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La présente invention concerne un nouveau procédé de préparatiqn d'isoindolines, par réduction électrolytique de phtalimides, ce procédé consistant à effectuer la réduction à un potentiel cathodique de référence d'au moins -1,0 volt par rapport à une électrode au calomel saturée, en utilisant comme catholyte un mélange aqueux d'un acide carboxylique alipha- tique inférieur et d'un acide inorganique fort et une cathode à forte sur- tension.
Des cathodes à forte surtension sont celles à surtension égale ou supérieure à celle du plomb, et, par exemple, celles en plomb, en amal- game de plomb ou de zinc, mais de préférence en mercure. Il est particuliè- rement avantageux de travailler à un potentiel cathodique de référence de -1 à-5 volts par rapport à une électrode au calomel saturée.
Comme acides carboxyliques aliphatiques inférieurs, on utilise avantageusement l'acide acétique, mais on peut aussi utiliser par exemple l'acide propionique ou l'acide n-butyrique. Comme acide inorganique fort ou utilise un acide qui se ionise aisément et qui ne se décompose pas à la densité de courant employée, par exemple l'acide phosphorique ou un hydra- cide halogéné comme l'acide chlorhydrique ou, de préférence, l'acide sulfu- rique. On peut utiliser n'importe quelle anode appropriée, telle qu'une ano- de en platine, en charbon, en plomb ou en acier inoxydable par exemple, ain- si que n'importe quel anolyte approprié tel que, par exemple, de,l'acide sulfurique dilué ou de l'acide chlorhydrique dilué. Il est préférable ce- pendant d'utiliser une anode en platine et un anolyte formé par de l'acide sulfurique dilué.
Selon la péridoe dee temps pendant laquelle la réduction est effec- tuée, on peut isoler des composés partiellement réduits, tels que des phta- limidnes, qui peuvent être ensuite davantage réduites, conformément à l'in- vention, pour donner comme produits finals des isoindolines. L'invention comprend aussi un procédé dans lequel un produit pouvantêtre obtenu sous forme de produit intermédiaire, dans le procédé décrit ci-dessus, est uti- lisé comme substance de départ et soumis à une réduction effectuée confor- mément à l'invention. C'est ainsi qu'il est possible de partir, par exemple, d'uné phtalimidine et de la réduire en isoindoline correspondante. Les isoindolines sont utilisées comme intermédiaires dans l'industrie chimique.
On a déjà, dans le passé, réduit électrolytiquement divers phta- limides [voir Cook and France, G. Phys. Cjem. 36, 2383-89 (1932)]. mais le rendement des procédés connus est très faible.
Par le présent procédé le rendement atteignable pour de telles réductions peut être amélioré considérablement lorsque la réduction est effectuée au potentiel cathodique de référence indiqué ci-dessus, en faisant usage du catholyte et de la cathode susdits.
Une caractéristique importante de l'invention réside dans le fait que le procédé donne des résultats favorables non seulement avec des phta- limides simples, tels que le phtalimide lui-même ou le N-méthyl-phtalimide, mais aussi, d'une manière surprenante, avec des phtalimides, plus complexes, tels que les nouveaux phtalimides de formule :
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dans laquelle X désigne un groupe amino-alcoyle tel qu'un groupe amino-
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alcoyle inférieur et en particulier un groupe dialcoyie-amino-éthyle infé- rieur ou un groupe amino-alcoyle dont l'atome d'azote fait partie d'un anneau saturé, tel qu'un groupe pyrrolidine, pipéridine ou morpholine.
Ces étrachloro-phtalimides ne peuvent pas être réduites à un degré pratique dans les conditions utilisées jusqu'ici pour la réduction électrolytique de phtalimides.
