BE671440A - - Google Patents

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BE671440A
BE671440A BE671440DA BE671440A BE 671440 A BE671440 A BE 671440A BE 671440D A BE671440D A BE 671440DA BE 671440 A BE671440 A BE 671440A
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Procédé de préparation de nouveaux pseudoindoles à substituants basiques. 



  La présente invention concerne un procédé de prépa- 
 EMI1.1 
 ration de nouveaux pseudoindolas à substituants basiques répon- dant à la formule   générale !   
 EMI1.2 
 ainsi que de leurs sels diacides inorganiques ou organiques 
 EMI1.3 
 p hyaSooiquemont acceptablesb Dans lu formule ci-dessus 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 R1 représente un radical méthyle ou phényle; R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle ou alkoxy inférieur; R3 représente un radical alkyle inférieur ou phényle,qui peut éventuelle ment être substitué par des atomes d'halogène ou des radicaux   alkyle   ou alkoxy inférieurs;

   R4 représente un radical alkyle ou alkényle inférieur R5 représente un radical alkyle inférieur éventuellement substitué par un radical cycloalkyle qui peut lui-même porter, si on le désire, des radicaux alkyle ou alkoxy inférieurs, un radical alkényle normal ou ramifié éventuellement substitué par des atomes   d'halogène;ou   un radical   aralkyle;ou   encore en combinaison avec R4 et l'atome   d'azote;   un hétérocycle saturé ou partiellement saturé éventuellement encore interrompu par un autre hétéroatome et/ou éventuellement substitué par un radical alkyle inférieur ou un radical phényle pouvant éven- tuellement porter des radicaux hydroxyle, des atomes d'ha-   logne   des radicaux alkyle ou alkoxy inférieurs;

   A représente un radical hydrocarboné aliphatique normal ou ra- mifié bivalent de 2   à 4.   atomes de carbone. 



   Suivant le procédé de la présente invention, on obtient les nouveaux,composés par cyclisation d'une phénylhydrazone de formule : 
 EMI2.1 
   où.   R1 à R5 et A ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, en présence   d'un   agent de condensation provoquant l'élimination d'ammoniac. 



   La cyclisation est effectuée à des température$ com- prises entre 50 et 180 C etde   préférence     Mire   80 et 160 C, 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 éventuelle.ment en présence d'un solvant organique. Comme agent de condensation provoquant l'élimination d'ammoniac, on peut, citer le trifluorure de bore ou des catalyseurs acides, tels que l'açide sulfurique, les hydracides halogénés, l'acide poly- 
 EMI3.1 
 phôsphori.que,ou le chlorure de zinc, ou encore des halogénures  de métaux lourds, tels que le chlorure cuivreux, le chlorure de nickel ou le chlorure ferreux. Comme solvants, on utilise avantageusement des solvants polaires, 
 EMI3.2 
 comme des alcools, tels que le méthanol, l'dttnanol ou le butanol, et des glycols ou des acides gras inférieurs, tels que   l'acide   acétique.

   Lorsqu'on utilise aes solvants non polaires, tels que le chloroforme ou le benzène, on obtient des rendements moin- dres. 
 EMI3.3 
 



  Les phnylhydrazones de 1,>r.zule 11 utilisées cor.me con- posés de départ, sont préparas suivants   des   procédés classiques,- par exemple suivant   Houben-Weyl,     Meth.   d. Org. Chem. volume VII, lère partie pages 461 et suivantes   (1954).   Ainsi, on obtient la 
 EMI3.4 
 1-dimét lyla:nfno-3-p:ény1-pantanone-(! -phnylhyciraz,ne comme suit :

   On dissout 120,0 g de 1-àimltr:ylair,ino-3-ph;nj'l-pon(a- none-(4) dans 200 cm 3 de toluène, on les 11,ilange avec 64,0 g de phénylhydrazine et après audition de 1 em3 u'une 2D.ution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther, on les chauffe penaant 2 à 3 heures, au reflux, en recueillant dans un séparateur d'eau la quan- tité d'eau calculée.   Aprs   séparation du solvant par distillation, 
 EMI3.5 
 on soumet le résidu a un6' ,listillat10n fract1onno sous vide, P. Eb./O,07 = l'1,â 17'C, 1>.F. 60 C, rendement d9# ou rendement théorique. 



