amino-cétones racémiques possibles se forme. Les pi-
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péridino- et N'-mêthylpipéras.n.obenzylo-çlahexananes, qui sont cristallisées, semblent être homogènes et on a pu mettre en évidence la présence d'isomè- res.
Par réduction du groupe carbonyle, il se crée un nouveau centre asy-
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métrique et les aminoalcools semblent généralement consister en deux modi- fications racémiques épimères qui peuvent être séparées par cristallisation fractionnée ou par l'application de la chromatographie.
Ces amino-alcools sont à leur tour des dérivés de cis et trans
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2-benzyleyclanols. Dans certains cas, les rapports ont pu être déterminés. Il ont une importance considérable dans l'emploi ultérieur de ces composés.
Si l'on met à part les propriétés physiologiques utiles des di- vers amino-alcools de cette série ou de leurs esters ou d'autres esters,
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les composés dérivés de N -alkyl.pipéra,ines (Formules iVa et IVb) ont un intérêt particulier comme intermédiaires dans la préparation d'hexahydro- 'benhydry.-p.përaines correspondantes. Les sels quaternaires de ces der- nières sont des spasmolytiques énergiques. On peut voir d'après les for- mules IVa et IVb qu'en remplaçant le groupe hydroxyle par de l'hydrogène on obtient une hexahydrobenzhydryl.
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(formule (V) où R est comme défini plus haut, R2 est un radical cycloalkyle, R3 et R4 sont des radicaux alkyle inférieur et X- est un anion, ont des propriétés spasmolytiques intéressantes. Ces composés sont préparés par quaternisation de la base tertiaire appropriée qui a été formée à son tour par réaction d'un halogénure R-CHC1 avec une base comme la N-méthyl- ou la , T th 12 N-êthyl-pipérazine. R
Si les halogénures de benzhydryle se combinent facilement avec la base de pipérazine du type indiqué, les halogénures RR2CHCl comme le chlorure d'hexahydrobenzhydryle réagissent très lentement avec de faibles rendements de produits relativement impurs.
Par exemple, le chlorure de benzhydryle et la méthyl-pipérazine, après six heures environ au bain de vapeur, donnent un rendement de 80% de benzhydryl-méthyl-pipérazine qui est pratiquement pure lorsqu'on l'isole. Au contraire, le chlorure d'hexahy- drobenzhydryle et la méthylpipérazine après septante heures environ donnent en rendement voisin de 40% d'une base dont une partie seulement peut être récupérée sous la forme du sel pur. La raison de ce comportement décou- rageant peut être déduite des considérations théoriques qui ne sont pas par- ticulièrement pertinentes dans la présente discussion qui offre une voie synthétique entièrement différente.
Suivant la présente invention et sous un autre de ses aspects, on procure un nouveau procédé de préparation de dérivés à grande activité spasmolytique, y compris ceux qui viennent d'être décrits et certains au- tres composés nouveaux, avec un rendement appréciable. Suivant ce procédé, on prépare initialement les amino-alcools trans représentés par la formule VI suivant le procédé décrit ci-dessus. Dans cette formule R est comme dé- fini plus haut, R3 est un radical alkyle inférieur et m est un indice ayant comme valeur 4 et 5.
L'amino-alcool préparé de la façon déjà décrite est dissous dans une base inactive, de préférence la pyridine, puis on fait
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réagir avec un sulfore-chlorure pour obtcnir un sulfonate de la formule (VII)
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où Z est le radical hydrocarbure d'un sulfone-chlorure approprié. La plu- part du temps on utilise le chlorure de 1,--toluène-sulfone parce que ce com- pose est peu coûteux et convient aussi, bien que d'autres. Toutefois, le chlorure de benzène-sulfonyle, le chlorure de p-bromobenzènesulfonyle, le chlorure de méthane-sulfonyle, etc., sont également satisfaisants.
Comme toute la partie Z-SO2-O- est éliminée dans la phase suivante, l'identité particulière de Z est relativement peu importante.
Le remplacement de la partie Z-SO -0 par de l'hydrogène s'effectue en réduisant le composé (VII) par un hydrure métallique complexe, par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium ou le borohydrure de sodium ou le triméthoxy-brorhydrure de sodium. De cette manière, on obtient le produit désiré (VIII) avec un haut rendement et pratiquement à l'état pur.
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On fait ensuite réagir les bases ditertiaires VIII avec des agents d'alkylation appropriés, par exemple des halogénures d'alkyle, des sulfates d'alkyle, des esters alkyliques d'acides sulfoniques, de façon à attacher le radical R à l'atome d'azote extérieur pour obtenir les compo- sés de la formule (IX). L'agent d'alkylation est avantageusement choisi pour obtenir un anion X de la nature désirée, Toutefois, des iodures peu- vent être convertis en chlorures par des procédés connus, par exemple en agitant avec du chlorure d'argent.
L'activité la plus élevée est obtenue lorsque les groupes R3 et R4 contiennent ensemble de 3 à 5 atomes de carbone et lorsque R et R sont choisis dans la classe formée par les radicaux méthyle, éthyle, et iso-propyle.
