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Publication number: BE539869A
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Description


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   Nouveaux dérivés de la 4-hydroxy- coumarine et leur procédé de préparation 
La présente invention à pour objet, à titre de pro'duits industriels   nouveaux,'des'   cétals cycli ues de la 3-(a-nitro-. 
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 phényl--acétyl-éthyl)-4-hydroxy-coumarine répondant' a. la for- mule 1 du dessin annexé,'   dans'lamelle   R désigne un reste alcoy- lique de poids moléculaire peu élevé. 



   L'invention vise également un procédé de préparation de 

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 ces composés, selon lequel on fait réagir un agent éliminant l'eau, en particulier le HC1, sur un mélange d'une 3-(a-nitrophényl-- 
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 acétyi-éthyi)-4-hydroxy-counarîne répondant à la formule 2 et d'un alcool répondant à la formule R- OH,dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus. La cyclisation se fait à chaud, par. exemple à la température d''ébullition de   1 '.alcool   utilisé,et avec un bon rendement,lorsqu'on introduit comme agent éliminant l'eau un courant de HC1 anhydre. Mais on peut également ajouter au mélange des produits de départ de l'acide chlorhydrique concentré. 



   On peut préparer facilement les produits de départ ré- 
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 pondant.à la formule 2 par addition de4-hydroxy-coumarine à des nitro-benzal-acétones qui peuvent être .obtenues facilement par condensation d'une nitrobenzaldéhyde avec de l'acétone, Les pro- duits de départ répondant à la formule 2 sont:

   
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 la 3- @-0i trophényl.) -p-acétyl-éthyl] -4-hydroxy-coumarine, p.f. 188-190? la 3- C a-(4'-nïtro-phényl)--acétyl-f:thylJ -4-hydroxy-coumarine p.f. 198-1990, et la 3- Ca-(2'-nitrophényl)-p-acétyl-éthylJ -4-hydroxy-oumarine, p. f. 187-188 , qui peuvent être préparées-selon le procédésdécrits dans le brevet américain No. 2 648   682.'     @   
Comme alcools répondant à la formule 3 entrent en   cons@   dération le méthanol, l'éthanol, le n-propanol et le n-butanol- 
La demanderesse a également découvert le fait surprenant que les composés conformes à l'invention, appliqués par voie buccale, exercent un effet   inhibiteur   très marqué, mais de très courte durée, sur la coagulation du sang, par l'abaissement du taux de prothrombine.

   Contrairement aux composés analogues, qui 

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 ,ne possèdent pas de groupes nitrés dans le noyau phénylique et 
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 aux 3-( -aryl-fi-aoetyl-éthyl)-4-hydroxy-coumarine, qui sont leurs substances de bases, telles que la 3- 1 [a-(p-chloro-phényl)--acétyl- éthyl] -4-hydrodroxy-coumarine et la 3- Ca-(p-chloro-phényl)--   acétyl-éthyl]   -4-hydroxy-coumarine, les nouveaux composés définis ci-dessus ne présentent ni chez homme , ni chez le lapin un effet cumulatif lorsqu'on les administre de façon répétée. Ceci est d'au- tant plus surprenant que l'on sait qu'ils agissent chez les rats de façon mortelle en un temps aussi bref que les deux composés cités précédemment, utilisés comme rodenticides.

   Les nouveaux com-   @   posés se prêtent donc extrêmement bien à la prophylaxie et à la thérapie des symptomes de nature thrombotique par application par voie buccale à de cours intervalles. Lorsque l'administration des composés conformes à l'invention est interrompue volontairement ou par nécessité, le taux de prothrombine remonte très rapide- ment jusqu'à la valeur normale,,sans toutefois la dépasser, même brièvement. 
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 t,; f, 
Les exemples.suivants' illustrent l'invention sans toute- fois en limiter la portée. Les parties sont   indiquées'en   poids. 



  Exemple 1. 
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  On met en' suspension en agitant 15 de 3- 'Ca-(41 nitxo-phényl)--acétyl.éthyi Z,-.4 hydrocycoûmarine dns 350 parties en volume de méthanol à'bÉô1u et "bd' chauffe le mélange à ébùlli- tion en ) faisant passer un courant de H01 anhydre Il se forme 

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 'passagèrement une solution, d'où précipite près peu de temps le nouveau composé, même à température d'ébullition. Après 4 heures, on refroidit le mélange', on sépare le nouveau composé par filtra- tion et on le lave avec un peu de méthanol. Après recristallisa- tion dans de la méthyl-éthyl-cétone en présence d'un peu de mé- 
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 thanol, 'le 2-méthyl-2-méthoxy=4'-nitrophêny)5-oxo-dihydro- 
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 pyano p,2-o] benzopyrane répondant à la formule 3 annexée fond à 1 / 5-196 . " Exemple 2. 



    Lorsqu'on remplace dans l'exemple ci-dessus le 3-[[alpha]-(4'-    
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 nitrophénYl)-p-âétYl-éthY1J -4 hydroxy-coumarine par la 3- Fa- (3'-nitro-phényl)--âcétyl-éthyl -°-hydroxy-ooumarine on obtient le 2-néthyl-2-méthoxy=4-(3'-nitrà-phényl)-5-oxo-dihydropylano- [3,2-c] benzopyrane qui fond à   178-179  âpres   recristallisation dans de la méthyl-éthyl-cétone et du méthanol. 

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Claims

.RESUME La présente invention comprend notamment: 1 . A titre de produits industriels nouveaux,-les dérivés de la 4-hydroxy-coumarine répondant à la formule 1 annexée, dans laquelle R désigne un groupe alcoylique de poids .moléculaire peu élevé.

20. Un procédé de préparation des composés spécifiés sous 1 , selon lequel on fait réagir un agent éliminantl'eau, en particulier le HC1, sur un mélange d'un composé répondant à la formule 2 annexée et d'un alcool répondant à la formule R-OH, dans laquelle R a la signification indiquée sous 1 .