BE671781A

BE671781A -

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Publication number: BE671781A
Application number: BE671781A
Authority: BE
Priority date: 1964-11-05
Filing date: 1965-11-03
Publication date: 1966-05-03
Also published as: FR5143M; BE671782A; NL6514223A; NL6514224A; FR5144M; MC561A1

Description


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 EMI1.1 
 



  Nouveaux compost h4t4rocYC11quo8 de la guanidine et leur préparation. 



  La présente invention a pour objet de nou- 
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 veaux dérivée hètérocycliques de la gubnidine répondant à la formule générale 1 
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 dans laquelle. 



    Rl et   R2 représentent chacun un groupe alkyle infé- rieur, R3 et R4 représentent chacun l'hydrogène ou la groupe méthyle et Y et Z représentent, le premier, une liaison directe et, le second, un groupe -NH2 ou bien, le 

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 premier, un groupe NH et, le second,   l'hy- '   drogène, ainsi que les sels d'addition que forment ce$ composés avec des   acides*   
Les deux groupes alkyles qui occupent les positions 2 et 6 du noyau pipéridinique peuvent avoir la configuration cis ou trans l'un par rapport à   l'autre.   



     L'invention   concerne également un procédé permettant de   --   préparer, ces nouveaux composés, procède selon lequel on fait réagir un dérivé de l'hydrazine ré- pondant à la formule II 
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 dans laquolle R1 et R2 ont les significatoins données ci- dessus, soit 8) avec le sel d'addition que forme, avec un acide minéral, une S-alkyl-isothio-urée répondant à la formule III 
 EMI2.2 
   @   dans laquelle   R   et R4 ont les significations indiquées ci-dessus, soit b) avec le sel d'addition que   forme,   avec un acide minéral, un dérivé du pyrazole répondant à la formule IV .

   

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      dans laquelle R3 et R4 ont les significations données plus haut et R et R' représentent chacun   l'hydrogène   ou le. groupe méthyle, soit c) avec un cyanamide répondant à la formule V 
N = C - NH - R3 (V) dans laquelle R3 a la signification donnée plus haut, en présence d'un   équivalent   d'un acide, ou selon lequel d). on fait réagir un composé répondant à la   formulo   VI 
 EMI3.2 
 . dans laquelle R1 et R ont los significations   indi-   quées ci-dessus et X représente un   resto   d'acide réac- tif, avec une amino-guanidine répondant à la formule 
VII .

   
 EMI3.3 
 dans laquelle R3 et R ont los   marnes   significations que ci-dessus, on libère éventuellement la base du sel obtenu et on traite 

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 cotte   base,   si on 10 désire, par un acide minéral ou   orga-   nique. 



   Uno caractéristique commune des variantes opératoires qui viennent   d'être   exposées est que l'on in- troduit, dans le groupe hydrazino du composé II ou de   l'amino-guanidine   VII, respectivement un reste amidine ou un reste   pipéridino-éthyle,   Cette substitution peut se faire aussi bien sur l'atome d'azote secondaire que sur l'atome d'azote primaire et elle donne naissance à un composé de formule la ou à un composé de formule Ib : 
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 En général, il se forme dans la réaction un mélange des deux isomères possibles, mélange dans lequel le composé la prédomine quantitativement. 



   La structure des   isomère.   la et Ib se déduit du spectre de résonance magnétique nucléaire. 



   Pour réaliser le procédé de l'invention on peut par exemple opérer de la façon suivante. 

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   Au composé   hydrazinique   II dans un sol- vant approprié, comme par exemple l'eau ou des mélanges d'eau et   d'alcanols   inférieurs, on ajoute un sel minéral d'une S-alkyl-isothio-urée III, de préférence un chlorure, un iodure ou un sulfate. On laisse reposer le mélange pendant quelque temps à la température ambiante, et/ou on le chauffe pendant quelques heures à l'ébullition ! au cours de la réaction il se dégage un alkyl-morcaptan. 



   . Selon une variante du procédé on fait réagir le composé II avec des sels d'addition résultant de l'union d'acides minéraux à des   amidino-pyrazolos   ou à leurs produits de substitution nucléaire simples (for- mule IV), par exemple   ..vec   le l-amidino-3.5-diméthyl- pyrazole, dans un solvant approprié, à la température am- biante ou à température élevée. 