De plus , la réduction de ces composés par les agents réducteurs couramment utilisées, tels que l'hydrure delithium et d'aluminium, ne donne que des rendements modérés en produits de réduction impurs, tandis que selon l'invention les nouvelles isoindolines sont obtenues à un état pur et avec un rendement excellent, C'est ainsi que les 3,4,5,6-tétrachlorophta- limides de la formule indiquée ci-dessus peuvent être facilement réduite par exemple en 3,4,5,6-tétrachlorophtalimides de formule :
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ou en 456,7 éraehloro-isoindolines de formule :
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dans lesquelles X a la même signification que celle donnée ci-dessus. Con- formément à l'invention, les composés mentionnés en dernier lieu peuvent aussi être obtenus par réduction des composés partiellement réduits précités.
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Les N-amino-alcoyl-tétrachlorophtalimidhk3et les isoindolines ob- tenues sont nouvelles. Selon les conditions de travail, elles sont obtenues sous la forme de leurs sels ou sous la forme de bases libres. A partir des amines libres, on peut préparer des sels en faisant réagir lesdites amines sur des acides tels que les hydracides halogénés, l'acide sulfurique, l' acide nitrique, les acides phosphoriques ou autres acides inorganiques ap- propriés à la formation de sels. A partir des sels, on peut obtenir les bases libres en opérant de manière usuelle.
Ces aminoindolines, notamment les composés diamino-alcoylés, constituent des intermédiaires importants pour la préparation d'autres pro- duits précieux, tels que ceux décrits dans la demande de brevet N pV 697.
046 du 4 août 1955 par la demanderesse , pour : "Procédé de fabrication de ganglioplégiques,".
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C'est ainsi que les Q.,5,6,-tëtrachloroisoindolines dont l'atome d'azote porte un reste aminoalcoyle disubstitué peuvent être converties en leurs composés d'ammoniums diquaternaires dont les atomes d'azote portent des restes alcoyles inférieurs en les traitant par des agents de quaternisa- tion appropriée, par exemple par des halogénures d'alcoyles inférieurs.
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Les composés diquaternaires ainsi obtenus, rels que le dichlorométhylate de 2-(2'-diméthylaminoéthyl)-4,5,6,7-tétrachloroisoindoline constituent de précieux ganglioplégiques.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples qui sui- vent, sans qu'elle y soit limitée pour autant. Les températures sont indi- quées en degrés centigrades. L'instrument de mesure utilisée dans ces exem- ples -pour mesurer les potentiels employés pour la réduction est décrit dans Anal. Chem. volume 229, page 804 (1950).
Exemple 1
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On dissout 5 g de N-(21-diméthylaminoéthyl)-3,4,5,6-tétrachloro- phtalimide dans un mélange de 20 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et de
105 cm3 d'acide acétique glacial. Cette solution est placée dans la cham- bre à cathode d'une cellule à électrolyse munie d'une cathode au mercure et d'une anode de platine. La chambre à cathode est séparée de la chambre à anode par un diaphragme perméable, par exemple par une feuille de cellu- lose régénérée vendue sous la marque de fabrique "Visking". L'anolyte est . formé d'un mélange de 20 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et de 105 om3 d'eau.
Avec un potentiel cathodique de référence de -4,0 volts, par rapport à une électrode au calomel normale et à.une température de 45-50 , la den- sité de courant est de 0,086 amp/om2. Au bout de 282 minutes l'électrolyse est terminée; le catholyte est rendu basique avec une solution diluée
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d'hydroxyded4esodium. La solution basique est ensuite extraite à l'éther, puis la solution éhtérée est lavée à l'eau et séchée. Par évaporation :du
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solvant la 2-(2'-diméthylaminoéthyl)-4,5,6,7-tétbachloroisoindoline cristal- lise. Elle peut être recristallisée dans le pentane ej; fond à 69-71 .
Le N-(2'-diméthylaminoéthyl)-3,4,5,6-tétrachiorophtalimide utili- sé comme substance de départ peut être préparé comme suit :
On ajoute , tout en agitant et en refroidissent, 50 g d'anhydride
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de l'acide 3.4,5,6-tétrachlorophtalique à 30 cm3 de 2-diméthylaminoèthyla- mine. On chauffe le mélange à 170 pendant 45 minutes et on dissout ensuite le résidu huileux formé dans 200 cm3 d'éthanol chaud. Par refroidissement
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le N-(21-diméthylaminoétbyl)-3e495565-tétrachlorophtalimide se sépare. A- près recristallisation dans de l'éthanol, il fond à 184-186 .
