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" Perfectionnements à la préparation de sels de pénicilli- ne ".
La présente invention concerne des perfectionnements à la préparation de sels alcalins de pénicilline.
L'extraction de pénicilline de la solution de méta- bolisme , dans laquelle elle est produite , et sa nurifica- tion de même que la préparation de ses sels alcalins sous forme sensiblement pure ont soulevé de nombreuses difficultés . Dans les demandes de brevet belge n 365.374 et 365.761, on a décrit des procédés pour la préparation de sels de pénicilline à degré de pureté élevé, dans les- quels procédés la pénicilline brute ou ses sels métalli- ques sont transformés en sels de certaines bases organi- ques primaires spécifiées.
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Les demandes de brevet susindiquées décrivent éga- lement la manière dont les sels de bases organiques de péni- cilline peuvent être transformés en sels métalliques, par exemple sodiques, en les traitant,dans des conditions ap- propriées, par un acide, tel que l'acide phosphorique, en ex- trayant la pénicilline libérée dans un solvant, tel que le chloroforme, en extrayant l'extrait organique au moyen d'hydroxyde sodique aqueux et en séchant l'extrait aqueux par congélation sous vide.
La difficulté que l'on éprouve à préparer des sels al- calins de pénicilline et, en particulier, le sel sodique, à un degré de pureté adéquat, est due en grande partie au fait que ces sels sont très solubles dans l'eau. Le mot "alcalin" , tel qu'il est employé dans le présent mémoire, comprend le groupe ammonium NH4.
La présente invention a pour but de surmonter la diffi- culté susénoncée et defournir un procédé perfectionne , grâce auquel les sels alcalins de pénicilline peuvent être préparés à l'état sensiblement pur par une technique nou- velle et grandement simplifiée.
On a constaté que, si un sel de pénicilline et d'une base organique appropriée est amené en contact avec un sel alcalin d'un acide approprié, au sens d'un milieu liquide ap proprié , tel que défini ci-dessus, il se produit une réac- tion d'échange des bases, grâce à laquelle le sel àlcalin de pénicilline est formé et cristallise dans le milieu liquide, dont il peut être extrait, tandisque le ou les autres produits de la réaction restent dissous dans ledit milieu, liquide .
L'expression "une base organique appropriée", telle qu'elle est employée dans le présent mémoire , désigne une base organique primaire, secondaire ou tertiaire,qui se détruit pas raniaement la pénicilline et qui forme de
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sels cristallins avec celle-ci . A présent, la demande- resse préfère employer l'un ou l'autre des composés sui- vants, qui sont, dès lors, englobés spécifiquement dans la désignation attribuée à l'expression "base organique appropriée " . .
Ces composés sont : la cyclohexylamine, la méthylcyclohexylamine, la monoéthylamine, la triéthyl-
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amine , l'isopropylamine, la n-butylamine, 1.1 1±-;5.thylpii>é- ridine, la phényléthylamine, une N-éthylhexahyclropicoline et la N-éthylpyrrolidine .
L'expression " acide approprié " , telle qu'elle est employée dans le présent mémoire, désigne tout acide aliphatique, qui ne détruit pas rapidement la pénicilline dans les conditions de la réaction et qui ne comporte pas plus de huit atomes de carbone dans la chaîne aliphatique droite, l'acide formique étant exclu . En général, on a constaté qu'il est souhaitable que l'acide approprié soit un acide monocarboxylique alinhatique ou un acide mono- carboxylique aliphatique alcoyl- ou aryl-substitué. Comme exemples d'acides appropriés, on peut citer : l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide valérique, l'acide caproïque et l'acide caprylique, l'acide acétique étant celui que l'on préfère utiliser .
Les acides aliphatiques à autres substituants que des groupes alcoyle ou aryle ne conviennent pas dans le procédé suivant l'invention.
L'invention concerne , dès lors, un procédé pour la préparation de sels alcalins de pénicilline, dans le- quel un sel de pénicilline et d'une base organique appro- priée, telle que définie dans le présent mémoire, est mis en réaction, au sein d'un milieu liquide approprié, tel que défini dans le présent mémoire, avec un sel alcalin d'un acide approprié, tel que défini dans le présent mémoire .
Suivant une autre particularité de l'invention,
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l'acide approprié est un acide rlonocarboxjrlique ali-oha-
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tique ou un acide monocarboxylique aliphatique alcoyl- ou aryl-substitué.