   De manière   analogue,   on obtient, entre autres, les 
 EMI3.6 
 phenyihydrazones de formula Il u1va.ntas: 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 Ro 3 R4 R5 A P. Eb. 0 C/ P. F.QC mw Hg CH3 H 4-CH30-C6H5 CH 3 CH3 -(CHZ)2 115 CH 3 4-CH 3 c6H 5 CI, '13 . CH3 -(CH 2);r 6li-65 3 CH 3 4-Cl C6H5 CH3 CH 3' -(CHx)2 68 CH3 li C61i5 CH3 CFi3 cHZ-cH- 16t3-'l/ CH3 0,05 5 CH3 H c6H 5 -CH2-CH- H- Hz-CH2 -(CHZ)- 121 -cl ç6x5 ' 119-21 CH3 C6ü5 -CH2-CHC-CH2-CH- ¯ rCH j 2- ll9-2l Les autres   phénylhydrazones   ne sont pas purifiées 
 EMI4.2 
 mais utiliséesàl'éatdeproààts bruts. Les aminocëtones de formule : 
 EMI4.3 
 nécessaires pour leur préparation sont décrites dans la littérature ou peuvent être préparées suivant des procédés classiques, par exemple suivant   W.   Wilson,   J.   Chem.

   Soc. 1952, pages 6 à 9. 



  Suivant ces procédés on prépare, par exemple les   aminocétones   suivantes : 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 El RJ 1 E4 RS P.Eb.oc/mmHg l CHJ C6H, -(CH2),-' -(CH2)2- 127-29/0,15 . 



  2 C6H . CE3 CH3 -(CH2 )- 102-o3/0,1 3 CH3 C6H5 -(CH 2)4- -(CH2)2- 108-11/0,3 4 CH) C6H5 -CH2CH20CH2CH2 -(CHZ)Z- 128-31/0,1 5 CH) 4-CH3-C6H4 CH) CH) -(C2)2- 113-14/0,) 6 CH3 )-CH)0-C6li4 CH) Cd) -(CH2)2- 114-15/0,11 7 CH.3 4-Cl-C6H4 CH) CH) -(C1l2)Z- 110-1)/0,14 8 CH) C6H5 C611,(CH2)Z CH3 -(CrlZ)2- l 8-70/0,2 9 CH) C6HS C2H, C2H, -(CH2)2- 96-98/0,03 , 10 CH) P-CH)0-C6H4 CH) CH) -(CH2)2- 122-24/0,13 11 CH) )4"'(CH)0)2-C6HJ CH) CH) -(CHZ)Z- 1)6-40/0,2 12 CpHS C6H, C2H, CZli; -(CHZ)Z- F = 87 C 1) C6H C6H CH).

   CH) -(CH2)2- 12-14)IO,12 14 CH) C6H, CH) -Cll2-CH=CHZ -(CHZ)Z- 89-91/0,2 . c.H, f.H 15 CH3 C61i 5 CH 3 CH 311, C=Cli=CH 2 -(CH 2)2- 172-73/11 i .111, CH3 c H H CH2 CH) CH 3 -CH2-C CH2 l (CH2)2- 170-71/11 2 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 R R R< R P.Eb.oc/mmEg - e4 R5 P.-Pb.OC/= 17 Cil cba5 cHz-cz-cx-c2-ca2¯ -(Cn2)2- 170-78/0,02' C05 18 CH3 c6ji5 -CIi2-CFi=C-GF3Z-Cz -(CH2)2- 160-75/0,04 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> 
 
Les composés de formule 1 obtenus suivant le procédé de la présente invention peuvent, si on le désire, être transfor- més en leurs sels d'addition d'acides inorganiques ou organiques physiologiquement acceptables. De tels acides sont, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide pnosphorique, l'acide acétique, l'acide benzoique, l'aci- de salicylique, l'acide citrique et l'acide tartrique. 



     L@@   nouveaux composés ont des propriétés thérapeutiques intéressantes, en particulier, ils ont une action analgésique, antiphlogistique,' antitussive et   spasmolytique.   



   Les exemples suivants illustrent davantage l'inven- tion. 



    EXEMPLE 1.-    
 EMI6.3 
 2-Xéthyl-3-phényl-3-(P-Pipéridinoéthylfpseudoinàole. 



  On dissout 89,0 g de la phénylhydrazone brute de la 1-pipéridino-3-phznyl-pentanone-(4) dans 120,0 g d'acide acéti- que glacial et on y ajoute, en refroidissant, 115,0 g   d'éthérate   de trifluorure de'bore dilué avec une quantité égale d'acide acétique glacial. Ensuite, on chauffe le mélange de   réction   pendant 2 heures à 90 C au bain-marie. On sépare alors 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 les constituants volatils par distillation,sous le vide de la trompe à eau, on alcalinise le résidu par addition d'une so-      lution de carbonate de potassium à 20%, on extrait la couche organique dans l'éther, on sépare la couche éthérée et on la sèche sur du carbonate de potassium.

   Après séparation du solvant par distillation, on soumet le produit brut à une distillation frac- 
 EMI7.1 
 tionnée sous vide pour obtenir 25,0 g de 2-méthyl-3-ph{nyl-3- (-pipérininoéthyl)-pseudoindo7e,ayant un point d'ébullition de   170   a 173 C/0,04. 