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Les v..ï:ï;C:.-,î l-é la formule (VIII) 0Ht Jb spasmolytiques dont Inactivité est de l'orde de celle de l'atropine.
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De.3 composés ditertiaires c0rre&ßoLdents peuvent être également 'jr4pa.rss ccEne ciscri t yl11S 1.Oi'::l rlalls le prabent mémo ire L!inventiGll se cs.'.G c" 'é ?.E-'.aG-'1? à u6 famille de composés re- .t.'G.:.(wYltûe par la formule (X) ou R"' est un. groupe 8kyle inférieur et R7 est choisi dans 1- classe formée par les radicaux .6 c;y-clohexényle et les radicaux 4 -cyoloheptényleo Les bases et sels d'addition acide de cette formule ont des propriétés antihistaElinigues marquées, tandis que les sels mono-quaternaires correspondants de la formule (Xl) sont des spàsmôlytiques puissants, particulièrement dans les cas où. le radical phsnyle ne por-e qu'un substituant en position para.
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L'invention s'étend, également à un procédé de préparation de ces
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composés. A cette fin, on utilise le trans e;lfe.ae particulièrement les esters du type 27toluèi-è-sul'Lonate de la formate XII (où = 4 ou 5) et qui sont décrits ci-dessus
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Lorsqu'on fait réagir ces tosylates (XII) avec des bases, les élé- ments de l'acide sulfonique sont éliminés, ce qui donne les composés non saturés XIII.
Lorsque la base utilisée pour cette élimination est assez vc-
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lumineuse (comme le t-butoxgde de sodium ou de potassium, la collidine ou la 2,6-lutidine) l'élimination est unilatérale et n'est pas accompagnée de ré- actions secondaires décelables, de sorte que le composé XIII est isolé facile-ment avec un bon rendement et à l'état très pur.
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C'cst parce que le chlorure de p-toluène-sulfonyle s'obtient fa- cilement et à peu de frais qu'on utilise généralement les p-toluènes-sulfo- nates dans la préparation, D'autres sulfonates d'hydrooarbyle comme les benzène-sulfonates, les p-bromobenzène-sulfonates, les méthane-sulfonates, etc,.. se comportent de façon analogue et leur emploi est compris dans l'in- vention.
Pour la transformation des bases (X ou XIII) en sels d'ammonium quaternaires, on dissout les bases dans un solvant approprié (par exemple de l'acétone) avec un peu plus d'un équivalent d'un halogénure d'alkyle et on les laisse reposer ou dans certains cas, on les chauffe à reflux. Les sels quaternaires XI cristallisent à l'état pratiquement pur et peuvent être recristallisés d'alcool ou de mélanges d'alcool/éther. Dans la for- mule (XI) X- peut être n'importe quel anion approprié, préférablement dé- rivé du halogénure d'alkyle choisi. Au début des opérations, X- est le plus souvent un iodure mais à des fins thérapeutiques le chlorure, le bro- mure, l'éthane-sulfonate, le toluène-sulfonate serait probablement préfé- rable.
Toutefois, comme ces composés sont extrêmement puissants et sont rarement administrés à des doses dépassant 1 à 2 mg, l'identité de l'anion n'a pratiquement pas d'importance.
Mise à part leur valeur intrinsèque, les bases non saturées de l'invention peuvent être réduites oatalytiquement en dérivés dihydro corres- pondants décrits plus haut à propos de la formule (IX). Cette réduction peut s'accomplir à l'aide d'un des catalyseurs ordinaires, mais de préfé- rence d'un catalyseur n'ayant pas particulièrement tendance à favoriser la débenzylation. Le catalyseur au platine d'Adams, le charbon de bois plati- ne ou le nickel de Raney donnent tous satisfaction.
La présente invention concerne également une famille de dérivés de la pipérazine représentée par la formule (XIV).
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Ces composés sont préparés à partir des cis-amino-alcools (formule IVb) dé- crits plus haut. On a trouvé que lorsqu'on dissout les ois-amino-alcools (IVb) où n=6 dans la pyridine et qu'on les fait réagir avec du chlorure de toluène-sulfonyle, on ne peut isoler de tosylates, mais les amino-aloools sont convertis sans réactions secondaires en composés non saturés (XIV) L'invention s'étend également à cette conversion avantageuse et inattendue.
Les bases et sels d'addition acide de la formule I ont une action antihistaminique marquée et les sels d'ammonium monoquaternaires (XV) sont
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des spasmolytiques puissants. R3 R CH N l.J ) N' (X7) R-CH-N b + N (xv)
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Les sels d'addition acide sont avantageusement des chlorhydrates, raïs Inactivité ne réside pas dans la partie acide et des bromhydrates, des matâtes, des succinates, des citrates, des phosphates, etc.. sont tous équi- -Talents. En outre, dans la formule (XV) X est généralement l'anion du ré- actif de quaternisation, iodure, bromure, éthyl-sulfate, toluène-sulfonate, mais ces anions sont pharmooologiquement équivalents et le choix entre eux :ne peut se baser que sur des raisons pratiques.