   Selon une autre variante du procédé on peut également faire réagir le composé II avec un cyanamide (formule V) dans un solvant approprié, comme l'éthanol, et en présence d'un équivalent d'un acide. Lorsque le composé hydraziniquo II n'est pas utilisé sous forme d'un de ses sels d'addition d'acides, il faut ajouter un acide, par exemple de l'acido sulfurique, à la solution réactionnelle, On opère a la température ambiante ou à température élevée. 



   Enfin on peut également arriver aux pro- duits finals I en faisant réagir un composé de formule VI, dans laquelle X désigne un reste d'acide réactif, plus particulièrement le chlore ou le brome, avec une amino- guanidine de formule VII. La réaction so fait à température élevée et dure de 1 heure à plusieurs heures. On peut 

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 éventuellement la réaliser en présence d'un solvant conve- nable. 



   Le produit final obtenu par l'une ou l'autre dos variantes précédentes   est   en général un mélange de sels d'addition d'acides des composés la et Ib. 



  Par cristallisation de ce produit brut dans un solvant polaire, comme par exemple des alcaols inférieurs ou un mélange d'un alcanol et d'eau, on isole le composé la pur sous forme d'un de ses sels d'addition d'acides, tandis que le sol correspondant du composé Ib reste dans la liqueur more. Si l'on veut isoler les doux produits de réaction la et Ib on peut séparer le produit réactionnel on ses constituants par cristallisation fractionnéo et/ou par chromatographie d'adsorption, 
A partir des sels d'addition d'acides obtenus on peut préparer les bases libres la et   Ib,   do la   manière     habituelle,   en particulier au moyen   d'un   échan- geur d'anions préalablement traité par un agent alcalin. 



   Pour préparer des sols d'addition d'aci- dos on fait réagir les bases libres avoc des acides miné- raux ou organiques, par exemple avec l'acide chlorhydrique, l'acide   bromhydriquo,     l'acide   sulfurique, l'acide nitrique, l'acide fumariquo, l'acide   maléiquo,   l'acide tartrique 
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 et l'acide benzeno-sulfonique. 



   Les nouveaux dérivés do la guanidine, plus particulièrement la   N-amino-N-(2-(cis-2.6-diméthyl-   
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 pipridino)-thyl]-9uanidino, so signalent par do pré- cieuses propriétés pharmacodynamiques. C'ost ainsi qu'ils provoquent,   déjà à   faibles dosos, sur les rats et los chiens   hyportoniquos   éveillés, une baisse importante do 

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 la pression sanguine, baisse qui se déclencha relative- ment vite et se maintient longtemps ot que l'on observo même lorsque les produits ont été   administrée   par la voio   perorale.   Par contre, la pression sanguine d'animaux d'essais   normotondus   n'est modifiée que pour dos   dosos   beaucoup plus élevéos.

   Les composés on   question   ont une très faible toxicité et ils sont bien tolérés, même à dos doses relativement élevées, pendant dos durées assez longues.. 



   Los nouveaux composés   diffèrent,   par leur type d'action, des antihypertansours connus jusqu'ici. 



   C'est ainsi que leur effet hypotenseur n'est précédé d'au- cune phase sympathomimétique 1'élévation do la prossion, du comme c'est le cas pour les autres bloqueurs/sympathique appartenant à la série de la guanidine, Contrairement aux antihypertonseurs du type des bloqueurs de   ganglions,   les composésde l'invention font preuve tout au plus d'une action éphémère de blocage des ganglions. En comparaison des antihypertonseurs de la série de la réserpine, ils se signalent par la faiblesse de leur composante sédative. 



   Les composés n'interviennent dans le ,métabolisme de la   dihydroxy-phényl-alanine   (DOPA) ni par une inhibition de la mono-amino-oxydase, ni par une . inhibition de la   décarboxylase,   
Los nouveaux dérivés do la gunaidine doivent donc trouver des applications comme médicaments, plus particulièrement pour le   traitement   do l'hypertension. 



   La dose quotidienne moyenne variera   ontro   50 ot 500 mg. 

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   Les composés répondant aux formulas II et VI, que l'on utilise comme corps do départ, peuvent être préparés à partir dos 2.6-dialkyl-pipéridines cis ou trans, par exemple de la manière décrite ci-dessous. a) On prépare d'abord un dérivé   N-hydroxy-éthylique   en faisant réagir la   dialkyl-pipéridine   soit avec   ,l'oxyde-   d'éthylène, soit avec un Gster d'acide   halogène-acétique,   ester puis on réduit le   groupe/avec   l'hydrure double de lithium et d'aluminium.