   Pour préparer le chlorhydrate, on dissout la base   purifiée dans de l'éther anhydre, et on précipite le sel prudemment par addition d'acide chlorhydrique en solution éthérée an-   hydre. On purifie davantage le sel en le faisant bouillir dans l'acé- 
 EMI7.2 
 tone recristallisant dans nélange méthanol tone et en le recristallisant dans Uti mélange ue méthanol et d'éther; P. F. 243 -   244 C.   



   On obtient de la même manière : 
 EMI7.3 
 a) Le .. i:th - hén 1- rroliiono:th 1 seud inclole, ayant un point d'ébullition de 182 a 187 C/0,22 (chlorhydrate, P.F. 240 à   244 C)   
 EMI7.4 
 b) Le 2-rnthYl-3-phénl-3-iu-morpr:olinoéthyl)-;.seuioindole, ayant un point 4'ébullition de 200 C/0,2 (chlorhydrate, P. F.   228 C).   



    EXFMPLE 2.-   
 EMI7.5 
 2-::thvl--phényl-3-(.-dirfth;ln.:inoanyî, -seu.ioir.:ole On.fait fondre à une température de bain de 90 à ! 100 C , 60,0 g de 1-diméthylazino-3-Piényl-pentancne-(é)- phénylhydrazone avec 30 cm3 d'éthanol absolu. On introcuit dans cette masse fondue 60,0 g de chlorure de zinc   anhydre,   la   tempé.-   
 EMI7.6 
 rature s'élevant <lors ,< 100 C. Ensuite on chauffe le m01'-1nce pondant 5 heures dans un bain d'hulle de 150 "C.On J::!...lul1t,;o la fisse de l'6cjion refroidie d'abord avec 100 cm3 de benzène,puis,en refroidissant à l'aide de glace,avec de l'ammonique concentrée jusqu'a 
Une réaction alcaline.

   La couche benénique est   ailuée   avec 
 EMI7.7 
 100 CM3 d'éther et séparée de la couche aqueuse,aprèqu elle est 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 lavée a plusieurs reprises avec de l'eau et séchée sur àu carbo- nate de   potassiun.   Après évaporation du solvant, le résidu est soumis à une distillation sous vide. On obtient 32,0 g de 2-méthyl- 
 EMI8.1 
 3-phényl-3-(p-diméthylar-linoethyl)-pseudoindole ayant un point d'ébullition de 148 a   152 C/0,11.   



   On prépare les sels suivants: 
Acétate P. F. 91 C 
Chlorhydrate P.F. 244   -.245 C     Bromhydrate   P.F. 231 C   EXEMPLE 3 . -    
 EMI8.2 
 2-,Méthyl::â-plinyl-3- (-dim6tnYl.<::inothYl) -pseudoindol.e. 



  On dissout 100,0 g do la phénylhydrazone de la 1-diméthylamino-3-Phén>tlpentanone-(4) dans une quantité égale d'acide acétique glacial, puis on y ajoute un mélange de   200,0   g d'acide sulfurique concentré et de   470,0   E d'acide acétique gla- cial. On chauffe le mélange pendant 5 heures à 100 C, puis on le 
 EMI8.3 
 concentre jusqu'à desi-volume sou' 1..i vide de la trompe à eau, après quoi on y ajoute, en refroidissant, du carbonate de potas- sium   jusqu la   réaction alcaline. La base libérée est extraite à l'éther et soumise à une distillation fractionnée, après sépara- tion du solvant par distillation sous vide. Le rendement s'élève 
 EMI8.4 
 à 25pO g, P.Eb./0,1 = 148 a 1520C. 



  De la même manière on prépare: a) Le -m0thyl-3-ph8nyl-j-(p-di8thYlainothYl)-pseudoindole ayant un point ù'éLu11t10n ase 152 a 153 C/0,11 et dont le chlor- hydrate fond à   20d C.   



  EXEMPLE 4. - 
 EMI8.5 
 2-Méthyl-3-piényl=2-(;-dim,tny-laminoétlyl,)-pseudoindole. 



  On ajoute par fractions, à 70 C et sous cotation, 50 g de 1-dimâthyla;ino-3-ph:nyl-pentanane-{4)-phânylhydrazone à 100 e d'acide polj'ptlosphori,ue, la température s'élevant alors légèrement. Ensuite, on agite le mélange pendant encore 2 heu- res à   140 C,   on le laisse refroidir, on le mélange avec de 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 l'eau et on le chauffe à   100 C   jusqu'à dissolution du produit de réaction. On alcalinise la solution acide à l'aide d'une solu- tien de soude caustique en reiroidissant, et on extrait la'base libérée par   agitation   avec de   l'éther.   Ensuite, on travaille   comme   indiqua dans 1'exemple 2. 
 EMI9.1 
 



  F.,flPE 5. 



  2-aéahyl-3-(Ndirthylamiroâthyl)-â- (p-mc;thoxyph:nyl)-pseudo.- inclole ,..., . ..¯¯¯¯. 