En pratique, le fluorure ou le cyanure ne sont pas utilisés, mais la puissance de ces composés est telle que des quantités équivalentes de ces ions mêmes seraient sans impor- tance.
La réaction permettant de transformer le composé de la formule (IVb) en un composé de la formule (XIV) est en fait une déshydratation ex- traordinairement ménagée. Cette déshydratation, normalement assurée par des acides,ne peut être obtenue de cette manière avec des amino-alcools qui restent inchangés par un traitement relativement énergique par des acides et sont détruits par des opérations encore plus énergiques. L'emploi du chlo- rure de toluène-sulfonyle n'est pas critique.
Ce chlorure de sulfonyle par- ticulier est le plus courant et donne toute satisfaction mais d'autres chlo- rures de sulfonyle comme le chlorure de benzène-sulfonyle, le chlorure de p-bromobenzènesulfonyle, le chlorure de méthane-sulfonyle et le chlorure d'éthane-sulfonyle se comportent exactement de la même manière.
Dans les exemples qui suivent, toutes les températures sont don- nées en degrés Centrigrades.
EXEMPLE 1.
(a) 2-alpha.- [N-pipéridino] benzyl)cyclohexanone.
On mélange ensemble 37, 2 g de benzalcyclohexanone et 20 cm3 de pipéridine et on ajoute 50 cm3 d'éther. Après l'avoir chauffé jusqu'à ce qu'il soit homogène, on laisse le mélange au repos pendant 5 jours. L'a- mino-cétone cristallise et est séparée par filtration (51 g). Après recris- tallisation d'un mélange éther/ligrolne ou acétate d'éthyle, ce composé fond à 124-125 .
La cétone donne avec le chlorhydrate de semicarbazide une semi- carbazone fondant à 203-205 (avec décomposition).
(b) Réduction de¯la cétone précitée par l'hydrure de lithium-aluminium; cis et trans-alpha-(N-pipéridino)benzylcyclohexan-2-ol.
On agite 8 g d'hydrure de lithium-aluminium avec 150 cm3 d'éther et on chauffe le mélange à reflux pendant une heure. On ajoute goutte à goutte à cette solution après refroidissement, une solution de l'amino-cé- tone précitée (27 g) dans 150 cm3 d'éther, cette addition s'effectuant en 3 à 3 1/2 heures. Après avoir agité jusqu'au lendemain, on détruit l'excès d'hydrure mixte par addition goutte à goutte d'eau (environ 40 cm3). La so- lution éthérique est séparée de l'hydroxyde d'aluminium par décantation, le résidu étant lavé plusieurs fois à l'éther. La solution éthérique est ex- traite trois fois par de l'acide chlorhydrique 2 N (150 cm3), la solution est rendue basique et l'huile précipitée extraite à nouveau à l'éther.
Après séchage, cet extrait à l'éther est évaporé pour donner un mélange d'a- mino-alcools épimères (26 g). L'huile est dissoute dans l'hexane et par repos dans le réfrigérateur donne 14 g de cirstaux fondant à 190 environ (A). Les liqaeurs mères sont décantées et donnent par repos une seconde ré- colte de cristaux (environ 8 g) fondant à 82-84 (B). Après avoir recueil- li cette quantité de cristaux, on évapore les liqueurs mères à la moitié de leur volume et on recueille encore deux quantités de cristaux (C) pe- sant environ 2 g, fondant à 82-83 et (D) environ 1,5 g, fondant à 109-110 .
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La récolte A recristallisée de l'hexane donne des cristaux fondant à 110-
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112 (7 g) et une seconde récolte fon6.RJ1t à 110-l12 (3 g). Les fractions B et C et les liqueurs mèren venant de A donnent une matière fondant à 82- 84 , La matière recristallisée de A est identique à la fraction D. Une nouvelle recristallisation de cette matière ne porte pas son point de fu- sion à plus de 111-112 . En tout, on obtient environ 10 g de l'isomère. Le composé forme de fines aiguilles incolores.
On recristallise plusieurs fois les matières provenant de A, B et C, fondant à 82-83 , sans arriver à changer leur point de fusion. Ce com- posé forme de petits prismes et présente tous les aspects d'un composé pur.
Toutefois, lorsqu'on fait passer une solution de l'isomère fondant à 83- 84 (2 g) dans le pentane par une colonne chromatographique d'alumine, les premiers passages contiennent environ 1,2 g de la forme fondant à 111-112 .
Lorsque toute la matière a passé par la colonne, on fait couler de l'éther et cette opération donne un nouvel isomère fondant à 90-91 ; après plusieurs recristallisations du pentane, cette matière forme de petites aiguilles, fondant à 92-93 .
On obtient en tout 18-20 g de l'isomère fondant à 1110 et 7-9 g de l'isomère fondant à 92-93 .
EXEMPLE 2.
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a 2-alpha- C NI-méthX1=2ipérazinol 'benz 1 czc¯1,ohexanoue On mélange 37, 2 g de benzal2y .2.1¯ohexanone à 20 g de N-méthyl-pipé- razine dans l'éther absolu (20 cm3). Par repos à la température ordinaire la solution donne 47 g (83) de matière cristallisée. Par recristallisa- tion de l'éther-pentane on obtient des aiguilles incolores fondant à 116- 117 .