   On transforme le dérivé   hydroxy-   'éthylique on un composé répondant à la formule VI dans laquelle X représente un reste d'acide réactif, par exemple la chlore, le brome ou un groupe toluène-   sulfonique.   A partir do   ce   composé VI on peut obtenir directement un composé do formule II par réaction avec l'hydrazine ou l'hydrato   d'hydrazine !   mais l'on peut aussi faire réagir le composé VI avec une hydrazine acylée et éliminer ensuite le groupe acyle du composé formé, qui répond à la formule VIII 
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   '   par hydrolyse alcaline, b) A partir do la 2.6-dialkyl-pipéridine on prépare,

   au moyen de cyanure do potassium ot du formaldéhyde ou 

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 par réaction avec le   bromacétonitrile   ou le chloracétoni- trile en présence d'un accepteur d'acides, un dérivé cyano-méthylique répondant à la formule IX 
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 ou, au moyen du chloracétamide ou du bromacétamido, un   expose répondant a   la formule X 
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 on réduit la composé IX ou X, par exemple avec l'hydruro double de lithium et d'aluminium, en composé amino-éthyli- que correspondant répondant à la formule XI 
 EMI9.3 
 et on fait réagir co dernier avec la chloramino:

   
Les   amidino-pyrazoles   répondant à la for- mule IV,dans laquelle R3 et/ou R4 représentent le groupe méthyle, sont des composés que l'on no connaissait pas encore mais quo l'on peut prépaer à partir dos amino- guanidines correspondantes répondnat à la formule VII. 

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     C'est   ainsi qu'on prépare par exemple, par réaction avec 
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 l'acétyl-ac4tone, les 1-amidino-3.5-diméthyl-pyrazoles méthylde sur le 9Foupe.9uanidino. 



   Los exemples suivants illustrent la pr6- sente invention sans aucunement on limiter la portée. 



  Les points de fusion ot les points d'ébullition y sont donnés non corrigés. 



   EXEMPLE 1 : 
 EMI10.2 
 N-[2-(cis-2:6-dim4thyl-pipôridino)-éÔhy1amino]guanidine et 'amino-rif.(2-(cis-2,b-.diméthyl..pipcridino)-dthyl j guanidine. 



   On chauffe à l'ébullition à reflux   pon-   dant 1 heure une solution de 1,71 g do 1-(2-hydrazino- 
 EMI10.3 
 éthyl)-cis-2.6.diméthy1-pipéridine et 1,75 g do chlorhy- 'drato du 1--amidino-3.5-dimGthyl-pyrazolQ dans 30 ml de   'loroforme.   Ensuite on évapore sous pression réduite, on dissout le résidu dans do l'eau et, pour éliminer 
 EMI10.4 
 le 3:5-diméthyl-pyrazole forme, on extrait la solution aqueuse à trois reprises avoc du chlorure de méthylène. 



   Après quoi on évapore la solution aqueuse et on la sèche. 



   A partir du produit brut obtenu on isole soit la première composante mentionnée dans le titre en opérant comme décrit sous a) soit la seconde par la mode opératoire décrit sous b). a) On reprend le produit brut par du chlorure do méthylène, on ensemence la solution obtenue et on la laisse reposer à 0 C pendant 5 heures. On sépare les cristaux par fil- tration, on les reprend par environ 15 ml do chlorure do méthylène et on chauffe la suspension à l'ébullition 

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 pendant un court moment ; la substance non dissoute est à nouveau séparée par filtration et elle est séchéc sous pression réduite.

   Le monochlorhydrate de la N-[2- 
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 (cis-2;6-diméthyl-pipéridino)-éthylamino]-guanidino ainsi obtenu est recristallisd dans un mélange d'dthanol et d'éther ou de méthanol et dtéthori Il,fond à 13-16 C. b) On dissout la produit brut dans un pou d'éthanol, on ajoute à la solution un équivalent d'uno solution étha- noliquo d'acido chlorhydriquo, on l'onsomonco ot on la laisse reposor au réfrigérateur. Au bout d'un cortain 
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 temps, 1e, dichlorhydrate do la N-amino-N-[2-(cis-2.6- diméthyl-pip6ridino) e.thyll-guanidino a cristallisé. 