  On chauffe pendant 5 heures dans un bain d'hu11e à 150 - 160*Ce 71,0 g de 1-àim4±hylamino-3-(P-méthoxyphényl)- pentanone-4-phénylhydrazone avec 60 cta3 deëthenol et 1000 g de chlorure de zinc anhydre. On travaille cornue indiqué dans l'exemple 2, pour obtenir 25,0 g de 2-méthyl-3-(Q-àizéthylawino- éthyl)-3-(p-methoxyphnyl)-pset,doin3o ayant un point dpibulli- tion de 185 à 193 C/n25 dont le chlorhydrate incolore fond à 228-229 C, après rejristallisation dans un mélange inethanol- éther. 



   De la même manière on obtient : 
 EMI9.2 
 a) le 2-méthyl-3-(3-e4--dimtl'OxYPhénYl)-3-(p-diméthylamino- éthl - seudoindole ayant un point d'ébullition de   10 à   190 C/0,09 dont   le ,chlor-   hydrate a un point de fusion de 217 à 219 C,à partir de la 
 EMI9.3 
 phénylhydrazone brute de la 1-dimthyla:

  nino-3-(3',l'-dimthoxy- phényl)-pentanone-(4). b) le 2-méthYl-3-(P.-toly'1)-3-(-d1mJthYla1no6thYl}-pseudo1ndole ayant un point de ébullition de 282 a 135 C/0,45 et dont le chlor- hydrate a un point de fusion de 236 à   237 C,   à partir de la 
 EMI9.4 
 phénylhydrazone non purifiée de la 1-dimthylamino-3-(p-tolyl)- pentanorie-(4). c) le 2-niuthyl-3-(m-methoxyphényl)-3-(p-dimëthylaïnino6thyl)- pseuàoinàole. ayant un point d'ébullition de.l5$ à 160OC/OeO7 et dont le chlorhy- 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 drate a un point de fudon de 2070Ce à partir de la phénylhydrazone non purifiée de la 1.-dirthylamino-j-(j-mthoxyphényl)-pentanoneCIj. d) le 2.-many.-3.(p-eh.orophnyl) 3p-dimthylatuinç'thyl)- seudo ondoie¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯-- -, -M-T,.m,. ,, ..

   .,,.¯ ,..,, ayant un point 4'ébuliition de 156 à 157 C/0,09 et dont le chlor- hydrate a un point de fusion de 244 C, à partir de la phinylhydra- zone brute de la 1-dimé,thylamîno-3-(p-er4loroph(.'nyl)-pentanone-(4)# lµ@±j-' zìVggàµàhi,1<>-ali.j¯nzi zàoàizéihyiai.no;ti>Y1).zDseu<io A parti? ue 40,0 g de 1 diméthylamàno-3-phényl-penta- 
 EMI10.2 
 
 EMI10.3 
 none-(4j-(p-tolylhya>azone,) on obtient de la sème manière que ai dans l'exemple µ, 24,0 g de 2).5-dicthyl-3-phenyl-3-(p-dimethyl- aminoéthylj-pseuaoinàole ayant un point d'ébullition de 158 à 161"C/ 0,2 et dont le chlorhydrate incolore fond à 220 - 222 C après re- crîstallisation dans un mélange acétate dethyle-methanol. 



  De manière artaloguep on obtient à partir des phényl- 
 EMI10.4 
 hydrazones correspondantes: 
 EMI10.5 
 a) Le 2-mah 'L-3-phc:nyl-3-(-diméthyla.:.inothyl)-5-chloro- 
 EMI10.6 
 pseudoindole. 
 EMI10.7 
 P.Eb./0,13 = 158 - 159 C, P.7, du chlorhydrate: 226 C. b) Le 2-mthyl-3-phÉnyl-(-dim;thylauinotr:yl j-5-ur.thoxy- pseudoinàole. 



  P. Eb./Oel = 165 - 175 C, P.F. du cnlorhydrate: 212 à 2l4"C. c) Le 2-mcthyl-3-phc:nyl-3-(:-diméthylaminoéthyl)?-mthoxy- seudoindole. ,¯¯¯¯¯¯¯¯¯ P.Eb./Oel5 = 170 - le2OC# P.k'. du chlorhydrate: 237 à 239 C. d) Le 2-méthyl-3-phényl-3-(p-dimé%hylaminoéthyl)-7-chloro- 
 EMI10.8 
 pseudoindole 
 EMI10.9 
 P. Eb./Opl = 180 - 13 C, P..N. du chlorhydrate: 229 C. 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 



    EXEMPLE 7.-   
 EMI11.1 
 2"'M,é¯thyl-3-nhény,1-3-(Y=dàm,.é.%hYlaminoDt,o?Yl),,XPSµlggé,n4,g±±. < 
 EMI11.2 
 A partir de 95,0 g' de la phénylhydrazone non purifiée de la l-d1méthylamino-4-phnylhexnnoné-(5), on obtient suivant le procédé indiqué dans l'exemple 5, 41,0 g de 2-méthyl-j- phlny1-j-(y-diméthylaminopropyl)-pseudoindol ayant un point d'ébullition de 165'à lô9 C/0,06, Le chlorhydrate a un point de fusion de 214 à 21$<'C (méthanol/éther). 