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(b) Réduction de la 2- al ha- N'-méth 1- 3. éxazinobenzvl, cyclohea- ''none. Les 2-- al har N'mét 1 i éraz.n.o benz 1 c clohexanols épimères
On met en suspension environ 8 g d'hydrure de lithium et d'alumi- nium dans l'éther anhydre (150 cm3) et on agite le mélange et on le chauffe à reflux pendant 1 heure. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de l'amino-cétone ci-dessus (28,6 g) dans l'éther (200 cm3) en agitant en l'espace de deux heures environ On agite ensuite la solution et on la chauffe à reflux jusqu'au lendemain. Après refroidissement, on décompose l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium par addition d'eau, on recueil- le la couche d'éther, on l'extrait par de l'acide chlorhydrique 2N (3 x 200 cm3) et on rend la couche acide basique.
Le mélange d'amino-alcools est repris par l'éther, la solution dans l'éther est séchée et évaporée pour obtenir 27 g de matière basique.
La matière basique est dissoute dans l'éther (environ 50 cm3) et la solution laissée au repos; après un certain temps la solution dépose des cristaux aciculaires, point de fusion 154 (environ 6,5 g). Le solvant est évaporé et remplacé par du pentane, et on obtient plusieurs récoltes de cristaux, point de fusion 95-1000 représentant en tout environ 18 g et finalement une récolte fondant à nouveau à 150 (environ 1 g).
La matière fondant à 154 est recristallisée plusieurs fois de l'éther, et fond finalement à 157 ; ce composé est l'isomère cis.
La matière fondant à 95-100 après deux recristallisations de pentane fond à 101 ; ce composé est l'isomère trans.
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EXEMPLE ...3..
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a 2-- al ha l-mé-h Z N'- i êraino benz 1 oyelq422lanone
On laisse reposer pendant deux semaines de la 2-benzalcyclohepta- none (préparée par condensation de benzaldéhyde et de cycloheptanone en solution alcaline (prismes incolores, point de fusion 45 , 20 g) et 11 g
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de N-méthylpipérazino dans environ 15 cm3 d'éther. A la fin de cette pé- iode, un peu de matière cristallisée (environ 3 g) s'est séparée. On sé- pare cette matière et on la lave soigneusement à l'éther. On obtient des aiguilles incolores, point de fusion 156-157 .
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(b) 2-(alh¯a- Iü'-.éth,ylz,éra2irio,ben 1 c clohevta¯noI Réduction de la 2,alha-/:th.=1 N' iêraino benr1)cyclohepta- none.
La matière non cristallisée provenant de cette réaction avec un peu de la matière cristallisée (2,5 g) et les lavages à l'éther est ajoutée
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à une suspension d'hydrure de lithium. st d'aluminium (5 g) dans l'éther ab- solu (150 cm3). Ce mélange est agité en chauffant à reflux pendant 10 heu- res et l'excès d'hydrure est décomposé par l'eau. La solution dans l'éther est séparée et extraite plusieurs fois par de l'acide chlorhydrique 2 N.
La solution éthérique initiale est ensuite séchée et évaporée pour obtenir une fraction neutre de 20 g. La solution d'acide chlorhydrique est rendue basique et extraite à l'éther. La. solution dans l'éther après lavage à l'eau est séchée et évaporée pour obtenir une fraction basique de 9,5 g.
La matière basique cristallise lentement mais presque complète- mont à l'état solide, point de fusion 135-138 . Cette matière solide, après recristallisation d'un mélange éther-pentane, fond à 144-145 .
Il semble qu'un seul épimère soit formé en quantité appréciable par cette réaction.
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E LE 4.
Condensation de la benzalcyclo.:Q..e!lt..ê1pne par la N-méthylpipérazine, suivie ¯de réduotic-n du produit.
(Cet exemple illustre le procédé général utilisé lorsque l'amino- cétone ne cristallise pas). La cétone (43 g) et la N-méthylpipérazine (25 g) dans l'éther (environ 50 cm3) sont laissées au repos pendant 20 jours.
La solution devient brun foncé mais des cristaux ne se séparent pas. La solution est alors diluée avec 50 cm3 de plus et ajoutée goutte à goutte à une suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium (6 g) dans 250 cm3 d'- éther. Lorsque l'addition est complète (environ 2 heures) le mélange est agité et chauffé à reflux pendant 10 heures. A l'issue de cette période, l'excès de réactif est décomposé à l'eau. La solution dans l'éther est ex- traite par de l'acide chlorhydrique 2N (3 x 200 cm3) puis lavée à l'eau et séchée. L'évaporation livre la fraction neutre (33 g)o
La solution acide est basifiée et l'huile précipitée est extraite à l'éther. La solution éthérique est séchée et l'éther est éliminé. La fraction basique pèse environ 9,5 g.