Exemple 2.
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On dissout 5 g de N-(2'-diméthylaminoéthyl)-3,4,56-tétrachloro- phtalimide dans un mélange de 105 cm3 d'acide acétique glacial, 13,3 cm3 d'eau et 6,7 cm3 d'acide sulfurique concentré. Cette solution est placée dans une chambre à cathode d'une cellule à électrolyse équipée d'une ca- thode au mercure. La chambre à cathode est séparée d'une chambre à anode comme indiqué dans l'exemple 1 et on utilise la même anode. L'anolyte est formé par une solution aqueuse 1,95 normale d'acide sulfurique. Avec un potentiel cathodique de référence de -4,0 volts par rapport à une électrode au calomel normale et à une température moyenne de 45 ,la; densité de cou- rant est de 0,114 amp/cm2. Après 100 minutes la réaction est terminée. Le catholyte est alors rendu basique, extrait à l'éther, l'éther est lavé avec de l'eau et évaporé.
On obtient alors sous forme cristalline la 2-(2'-
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diméthylaminoéthyl)-4e5l6e7-tétrachloroisoindoline décrite à l'exemple 1.
Exemple 3 On soumet 5 g de N-(2'-diméthylaminoéthyl)-3,4,5,6,tétrachlorophta- limide à une réduction électrolytique, en procédant comme on l'a décrit à l'exemple 1. Après 120 minutes, le catholyte est rendu basique avec une so- lution d'hydroxyde de sodium. LA solution aqueuse est ensuite extraite à
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l'éther et le résidu de la phase aqueuse est séparé par filtration. puis
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séché. On obtient ainsi la N-(2y-diméthylaminoéthyl)-3°s5,6-tétrachlorop3l., midine sous une forme cristalline qui, après recristallisation dans l'éthanol. fond à 166-167 .
Exemple 4
On soumet à une électrolyse, dans les mêmes conditions qu'à l'exem-
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ple 1, 5 g de N (2'-diméthylaminoéthyl)-3,°56-têtrachlorophta?imid.2e,A près 120 minutes, le catholyte est traité de la même façon que dans l'exem- ple 1. On obtient ainsi la 2-(2'-diméthylaminoéthyl)-q.,56?-tétrachloroi- soindoline décrite à l'exemple 1.
Exemple 5
On réduit 10 g de N-(2'-diméthylaminoéthyl)-3,4,5,6-tétrachloro- phtalimide selon les indications données à l'exemple 1, en utilisant comme catholyte un mélange formé de 50 cm2 d'acide acétique glacial , 15 cm3 d' acide sulfurique concentré et 60 cm3 d'eau. On utilise du mercure comme cathode et une anode en platine, dans une solution aqueuse 4,5 normale d' acide sulfurique. Avec un potentiel cathodique de référence de -2,6 volts par rapport à une électrode au calomel normale et à une température moyen- ne de 50-60 , la densité de courant est de 0,354 amp/om2. Après 75 minutes la réduction est terminée, Le catholyte est ensuite rendu basique, extrait à l'éther, puis la solution éthérée est lavée à l'eau et évaporée.
On ob-
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tient alors sous une forme cristalline la 2-(2'-diméthylaminoêthyl-°s,56 7-tétrachloroisoindoline décrite à l'exemple 1.
Exemple 6
On réduit électrolytiquement , d'après les indications données à l'exemple 1, 10 g de N-(2'-diméthylaminoéthyl)-3,4,5,6-tétrachlorophta- limide, en utilisant une cathode au mercure et comme catholyte un mélange formé de 15 cm3 d'acide sulfurique concentré, 60 cm3 d'eau et 50 cm3 d'a- cide acétique. On utilise une anode en platine et un anolyte formé par une solution aqueuse 4,5 normale d'acide sulfurique. Avec un potentiel catho- dique de référence de -1,6 volt par rapport à une électrode au calomel nor- male et à une température moyenne de 50-60 , la densité de courant est de 0,086 amp.cm2 et la réaction est terminée après 310 minutes.