  FXpPin .8. ' > 2Mthyl-3-phényl-w (pd,methylninortn3thy, éthßl) pseudoindole et 2-m6thyl-$-phényl%3 (p-dimlthylamino-p- a) A partir de 30,0 g d'un mélange des phcnyihydrazones de la 2-diméthylaniino-4-phénylhexànone-(5) et de la 1-dimëthyl'- amino-2-m4thyl-3-phénylpentanone-(4j, on obtient suivant le procéde indiqué dans l'exemple 2, 12,0 g d'un   mélange   des deux composés mentionnés ci-dessus ayant un point d'ébullition de 148 à 155 C/ 0,07.

   Pour séparer les deux constituants, on reprend le distillât dans de l'éther de pétrole et on obtient, après refroidissement,   6 g de l'un des deux isomères,ayant un point de fusion de 98 à 99 C et dont le chlorhydrate fond à 234 C (recristallisation dans    
 EMI11.3 
 un mÉlange acétate d':anyle/mcthanol). b) On chasse l'ether de pétrole de la liqueur- mère obtenue en a) et on soumet le résidu à une distillation fractionnée sous vide.

   On sépare la fraction ayant un point 
 EMI11.4 
 d'lbul11tion de 152 - 15Ci4,11 et on recueille le restant de l'isomère ayant un point de fusion de 98 à 99 C par une   nouvelle        
 EMI11.5 
 recristallisation un point ae fusion pétrole froid' par concentre la liqueur mère de la derniôre recristallishtion et on dissout l'huile résiduelle dans l'6ther, A l'aide d'une solution éth±rè d'acide chlorhydrique, on précipite le chlorhydrate du second   isomère,qui   a un point de fusion de 190 C. On n'a pas encore pu 
 EMI11.6 
 déterminer a ruelle des deux formules mentionnées ci-dessus 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 répondent les isomères a) et b). 



  EXEMPLE .,9.,- 
 EMI12.2 
 ,2..3-Qinh±ny,1*o3-=(b-d14thylami¯niéµhY.À),=D.Se.uÀôin4ôlµ,.- 
 EMI12.3 
 A partir de 100,0 g de la phénylhydrazone brute de 
 EMI12.4 
 la 1-diéthylamino-3,4-diphénylbutanone-(4), on obtient suivant le procédé indiqué dans l'exemple 2, 23,0 g de 23-diphny.-.3-(- d1éthylnm1noéthyl)-pseudoindoayant un point d'ébullition de 185-à 190OC/oel et un point de fusion de 870C après reerlatallî- 
 EMI12.5 
 
 EMI12.6 
 station dans l'êt!'1er ao pÉtrole, Chrionydrate, P.:',.l'1800. 
 EMI12.7 
 De manière similaire, on obtient : 
 EMI12.8 
 a) ,,;3-diohn..r",- - -dimth amino:thY.' "scu,oi do e point d'ébullition = 17s a 130aC,/O,d& (chlorhydrate, p.'. 206 à 208 C),à partir de la ph#nyl?;rdrazo ne non purifiée de la 1-damé- thylamlno-3,4-diphlnylbutanone. 
 EMI12.9 
 



  EXEMPLE 10.- 
 EMI12.10 
 2-:IËthyl-3-phényl-3 -(p-ph:nylathylmthyl-araino)-éthy>- 
 EMI12.11 
 pseudoindole. 



  A partir de la phénylhydrazone non purifiée de la 
 EMI12.12 
 1-(e-phényléthylméthylamino)-3-phénylpentanone-(4)., on obtient 
 EMI12.13 
 suivant le procède indique dans l'exemple 1, le 2-méthyl-3-phényl- 
 EMI12.14 
 3 L -(-phénylthßlméthylamino)-éthyl>-pseudoir.doe ayant un 
 EMI12.15 
 point d'ébullition de 200 a 210 C/0,15, l'oxalate a un point de fusion de 170 C. 
 EMI12.16 
 



  FXF':-1PLF 11. - -DiMr:thvl- - -dinth lar;inoth 1 - seudoir.dole. 
 EMI12.17 
 On chauffe au reflux pendant 5 heures, 22,0 g de 
 EMI12.18 
 la phényltlydra1-one non purifiée de la 1-dimthylaminp-3-méthyZ.. pentnone-(4) dans 25 car d'éthbnol absolu en présence de 40,0 g 
 EMI12.19 
 de chlorure de zinc anhydre,et on les traite comme dans l'exem- 
 EMI12.20 
 ple 2. On obtient l4tC g de 2-dimthy3.-3(-dimthylamino  éthyl)-pseudoirdole ayant un point d'ébullition de 79 à 80OC/0 076 
 EMI12.21 
 Le chlorhydrate a un point de fusion de 209 C (méthanol/éther). 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 



  EXEMPLE 12.- 
 EMI13.1 
 -;Kéth 1- - hén 1- ail lméth larino )-éthy17-pseudoindole On chauffe au reflux pendant 5 heures, (55,0 g de la phénylhydrazone brute de la l-(mëthylallyla!aino)-3-phényl-penta- ' none-(4), ayant un point d'ébullition de   9   à 90 C/0,2, avec 25 cm3   d'éthanol,   en présence   de 55,0   g de chlorure de zinc   anhy-   dre. On opère   comme   dans l'exemple 2. 