  Son point do fusion est de 2 -222 C après cristallisa- tion dans   l'éthanol.   
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 La 1-(2-hydrazino-ôthyl)-cis-2+6-dimôthyl- pipéridine   nécessaire   comme corps do départ peut être préparée do la façon suivante. On   chauffo à   l'autoclave 
 EMI11.4 
 à 100 C pondant 18 heures la .cis-2.6-dim6thyl-pipdridino avoc do l'oxyde d'ethyleno en présence d'une trace d'eau. 



  On fait réagir la 1-(2-hydroxy-4thyl)-cis-2.6-dimôthyl- p1péridino formdo, dans du benzène absolu, la tompê-   raturo   ambiante et tout on agitant, avoc du chlorure do thionylo, et l'on obtient ainsi le chlorhydrato de la 
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 à-(2-chloréthyl)-cis-2.6-diméthyl-pipéridino fondant à 177-178 C. Ensuite on agite la composé   chloréthyliquo   en solution chloroformiquo pondant plusieurs heures 
 EMI11.6 
 avoc l'hydrate d'hydrazînop à la tompdraturo d'dbulli- tion après refroidissement on   sépare   la coucho chloro- formiquo, on oxtrait la phase   aqueuse   avec du chloro-   formo,   on dvaporo les phases organiques réunies ot séchées 

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 sur sulfate de magnésium et on fractionne le résidu sous vide.

   Le produit chercha passe à 128-133 C sous 11 mm de morcuro. 
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  Cependant, la 1.(2-hydroxy-dthyl)-cis- 2.6-dimethyl-pipéridine peut également être préparée de la manière décrite ci-dessous. 



   On chauffe à l'ébullition pendant 18 heu- 
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 res une solution de 11,3 g de cis-2.6-dim6thyl-pipéridine et de 8,35 g de   bromacétate   d'éthyle dans 100 ml de ben- zène; au bout d'environ 15 minutes le bromhydrate de la 
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 cis-2.6-diméthyl-pipéri,Une commence à précipiter à l'état cristallisé. Après refroidissement à la température am-   biante   on dissout le mélange réactionnel avec 200 ml d'éther, on filtre et on lave la phase solide ainsi sépa- rée avec 50 ml d'éther. On concentre les filtrats réunis sous un léger vide et on distille le résidu : le cis-2.6-   diméthyl-pipéridino-1-acétate   d'éthyle bout à 138 C sous 
50 mm de mercure. 



   A une suspension de 2,86 g d'hydrure double do lithium et d'aluminium dans 100 ml d'éther absolu on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, une solution 
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 de 10,0 g de cis-2.6-diméthyl-pipéridino-l-acétate d'éthyle dans 50 ml d'éther absolu, à une cadence telle que l'éthor se maintienne à douce ébullition. Ensuite on chauffe pen- dant la nuit, on refroidit à 0 C et on ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel, à   0-5*Ce   5 ml d'une lessive de soude caustique saturée de carbonate de potassium puis du carbonate de potassium anhydre, jusqu'à co qu'on obtienno une suspension grenue. On sépare le produit solide 

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 par filtration et on le lave avec une quantité totale de 300 ml   d'éther ;  on concentre les filtrats éthérés réunis et on distille le résidu sous vide poussé.

   Le com- posé cherché passe à   109-110 C   sous 13 mm de mercuro. 



  EXEMPLE 2 
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 N-.amino-N-2..( cia..2.6-diméthyl-pipéridino ) éthyi j.. guanidine. 



   A une solution de 0,83 g de cyanamide dans 20 ml d'éthanol absolu on ajoute, à la température 
 EMI13.2 
 ambiante, 3,4 g de 1-(2-hydraziÀo-4thyl)-cis-2.6-diméthyl- pipéridino puis 0,55 ml d'acide sulfurique concentré. 



  On chauffa le tout pondant 20 heures à 106 C (température du bain d'huile), on refroidit à 0 C et on sépare par filtration   l'hémisulfate   cristallisé. Il fond à 254-258 C. 



   On obtient le sulfate en ajoutant une demi-mole d'acide.sulfurique à une solution chaude de   l'hémi.   sulfate dans du méthanol. On refroidit, on sépare le sel cristallisé par filtration et on le lave avec du méthanol. 



   Son point de fusion est de 278-280 C. 