La fraction basique huileuse est distillée. Elle bout à 100-105 (température du bain) 2 x 10-3 mm. Elle ferme une résine jaune épaisse qui, par repos sous hexane, donne des cristauxo Ces cristaux sont séparés par filtration et les liqueurs donnent par concentration une autre récolte
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de la même matière. Après recristallisation de l'êther'-'pentane, cette ma- tière fond à 139 . Les liqueurs-mères donnent alors une récolte de matière
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fondant à 79-80 . Ce point de fusion n'est pas changé par recristallisa- tion du pentane.
Comme application des procédés de l'exemple 4 à des cas où la phase amino-cétone ne cristallise pas, on a fait réagir la diméthylamine, la morpholine, la pyrrolidine, la méthylbenzylamine, et la N'-éthylpipé- razine avec la benzalcyclohexanone, on a réduit les mélanges par l'hydrure de lithium et d'aluminium et on a obtenu les 2-(alpha-amines secondaires benzyl)cyclohexanols comme mélanges d'alcools épimères. Les rendements dans les cas précités ont été respectivement 40, 50, 80, 45 et 70%. Dans les mêmes conditions, la diéthylamine, la 2-méthylpipéridine et la 1,2,5- triméthyl-pipérazine ne donnent pas de matière basique insoluble dans l'eau ou très peu.
De même à la m-méthoxybenzalcyclohexanone et la o-chlorobenzal- cyclohexanone s'ajoute la méthylpipérazine en donnant les 2-(alpha-N'- méthlpipérazinobenzyl)cyclohexanone correspondantes qu'on a pu réduire en amino-alcools,
Il est clair pour un spécialiste en la matière que de nombreu- ses modifications des procédés décrits ci-dessus sont possibles. Par exem- ple, si l'emploi d'un solvant dans l'addition de l'amine à la benzaloycla- none offre peu d'avantages, n'importe quel solvant indifférent comme l'é- ther, le benzène, le toluène ou analogues, mais non un solvant hydroxyli- que, peut être utilisé. Le critère essentiel doit être (a) que le solvant ne soit pas hydroxylique et (b) qu'il ne réagisse pas avec l'hydrure de lithium et d'aluminium. Par exemple, l'acétate d'éthyle ne convient pas.
En outre, bien qu'on ait utilisé l'éther éthylique au laboratoire comme solvant pour la phase de réduction, d'autres éthers comme le tétrahydrofu- rane dioxane, l'éther dibutylique etc... seraient probablement préférés à l'échelle de la fabrication. Ces variations sont des équivalents évidents des procédés de l'invention et sont comprises dans celle-ci.
EXEMPLE 5.
@ p-toluène-sulfonate de trans-2-[alpha- (N-méthyl-N'-pipérazino) benzyl 7 -cyclohexanol
On dissout dans 30 cm3 de pyridine 5 g d'alcool trans préparé comme décrit dans l'exemple 2 et 10 g de chlorure de p-toluène-sulfonyle.
On laisse reposer cette solution à la température ordinaire pendant trois jours, puis on la verse sur un mélange de;glace (500 g) et de carbonate de sodium. Si nécessaire on ajoute encore du carbonate de sodium pour mainte- nir la solution à un pH bien alcalin. Si le précipité huileux se solidi- fie, on le sépare par filtration mais il est parfois nécessaire d'extraire l'huile par de l'éther. Après lavage complet de la matière solide (ou de la solution éthérique) à l'eau, on la reoristallise (ou on recristallise le résidu après élimination de l'éther) d'un mélange d'éther et de pentane.
Prismes incolores, point de fusion 119 (5, 2 g).
Réduction de ce dérivé tosyle par l'hydrure de lithium et d'alu- minium.
On ajoute à 0,4 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 cm3 d'éther (l'hydrure mixte est en partie dissous, en partie en suspension) une solution de 3,7 g de tosylate dans 150 cm3 d'éther environ. Le mélan- ge de réaction est chauffé à reflux pendant 4 à 5 heures, puis après re- froidissement, on ajoute de l'eau (en tout 15 cm3) pour décomposer le ré- actif en excès. La solution d'éther est séparée, lavée soigneusement à l'eau et séchée sur du sulfate de sodium. L'évaporation de l'éther donne 2,5 g d'huile. Cette huile bout à 90-100 (température du bain)/0,2 mm.
Après distillation elle se solidifie, et, après recristallisation du pen-
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fane, forme des cristaux incolores, point de fusion 72-73 .
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Avec l'iodure d'.ropyle' cette base donne un sel quaternaire,, point de fusion 196,5 avec décomposition, identique à l'échantillon décrit dans l'autre procédé. Avec l'iodure d'éthyle, on obtient un sel quaternaire, point de fusion 181-182 identique à un échantillon obtenu par un autre procédé EXEMPLE 6.
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'p-toluène-sulfonate de trans-2= 1 1,12ha-(NI=2i-pérazinobenzyl cyclohexan-2-ol -
On soumet à une réaction de tosylation 4 g d'alcool trans cor- respondant obtenu par le procédé de l'exemple 4 et on isole le produit exactement comme dans le premier exempleo Après recristallisation d'un mé- lange éther/éther de pétrole, l'ester forme des prismes incolores, point de fusion 120 .