   Par distillation, on obtient 20,0 g de 2-méthyl-3- 
 EMI13.2 
 phényl-3-f9-(allylmiµthglami;o)éthyi f-pseud¯oindole ayant un point d'ébullition de 112 à 1t3 C/0,0, Le chlorhydrate a un . point de fusion de 210 C (acétate d'6thyle/mthllDol). 



   Les composes suivants peuvent être pbtenus par le même,      procédé analogue: 
 EMI13.3 
 a) Le 2-mahyl-3-phtnyl--p-{YY-diméthylaxlyl-méthylatr.ino-Cthy'   seudoindole   ayant un point d'ébullition de 151 à 152 C/0,2, le maléate acide a un point de fusionde 141 C (acétate d'éthyle). 
 EMI13.4 
 b) Lé' 2-méthyl-3-phényl-3-fp-(cyclopro yiméthyl-méthylamino)- éth 1 - eudoindole ., ayant un point d'éull1tion de 147 à 1.3 C/0,0l, le chlorhydrate a un point de fusion de 235 à   236 C   (acétate de   méthyle/méthanol)..   



  EXEMPLE 13, - 
 EMI13.5 
 P4êth 1 - hén 1- - - hé 1 i ;ridino,,-ahvl7nseudoinc4le, On i*ait réagir un mélange 'de 1000OM3 d'éthanol et de 180 g de chlorure de zinc anhydre avec 100 g de 1-(4-phénylµipérfi- dino)-3-phGnylpentanone-(4)-phénylhydrazone et on le chauffe penw dant 6 heures à une température de 110 à 115 C, Après refroidis- sement, on ajoute au mélange de l'ammoniaque aqueuseconcentrée jus- qu'à réaction alcaline, le produit brut se séparant alors sous forme huileuse, avec dégagement de chaleur. On reprend le, produit brut dans du benzène, on sèche   la.couche   benzéni- 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 que sur du carbonate du potassium et on répare le solvant par distillation.

   On distille le résidu sous vide pour obtenir 60 g 
 EMI14.1 
 du composé désiré ayant un point d'ébull\t1on de 210 à 24"OOC.410#05. 
 EMI14.2 
 
<tb> Chlorhydrate <SEP> P.F. <SEP> 188 <SEP> à <SEP> 190 C <SEP> (méthanol)
<tb> 
 
 EMI14.3 
 Mt#r sulronate P.F. 2)5 à 236  (acétate dthyleéthannl 
 EMI14.4 
 
<tb> Xandélate <SEP> P.F. <SEP> 194 C
<tb> 
<tb> Malonate <SEP> acide <SEP> P.F. <SEP> 141 C
<tb> 
<tb> Maléate <SEP> acide <SEP> P.F. <SEP> 169 <SEP> - <SEP> 170 C
<tb> 
 EXEMPLE 14. - 
 EMI14.5 
 2 :héthyl-3-phtnßl-3 y-(4-Phényl-1,2,5,6-ttrahy$ropyridino)¯ éthvl7-psei,.(-'.oindole On fait réagir 25,0 g de la phénylhydrazone de la 1-(!-Fr.ényl-I,2,5,6-ttrahyàropyridino)-3-phtnylpentanone-(4) avec 45,0 g de chlorure de zinc et 25 cm3 d'éthanol,comme dans l'exemple   4,et   on traite le mélange de la même manière.

   On obtient 12 g du pseudoindol ayant un -point d'ébulition de 220 à   240 il/0,04. ,   Le chlorhydrate a un point de fusion de 216 à 
 EMI14.6 
 217 C (acétate d'&thyle/mthanol). 



  EXF:PLE l.- Compositions harmaceut1queb à base de chlorhYdrate de 3-(2- dimthvlaminoéth 1 -2taÉth - - hn 1- sPUdoi àole a e é ci- après!! subztance A"). 