   Pour préparer le chlorhydrate, lequel fond à   168-1700C   (avec décomposition), on traite l'hémi- sulfate par un échangeur d'anions activé au moyen d'une lessive de soude caustique et on ajouta do l'acido chlorhy- drique à la base. 



   EXEMPLE 3 : 
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 N-amino-N-[2-(trans 2.6-diméthyl-pipéridino).6thyl). guanidine. 



   A une   solution   de 0,83 g de cyanamide dans 20 ml d'éthanol on ajoute en une seule fois, tout on 
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 agitant, 3,4 g de 1-(2-hydrazinc-éthyl)-trans-2;6-diméthyl., 

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 pipéridine ; au cours de cette addition, il se produit un léger échauffement, la température montant jusqu'à   240C.   



  Tout on continuant d'agiter on ajoute ensuite goutte à goutte, on 7 minutes, 0,54 ml d'acide sulfurique, co qui provoque une élévation do la température   jusqu'à   49 C. 



  Ensuite on chauffe la solution réactionnelle à reflux pon- dant 20 heures (température du bain d'huile : 105 C): au bout de 45 minutes environ,   l'hémisulfate   du dérivé de la guanidine précipita à l'état cristallisé. On   rofroidit   0 C, on filtre ot on sèche la masse cristalline pondant 4 heures à 80 C sous pression réduite. 



   On dissout l'hémisufate dans 100 ml do méthanol, tout en chauffant ; on filtre la solution méthanoliquo sur tere à foulon très purifiéo, on la concentre à   environ   50 ml sous pression réduite, on y ajoute à 40 C,   0,366   ml d'acide sulfurique ot on la re- froidit à 10 C: le sulfate précipite alors à l'état cris- tallisé.   On   le sépare par filtration ot on le lave   avec -   10 ml de méthanol refroidi par do la glaco. Après ..rocris. tallisation dans un mélange d'oau et   d'éthanol,   la sulfato du composé mentionné dans le titre   fond à   286 C on se décomposant. 



   La 1-(2-hydrazine-éthyl)=trans-2.6- diméthyl-pipéridine utilisée comme corps do départ se prépare, comme décrit à 1'exemple 1, à partir do la trans- 
2.6-diméthyl-pipéridine. Son point d'ébullition est do 
123-125 C   sous 11   mm de mercure. 

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  EXEMPLE 4 : 
 EMI15.1 
 I¯amino-N..2..(cis.t..diméthy...pipéridinoj-éthyl j   guanidino.   



   On chauffo à   140 C   (température du bain d'huile) pendant 1 heure 1/2 un mélange de 1,76 g do 
 EMI15.2 
 1-(2-chloréthyl)-cis-2.6-diméthyl-piparidino et de lpj6 9 d'hydrogéno-carbonate dtamino-guanidino. Après refroidis- sement on dissout la substance visqueuse dans do l'eau et on extrait la solution aqueuse à trois reprises avec du chlorure .de méthylène* Ensuite on évapore la solution aqueuse sous pression réduite, on sèche le résidu, on la reprend par du chlorure do méthylène ot on élimine la substance non soluble par filtration ; le filtrat limpide est évaporé à un faible volume, il est additionna d'un peu d'éther, ensemence et abandonné au réfrigérateur. 



  Le monochlorhydrato du compose cité dans le titre, qui cristallise au cours du séjour au réfrigérateur, est ro- cristallisé dans un mélange de   chloruro   do méthylène et d'éther : après cola, il   fond à   161-163 C. 
 EMI15.3 
 



  La 1-.(2 chlorthy,)-cis 2.6¯dimGthyl pipéridino utilisée comme corps do départ so prépare, 
 EMI15.4 
 comme décrit à l'exemple 1, à partir do la 2.6-dim6thyl. la pippridino : on/fait réagir avec de 1't.-,ydo dtéthyléno et nn traite le composé hydroxy-éthylique eirm6, dans du benzène absolu, par du chlorure do th1onylo. chlorhy  drate fond à   177-178*Ce   EXEMPLE   5 :   
 EMI15.5 
 N-amino-N-[2-(cis-2.6-dimôthyl-pipôridino)-4thyl Jméthy1-guanid1no. 