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DétosYlation de l'ester précité
On réduit cet ester par de l'hydrure de lithium et d'aluminium exactement comme dans l'exemple précédent. L'huile basique obtenue donne avec l'iodure de méthyle un sel quaternaire fondant à 180 , identique sous tous les rapports à celui préparé dans l'exemple précédent, par ré-
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action d'iodure d'éthyle avec le N méthylIT' Iexahydrobenzhydrylpipérazine ±y .21ohexane, Avec l'iodure d'éthyle on obtient un éthiodure identique à celui qu'on prépare par un autre procédé., EXEMPLE 1.
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fo lation du trans -2- a.l ham PT m.éth 1-N'- i érazi.no -o-chloro- 12nz,vl 7cyclohexanol.
On laisse reposer pendant 7 jours 2 g d'alcool et 4 g de chloru- re de p-tosyle et 20 cm3 de pyridineo On verse ensuite le mélange sur la glace et le carbonate de sodium. L'huile est extraite à l'éther et l'ex- trait éthérique lavé à l'eau. Par élimination de l'éther, on obtient un résidu huileux qui cristallise par dissolution dans le pentane. Après re- cristallisation de l'éther, ce résidu forme des prismes incolores fondant à 129 .
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Détosylation réductive de l'ester précitéo
On ajoute 2 g du tosylate ci-dessus à une solution d'hydrure de lithium et d'aluminium (0,75 g) dans 75 cm3 d'éther et on chauffe le mélan- ge à reflux pendant 5 heures. A l'issue de cette période, on décompose l'excès d'hydrure par addition d'eauo La solution éthérique est soigneu- sement lavée à l'eau et séchée. Après évaporation, on distille le produit (le3 g), point d'ébullition 95/100/1 mm.
On convertit cette base en sels quaternaires de la façon habi- tuelle.
EXEMPLE 8.
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Tosylation du 2- al ha T méth 1-N9m i érazireo benz l.! cyclo heptanol.
On laisse reposer pendant 4 jours 2 g d'alcool, 4 g de chlorure de tosyle et 12 cm3 de pyridineo Le produit traité de la façon habituelle donne un composé cristallin (2,3 g) point de fusion 136 , après reoristal- lisation de l'hexane.
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Détos lat.o.n réduotive de 1 ester récité
Le dérivé tosyle ci-dessus (1 g) est dissous dans 25 cm3 d'éther et ajouté à une solution d'hydrure de lithium et d'aluminium (0,6 g) dans 50 cm3 d'éther. On chauffe la solution à reflux pendant 5 heures, puis on traite la base obtenue comme décrit plus haut. Avec l'iodure d'éthyle dans l'acétone on obtient un iodure d'éthyle, point de fusion 175 .
EXEMPLE 9.
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Iodure de 1-éthyl--1-mêth.yl-°(alpha cyclohex3ylbenz:srl)nipéraziniuin..
On ajoute 1 1/2 g de 1-méthyl-4-(alpha-c alohexylbenzyl)pipéra- zine à 11 cm3 d'une solution 0,5 molaire d'iodure d'éthyle. Par repos, une matière solide se sépare et on la recristallise de l'éthanol absolu, et cette matière fond alors à 173-174 . Lorsqu'on l'agite avec une sus- pension de chlorure d'argent, l'iodure est transformé en chlorure qu'on isole des sels d'argent par filtrait on et évaporation du filtrat dans le vide. Lorsqu'on la fait réagir avec le sulfate d'éthyle en solution d'a- cétone, la base ditertiaire donne l'éthyl-sulfate d'éthyle et avec le p-
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$oluéne-sulfonate d'éthele, l'êthyl-tosylate.
EXEMPLE 10.
Iodure de N, N-diêEhyl-19''-(a.pha cyclohexy7.'benzYl )lilérazinium.
On dissout 1,6 g de N-éthyl-N'-(alpha-cyclohexyl-benzyl) pipéra- zine dans 10 cm3 d'acétone avec 2 g d'iodure d'éthyle. Après avoir chauffé à reflux jusqu'au lendemain au bain de vapeur, l'éthiodure se sépare en cristaux incolores. On le recristallise- d'éthanol absolu ou de mélanges de ce solvant avec l'acétate d'éthyle, et il fond alors à 194-195 .Lorsqu'on utilise du bromure d'éthyle au lieu de l'iodure d'éthyle, on obtient l'é- tho-bromure correspondant.
EXEMPLE 11 .
EMI13.4
Iodure de N-métàzl-#-isop±,opy¯1=N'=¯(¯alp#a=ayalohe lbenz 1) pipérazinium,
On dissout 3 g de N-méthyl-N'-(alpha-oyclohexylbenzyl) pipéra- zine et 3,4 g d'iodure d'isopropyle dans 20 cm3 d'acétone et on chauffe la solution à reflux au bain de vapeur pendant deux jours. La matière solide séparée est recristallisée de l'éthanol absolu et fond alors à 195 .
EXEMPLE 12 .