  Dose unitaire préférée: pour des comprimés 12 mg à 50 mg pour des suppositoires 25 mg à 50 mg Dose maximale: pour des comprimés 100 mg pour des suppositoires 100 mg 1. ) Comprimés contenant 25 mg de substance A 
Formule: 
1 comprimé contient : 
 EMI14.7 
 
<tb> substance <SEP> A <SEP> 25,0 <SEP> mg <SEP> ' <SEP> 
<tb> 
<tb> lactose <SEP> pulvérulent <SEP> 100,0 <SEP> mg
<tb> 
<tb> amidon <SEP> de <SEP> poème <SEP> de <SEP> terre <SEP> séché <SEP> 84,0 <SEP> mg
<tb> 
 
 EMI14.8 
 polyvinylpyrrolidone 6,0 mg 
 EMI14.9 
 
<tb> glycolate <SEP> de <SEP> cellulose <SEP> sodique <SEP> 4,0 <SEP> mg
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1,0 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> 220 <SEP> mg
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 Procédé de préparation. 



   On mélange soigneusement la substance A, le lactose, 1)amidon de pomme de terre et la polyvinylpyrrolidone et on les humecte d'eau. 'On fait passer la masse à travers un tamis à mailles de 1,5 mm et on la sèche à une température de   450C.   



  Après le séchage, on fait passer à nouveau les granules à travers le même tamis et on les mélange avec les quantités indiquées de glycolate de cellulose sodique et de stéarate de magnésium. Le mélange est pressé en comprimés. 



   Poids des comprimés 220 mg   Diamètre   9   mm.   



  2. )   comprimés   contenant 100 mg de substance A
Formule :
1 comprimé contient : 
 EMI15.1 
 
<tb> substance <SEP> A <SEP> 100,0 <SEP> mg
<tb> 
 
 EMI15.2 
 l'a close pulvérulent 130,0 mg 
 EMI15.3 
 
<tb> amidon <SEP> de <SEP> pomme <SEP> de <SEP> terre <SEP> 100,0 <SEP> mg
<tb> 
<tb> polyvinylpyrrolidone <SEP> '10,5 <SEP> mg
<tb> 
<tb> glycolate <SEP> de <SEP> cellulose <SEP> sodique <SEP> 8,0 <SEP> mg
<tb> 
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1,5 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 400,0 <SEP> mg
<tb> 
   Procéàé   de préparation :   Comme   dans l'exemple 1 
Poids des comprimes 400 mg 
Diamètre 11 mm 
 EMI15.4 
 3.) 8unsositoires contenant 25 mag de ¯substance Formule : 
 EMI15.5 
 1 9-L-p-eosiuoire contient :

   substance A 25,0 mg base pour suppositoires (par. exemple   Witepsol   W   45)     1675.0   mg   1700,0   mg 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 Procédé de préparation: 
On incorpore la substance active finement pulvérisée à la base. pour suppositoires fondue à 45 C. La masse homogénéisée est coulée à   350C   dans des moules à suppositoires. 



   Poids des suppositoires 1,7 g. 



  4.) Solution contenant 50 mg de substance A par cm3. 



    Formule 3 Cent cm3 de solution contiennent :    
 EMI16.1 
 
<tb> substance <SEP> A <SEP> 5,0 <SEP> g
<tb> 
 
 EMI16.2 
 1.2-propyléic.lycol 15,0 g 
 EMI16.3 
 
<tb> saccharine <SEP> sodique <SEP> 0,01 <SEP> g
<tb> 
<tb> p-oxybenzoa <SEP> te <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> 0,035 <SEP> g
<tb> 
<tb> p-oxybenzoate <SEP> de <SEP> propyle <SEP> 0015 <SEP> g
<tb> 
<tb> eau <SEP> distillée <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 100,0 <SEP> cm3
<tb> 
 
 EMI16.4 
 rocd de réparat1on : On dissout en chauffant à 80 C, les p-oxybenzoatesdans environ 50%. de la quantité d'eau nécessaire. On refroidit la so- lution à la température ambiante et on y ajoute la substance active, la saccharine sodique et le propylène glycol. On porte la solution à   100   cm3 avec de l'eau et on la filtre. 



   Un cm3 de gouttes contient 50 mg de la substance 5. ) Ampoules contenant 25 mg de substance   Formule:   i ampoule   contient :   
 EMI16.5 
 
<tb> substance <SEP> A <SEP> 25,0 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 1,2-propylène <SEP> glycol <SEP> 1 <SEP> cm3
<tb> 
<tb> eau <SEP> bidistillée <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 2,0 <SEP> cm3
<tb> 
 Procédé de préparation: 
On chauffe le 1,2-propylène glycol et une partie de l'eau à 60 C et on y dissout la substance A. On refroidit la solution et on l'amène du volume désiré avec de l'eau. 
 EMI16.6 
 Conditionnement : dans des ampoules de 2 cm3 Stérilisation   : 20   minutes à   120 C.