  A une solution do 3,4 g do 1-(2-hydrazine- 

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 EMI16.1 
 éthyl)-cis-2.6-dimdthyl-pipéridino dans 40 ml d'eau on ajoute on une soûle fois 4,6 g   d'ioduro   do N.S-diméthyl- isothios-uréc. On laisse reposer la solution réactionnelle pendant 120 heures à la température.ambiante puis on la concentre à 65 C sous pression réduite. On   traite   le résidu huiloux par un échangeur d'anions alcalin ;    onconcentre la solution aqueuse, qui contient la baso libre,   d'évaporation et on évapore le résidu à deux reprises avec do   l'éthanol   absolu sous pression réduite. On borte le résidu huiloux à.pH 6,0 avoc 7,5 ml d'acide sulfurique à   15,5   et on évapore la solution complètement sous pression réduite. 



  Il est impossible d'obtenierte sulfate à l'état cristal- lisé. 



  EXEMPLE 6 : 
 EMI16.2 
 N-amino-N-[2-(çis-2.6-dimôthyl-pipôtidino)-4thylJ- guanidino. 



   A une solution de 5,0 g de   1-(2-hydrazino-   
 EMI16.3 
 4thyl)-cis-2.6-dim4thyl-pipéridino dans 60 ml d'eau on sulfate do 
 EMI16.4 
 ajoute 4,4 g de/S-mdthyl-isothio-urée et on laisse reposer   le mélange à la température ambiante pendant 90 heures :   tout passe alors en solution et il se forme du   méthyl'-   mercaptan. On chauffe ensuite la solution,pour achever la réaction, à 50 C pendant 2 heures, on l'évapore à siccité sous pression réduite et on triture le résidu avec de l'éthanol ;l'hémisulfate du composé guanidinique mentionné dans le titre précipite à l'état cristallisé. 



  Apres une seule recristallisation dans un mélange d'étha- nol et d'eau, il fond à   254-256 C   (avec décomposition). 

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   "   D1bromhydrate.   



   On traite une solution de 2,0 9 de l'hémi- sulfate précèdent dans 10 mid'eua par   30,0   g d'un échan- geur d'anions activé par une lessive de soude caustique. 



  On concentre la solution de la base libre ainsi obtenue. et, tout en refroidissant, on y ajoute un excès d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique,Ensuite on évapore à siccité sous pression réduite et on recristallise dans l'éthanol le dibromhydrate restant. Son point de fusion est de :172-173 C.

Claims

RESUME La présente invention comprend notamment 1 ) A titre de produit$ industriels nou. veaux, les dérivés hétérocycliques de la guanidine répon- dant à la formule générale 1 EMI18.1 dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un groupe alkyle infé- rieur, R3 et R4 représentent chacun l'hydrogène ou le groupe méthyle, Y repr6sente une liaison directe ou un groupe -NH- et Z représente un groupe NH2 lorsque Y est une liaison direte ou un atome d'hydrogène lorsque Y est un groupe -NH- ainsi que les sels d'addition que forment ces composés avec des acides minéraux ou organiques.

2 ) Un procédé de préparation des nouveaux dérivés hôtérocycliques de la guanidine spécifiés sous 1 , procédé selon lequel ou bien on fait réagir un composé hydrazinique répondant à la formule II <Desc/Clms Page number 19> EMI19.1 dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées sous 1 , soit a) avec le sel d'addition-que forme, avec un acide miné- EMI19.2 rai, une S-alkyl-isothio-urée répondant à la formule III EMI19.3 dans laquelle R3 et R4 ont les,significations données ,sous 1 , soit - b) avec le sel d'addition que forme, avec un acide minéral, un composé pyrazolique répondant à la for- mule IV EMI19.4 dans laquelle R3 et R4 ont les significations données sous 1 et R et R' représentent chacun l'hydrogène ou le groupe méthyle, soit c)

avec un cyanamide répondant à la formule V N = C - NH - R3 (v) <Desc/Clms Page number 20> dans laquelle R3 a la signification donnée sous 1 , en présence d'un équivalent d'un acide, ou bien d) on fait réagir un composé répondant à la formulo VI EMI20.1 dans laquelle R1 et R2 ont les significations indi- quées sous 1 ot X @eprésente un reste d'acido réac. tif, avec une amino guanidine répondant à la formule VII EMI20.2 dans laquelle R3 et R ont les significations données sous 1 , on libère éventuellement la base du sol obtenu et on traite cella-ci, si on le désire, par un acide minéral ou organi- quo.