EMI13.5
Iodure de N éth 1--T .so ro 1-N'- al ha-c clohe l'benz 1) pipérazinium. - - On dissout dans 20 om3 d'acétone 7,7 g de N-isopropyl-N'-(alpha- cyclohexylbenzyl)pipérazine et 6 g d'iodure d'éthyle. On chauffe la solution pendant deux jours et la matière solide séparée est cristallisée de l'éthanol, point de fusion 216 .
EXEMPLE 13.
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Iodure de N-méthYl-éthYI-N'-(alpha-cycloheptYlbenzy)pipérazi- nium.
On dissout dans 10 cm3 d'acétone 0,6 g de N-méthyl-N'-(alpha-
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oyoloheptylbenzyl)pipérazine et 1 g d'iodure d'éthyle. On chauffe modéré- ment la solution pendant 24 heures et on recristallise la partie solide
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ïiÛItl1 mélaiig6 ¯cét..ùî.e=::;.e:étd.-'t.6 d'éth3-ie. i;3 opposé fond. à 175û.
EXLE 4o Bre r.::; 1I- é !- ,'-1î,L.,:;.t',,"1 =FI( ",,1 "O}'2c",rf' lo'he];1l1=c-mé-thoxv-beY!= s'j3).Bsrasii On ajoute à 5 de %0-m4thyl-éF-(,.lp#io-cT-cio><exyl-o--iéthoxyben- 5yi) PiiJérazi#ae dans 25 OM3 cle--Oétorîee 4 S de d'éthyle. On laisse
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reposer la. solution pendant. 3 ,,;ours à la tempera cure ordinaire. Les ma-
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ti2res solides qui se séparent sont reoristallisées d'un. mélange éthanoi ab- solu-acétate d'éthyle-éther; elles fondent alors à 1890.
Cri prépare les composés suivants par des procédés analogues: 150 ,p-toluènG-sul±0L8.te de B',E-diéthyl#N''-(alpha#oyclohexyi-o-méthyl-benzyl)-* piper asiuiun.
1 6 chlorure de >1-=4thyl->1-iso rcpàrl-31'-(alpha-c#¯;eloliexyl-m-méthyl-benzfil ) pipéra-sinium.
'!7<, due II, :tT=diéthyl=N (al:pb.a.Ç...yçl¯olJ.&ptyl bel1i3yl )pipérazinium 180 Ethyl-sulfate de 3i,w'-dié<hyi-ii'=(#lpi;a=oerci#hezri-o-ahlorobenzyl)pipé-* razininno 190 lodure de N-mêthyl-B-éthyl#I?'-(a,lpIia-iesyl--chloro'benzyl)pipé- aziniuw EXELTLE 2qu i-iseE- [3.1J?koxcloh2]{=2y).jJ.?nzJrl] e- par le¯ Muto=&e, ,±gitiµy%ng àe LRo3±% g%g=ao¯ ili1 ?joat.3 à une solution de butoxyde tertiaire de potassium (pro- venant de 12 g de potassium) dans le butanol tertiaire (900 cm3) le 27to- luène-sulfonate de tians5R-méthyrl-iI'- (alph*-(2-hydroRgr-c alohexyl)benzy
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pipérazine (30 g). On chauffe la solution à reflux pendant 20 heures puis
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on élimine le 'butanol tertiaire dans le vide.
On dissout le résidu dans l 'eéJ-a et on extrait la solution à l'éthero La fraction basique est séparée de l'éther par de l'acide úhlorhydriQe 2No La solution acide est rendue basique et la -4-oeiréa reprise das l!éther-c L'éther est éliminé après lavage et séchags de la solution. Le résidu est distillé pour obtenir 15 g d'une huile limpide.point d t éot:.lli ton 80 (température du bain/0,2 mi) Cette matière se solidifie; r3cr-istallisée du pentane, elle forme des ai- guilles fondant à 84 Par réduction catalytique, ce composé donne la N#méthyl#N'# [alphaoyolohexylbenzyl] pipérazine identique à un échantillon déjà dé-
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crit.
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Par trditement par l'iodure de dans lUacétone9 la base ci-dessus dorne un oel quaternair-e. Apres reeristallisation d'éthanol/ acétate d'éthyle, ce sel forme des prismes fondant à 205-206 .
Avec l'iodure d'éthyle, ON. obtient l'éthioclui-e correspondant, point de fusion 180-1810 après recristallisation d'éthariol/acétate d'éthy-
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le .
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Avec l'icdure d 'isJvi.Jnjrle, le sel üat6raire correspondant fond à 217220o<> Arec le p#tclaëne-'sulfonate d'4tLyl--e on obtient un sel quater- naire qui foyid après recristailîxation à 107-108 avec bouillonnement"
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EXEMPLE 21.
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T méth 1- N'- al ha-c clohex 2-én lbenz 1 pipérazine: Par chauffage avec la 2 6-lutïdïno,
On dissout 5 g du tosylate dans 25 cm3 de 2,6-lutidine et on chauffe le mélange au bain de vapeur pendant 72 heures . On dilue ensuite la solution à l'eau et on extrait la solution aqueuse trois fois à l'éther; on élimine l'éther et on dissout le résidu dans le pentane ; après lavage de la solution dans le pentane plusieurs fois à l'eau, on la fait sécher et on évapore.