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS. EMI17.1 ss.snwarlw.wl.,n1lr1.1111l1n1llsYSnl1 l.- Procédé dp préparation de nouveaux pseudoindoles à subst1tuants tasj,ques 't'épondant à la formule générale : EMI17.2 où R1 représente un radical éthyle ou un radical phényle; R2 représente un atone d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle ou alkoxy inférieur ; R3 représente un radical alkyle inférieur ou un radical ph(nyle qui peut être substitue éventuellement par des atomes d'halo- gène ou des radicaux alkyle ou alkoxy inférieurs;
    R4 représente un radical alkyle ou alkényle inférieur; EMI17.3 RS représente un radical alkyle inférieur, éventellement bG'bétÉtùé par un radical cycloalkyle -.qui peut porter lui-même,si on le désireides radicaux alkyle ou alkoxy .inférieurs; un radical alknyle normal ou ramifié éventuellement substitué par des atomes d'halogène;ou un EMI17.4 radical aralkyle;ou encore en corsuinaison avec R 4 est l'atome d'azote,un hétérocycle saturé ou partiellement saturé pouvant être interrompu par un autre hétéroatome et/ou sub- stitué par un radical alkyle inférieur ou un radical phényle qui peut porter éventuellement des radicaux hydroxyle, des atomes d'halogène ou des radicaux alkyle ou alkoxy inférieurs;
    A représente un radical hydrocarboné aliphatique bivalent de 2 à 4 atomes de carbone , ainsi que leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'on cyclise une phénylhydrazone de formule : <Desc/Clms Page number 18> EMI18.1 où R1à R5 et A ont.les significations qui leur ont été données ci-dessus,en présence d'un agent de condensation provoquant la séparation d'aoniac et, si on le désire, on transforme le com- posé obtenu suivant des procédés connus en un sel d'addition EMI18.2 d'acide 1norganicue ou organique phslologiquement accepta- ble.
    2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme agent de condensation du trifluorure de bore,de l'acide sulfurique, de l'acide chlorhydrique, de l'acide polyphosphorique, du chlorure de zinc ou un halogénure de métal lourd.
    3.- Nouveaux pseudoindoles à substituants basiques répon- dant à la formule générale : EMI18.3 où R1 représente un radical méthyle ou phényle ; R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle ou alkoxy inférieur; R3 représente un radical alkyle inférieur ou un radical phényle éventuellement substitué par des atomes d'halogène ou des radicaux alkyle ou alkoxy inférieurs; R4 représente un radical alkyle ou alkényle inférieur; R représente un radical alkyle inférieur éventuellement substitué par un radical cycloalkyle qui peut lui-même,si on le désire, <Desc/Clms Page number 19> . porter des radicaux alkyle ou alkoxy inférieurs;
    un radical alkényle normal ou ramifié éventuellement substitué par des EMI19.1 atomes d'haloéènej ou un radical aralkyle; ou encore en com- binai son avec R4 et l'atome d'azote, un hétérocycle saturé ou partiellement saturé, éventuellement interrompu par un autre hétéroatome et/ou substitué par un radios alkyle inférieur ou EMI19.2 .un radical phényle qui peut porteï éventuellemont dos radicaux hydroxyle, des atomes d'halogène ou des radicaux alkyle ou alkoxy inférieurs; A représente un radical hydrocarboné aliphatique bivalent de 2 à 4 atomesde carbone ainsi que leurs sels d'addition diacides. EMI19.3
    4 - Le 2'-méthyl-3-phënyl-3-(p-diméthylamino-p-atéthyl- éthyl)-pseudoindole (Exemple 8a)* 5.- Le 2-m4tuyl-j-phényl-3-(-diraâ,hylarinoâthyi,j.pseudo- indole (Exemples 2 et 3).
    6.- Le 2-mJthyl-3-(p-tolyl)-3-(p-dimJthylaminoethyl)- pseudoindole (Exemple zij.
    7.- Le 2-mtthYl-3-(m--.thoxyphényl)-3-(p-diméthylamino- éthyl)-pseudoindole (Exemple 5c), 8.- Le 2-méthyl-3-phényl-3-(p-pipuriJino-thyl)-pseudo- indole (Exemple 1).
    9.- Le 2-méthyl-3-(p-mcahocyph.;nyl)-S-(-dimétüylAmino- éthyl)-pseudoindole (Exemple 5). , 10.- Le 2-mtryl-3-phcnyl-3 (YY-dimcthylallyl-rr,Éthyl- atr4no)-éthy;7-pseu,.oin,iole (Exemple 12 a).
    11.- Le z 5-:ümt:.yl--phényl-3-(,-dlmétnylarr3noétt:yl)- pseudoindole (exemple 4) .
    12.- Le 2-mvt:.;;l-3-pr:ényl,-3-,-diéthylarinoéthyl)-pseudrr- indole (Exemple 3 a).
    13.- Le z- thy1-3; phtnyl-3-,,-(!-phénylpipcridino)-thy(, pseudoindole (Exemple 13). <Desc/Clms Page number 20>
    14.- Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce quelles comprennent un pseudoindole suivant la revendication 3, éventuellement à l'état de sel d'addition d'acide physiologi- quement acceptable*
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003106421A3 (fr) * 2002-06-14 2004-06-17 Recordati Chem Pharm Phenylalkylamines et pyridylalkylamines

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