Le catholyte est ensuite rendu basique, extrait à l'éther, puis la solution, éthérée et lavée à l'eau et évaporée. On obtient alors sous une forme cristalline la
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2-(2'-diméthylamnoéthyl)-.,5,6,7-tétrachloroisoindoline décrite à l'exemple 1.
Exemple
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On réduit électrolytiquement 4 g de lI-méthyl-$°56-tétrachloro- phtalimide d'après les indications données à l'exemple 1. On utilise une cathode au mercure et un catholyte formé par un mélange de 108 cm3 d'acide acétique, 9 cm3 d'acide sulfurique concentré et 8 cm3 d'eau. On utilise com- me anode du platine dans une solution aqueuse 2,7 m normale d'acide sulfu- rique. Avec un potentiel cathodique de référence de -5,0 volts par rapport à une électrode au calomel normale, et à une température moyenne de 40-50 , la densité de courant est de 0,08 amp/cm2. Après 125 minutes la réaction est terminée. Le catholyte est ensuite rendu basique avec une solution aqueu- se d'hydroxyde de sodium et le précipité qui se forme est lavé, et séché.
Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient la 2-méthyl-4,5,6,7- tétrachloroisoindoline fondant à 150-152 .
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Exemple 8
On dissout 6,8 g de N-(2'-diméthylaminoéthyl)-3,4,5,6-tétrachloro- phtalimide dans un mélange formé de 30 cm3 d'acide acétique, 9 cm3 d'acide sulfurique concentré et 36 cm3 d'eau distillée. Cette solution est placée dans une chambre à cathode d'une cellule électrolytique équipée d'une ca- thode en plomb. La chambre à cathode est séparée de la chambre à anode par une membrane en résine échangeant les ions, telle qu'une membrane en une matière vendue sous la marque "Amberplex C-1" (Roehm and Haas C), Philadel- phie). L'anolyte est formé par une solution de 9 cm3 d'acide sulfurique dans 66 cm3 d'eau distillée et on utilise une anode en platine 14 réduction est effectuée à une densité de courant de 0,0423 amp/ cm2.
La température est maintenue à 550. Dans ces conditions, le potentiel cathodique de réfé- rence est de-1,04 volt par rapport à une électrode d au calomel saturée.
Après passage du double de la quantité théorique de courant, le catholyte est rendu basique et extrait à l'éther, puis la solution éthérée est lavée à l'eau et évaporée. On obtient sous une forme cristalline la 2-(2'-dimé-
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thylaminoéthyl)-4,5,6,7-tétrachloroisoindoline décrite à l'exemple 1.
REVENDICATIONS
I ; Un procédé de préparation d'isoindolines par réduction électro- lytique de phtalimides, caractérisé par le fait qu'on effectue la réduc- tion à un potentiel cathodique deréférence d'au moins -1,0 volt par rapport à une électrode au calomel saturée, en utilisant comme catholyte un mélange aqueux d'un acide carboxylique aliphtatique inférieur et d'un acide inorga- nique fort, et une cathode à forte surtension
Le présent procédé peut encore être caractérisé par les points suivants :
1) On utilise comme catholyte un mélange formé d'eau, d'acide acé- tique et d'acide sulfurique.
2) On utilise une cathode en plomb.
3) On utilise une cathode au mercure.
4) On utilise comme substances de départ des phtalimides de formule:
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dans laquelle X représente un groupe aminoalcoyle.
5) On utilise comme substance de départ des phtalimides de form le définie sous 4), dans laquelle X représente un groupe di-(alcoyle infé- rieur)-aminoalcoyle.
6) On utilise comme substances de départ des phtalimides de formu- le définie sous 4), dans laquelle X représente un groupe diméthylaminoéthyle.
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