Le résidu pesant 2,3 g cristallise avec un point de fusion de 83 qui ne diminue pas lorsqu'on le mélange à l'échantillon de N-méthyl-
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Ni- [alpha- 1 -±Z±,lohezényl-bonzyl¯7pipérazine décrit plus haut.
EXEMPLE 22.
N'-méthyl-N- ialpha-o clohex-2-ényl-o-chlorobenzyl j pipérazine.
On ajoute 1,3 g de p-toluëne-sulfonate de trans-N'-méthyl-N- /alpha-(hydroxyoyclohexyl)-o-chlorobenzyl .7 pipérazine à du butoxyde ter- tiaire (provenant de 0,3 g de potassium) dans du butanol (20 cm3) . On chauffe le mélange à reflux pendant 16 heures de la façon habituelle, puis on le traite comme décrit plus haut. La résine bout à 95-100 , tempéra- ture du bain/0,1 mm (0,8 g).
EXEMPLE 23.
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Nt-ét 1 N [ alpha-9yolohex-2-énylbenzyl] pipérazine.
On prépare ce composé en traitant le trans-p-t oluene-suifonate de l'alcool correspondant (3 g) par du butoxyde tertiaire de potassium (provenant de 0,2 g de potassium) de la façon habituelle. Le produit (ly6 g) bout à 1000 (température du bain)/0,15 mm. La réduction catal tique
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de cette matière donne de la N-éthyl-N'- [alpha-cyclohexy1benzylJ pipéra- zine identique aux échantillons déjà décrits .
En solution dans l'acétone, la base non saturée réagit avec l'é-
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thane-sulfonate d'éthyle en donnant l'éthane-sulfonate de N N-diéthr7.-N'- [alpha- 42cyclohezénylbonzyll pipérazinium.
EXEMPLE 24.
N-raéthyl-Nt- ,al,ha- 2-cycloheptën,glbenz:yl.. nïpérazine On dissout 3 g du tosylate de 2-alpha N'--méthyl-N..-p.pérazinc benzylc lohep%anol dans 25 cm3 de 2,6-lutidine et on chauffe la solution au bain de vapeur pendant 36 heures. On dissout le mélange dans le pentane et on le lave cinq ou six fois à l'eau. La solution dans le pentane est séchée et le solvant est éliminé. Le résidu (2 g) est distillé, et le pro- duit obtenu (point d'ébullition 95-100 (température du bain)/0,1 mm est une huile jaune pâle.
Par hydrogénation à l'aide d'un catalyseur au platine, cette
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huile donne la N-m6thyl-Nl- /'alpha-oyolohepténylbenzyl7pipérazino dont l'iodure d'éthyle est identique à un échantillon authentique.
La base non saturée donne avec l'iodure d'éthyle un éthiodure fondant à 1770 avec décomposition après recristallisation d'acétone-acétate d'éthyle.
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EXEMPLE 25.
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alpha N'- aé th.1 N-p érazinobenzrtl .,! -cyclohex- Ô -ène On mélange dans 100 om3 de pyridine 17 g de 2-cis-alpha 1-Nlméthyl#!#pipéra.sinc benzylcy-olo}1exanol et 31 g de :2.-tole-sulfonyle. Après repos jusqu'au lendemain, des cristaux se séparent et constituent le 2:-toluène-sulfonate de la matière de départ. Après 100 heures, la solution homogène est versée sur la glace (700 g) et le mélange est rendu alcalin au moyen de carbonate de sodium. L'huile est soigneusement extraite à l'éther et la solution éthérique est lavée à l'eau plusieurs fois . Après séchage, l'éther est éliminé et le résidu est distillé (point d'ébulli- tion 90-95 /1 mm 11 g) pour obtenir une huile incolore.
L'hydrogénation de cette base donne un rendement de 80 à 90% d'une matière neutre. On obtient par l'action du halogénure approprié en solution d'acétone unéthiodure fondant à 185 avec décomposition et un io- dure d'isopropyle fondant à 189-190 avec décomposition.
EXEMPLE 26.
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aloha- N-êth 1-N i éra2.no benz lcycloheg 1-ène.
On prépare ce composé d'une façon très semblable à celle de l'exemple précédent, à partir de fiv g de 2-cis-alpha- /"N'-éthyl-n-pipéra- .-,ino,7 benzylcyclohexanol et 13 g de chlorure de Z-toluène-sulfonyle. Le produit est une huile bouillant à 63-65 /2 x 10-3 mm. (5 g). Cette base donne avec l'iodure d'éthyle un sel quaternaire fondant à 211-212 .
EXEMPLE 27.
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alpha- N'-méth 1-iT- 3 érazin.o -m-méthoxybenzylcyclohex# A 1 ene. 1-ène.
On prépare ce composé à partir de l'alcool cis correspondant (3 g) comme ci-dessus. Il bout à 70-75 /0,2 mm (1,5 g) et donne avec l'iodure d'éthyle un éthiodure fondant à 193-194 avec décomposition.
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On prépare de la même manière, le alpha-(i-méthyl-Z-pipérazino- la;-éthoxybenzylcyolohex- 1J.1 -ène.