Le sel alcalin cristallin de pénicilline résultant peut, suivant l'invention, être séparé des produits de la réaction et peut, si on le désire, être encore puri- fié, notamment par recristallisation' .
Comme milieu liquide approprié, on meut utiliser tout solvant ou mélange de solvants, dans lequel le sel de base organique de pénicilline et le sel alcalin de l'a- cide approprié sont, dans une certaine mesure, solubles niais dans lequel le sel alcalin de pénicillineest sen- siblement insoluble . il est également souhaitable que le sel de La base organique et de l'acide approprié formé au cours de la réaction soit soluble dans le mi- lieu liquide, de façon à ne pas être précipité avec le sel alcalin de pénicilline . Le milieu liquide doit évidemment être exempt d'impuretés susceptibles de dé-
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Lruire la pénicilline .
A présent, la demanderesse préfc- re utiliser un alcool monohydrique ou un mélange d'alcools monohyctriques, comme milieu liquide approprié, des exemples de tels alcools étant l'alcool isopropyli- que, le butanol, l'alcool 11,lcool benzyli- que, 1-'méthanol et 1 '81cool. n-oct;rlique, la préf8l'N1Ce étant accordée nu butanol. Les glycols dihydriques se sont ;1.-,1=..1#v 1,'i;'i'Uß;rS, I'Qcil:' l'éther monoéthylique d'ét:ily- lène glycol peut être employé . Certains solvants, qui
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par eux-mêmes nn conviendraient pas pour être employés dans le procédé suivant l'invention, peuvent être utile- 80s, lorsqu':Lls sont mélangés à une quantité suffisante d'un solvant approprié, tel qu'un alcool monohydrique.
Ainsi, on peut employer un mélange d'éther de pétrole et de butanol contenant 1 partie en volume d'éther de pétrole pour 2,5 parties de butanol.
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Suivant une autre particularité de l'invention, le mi- lieu liquide approprié est, dès lors, constitua par un al- cool monohydrique ou par un mélange contenant un ou plu- sieurs alcools mono hydriques.
La demanderesse préfère préparer une suspension du sol (le base organique dans le milieu liquide et une sus- pension (ou "gel") du sel alcalin dans le même milieu et ajouter ces préparations l'une à l'autre, puis, si néces- saire, agiter et/ou chauffer le mélange, de façon à. susci- ter la réaction désirée.
On peut signaler à présent qu'il a été constaté que, si de l'acétate de sodium cristallin contenant trois molé- cules d'eau est chauffé avec une quantité appropriée de bu- tanol, il se produit un changement soudain dans l'état physique de l'acétate sodique . En effet, cet acétate , qui se présentait sous forme de tablettes, se transforme en fines aiguilles et se répartit dans l'entièreté du milieu liquide en transformant celui-ci en une substance analogue., à un gel, qui peut avantageusement être employé pour l'obtention de la réaction désirée.
Pour mieux comprendre l'invention,on se référera à présent aux exemples suivants, qui ne constituent que des illustrations de la manière dont l'invention peut être mise en oeuvre.
Exemple 1
216,5 g. du sel de cyclohexylamine de pénicilline sont mis en suspension et partiellement dissous dans 1250 ml de butanol et additionnés, en agitant, à un "gel" de 75 g. d'acétate sodique cristallin (3H20), dans 500 ml de butanol, porté à une température d'environ 60 C et préparé par simple chauffage . Par l'addition du sel de cyclohexylamine au "gel" , le mélange devient clair, les deux composants de ce mélange s'étant dissous.Après quelques secondes, le sel sodique de pénicilline commen-
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ce à cristalliser, sous forme de plaquettes -La sépara- tion paraît terminée après 1 1/2 heure. Rendement 119 g. de concentration égale , à l'analyse, à 1615 unités in- ternationales par milligramme .
70 g. de cette préparation sont dissous dans 280 ml d'acétone à 90 % (v/v) de manière à donner une solution claire . L'addition de 3080 ml d'acétone non dilué donne une récupération quantitative.
Exemple 2
4,33 gr. du sel de cyclohexylamine de pénicilline , sont mis en suspension et partiellement dissous dans
25 ml de butanol et additionnés à 0,8 g. d'acétate sodi- que anhydre en fine poudre mis en suspension et partielle- ment dissous dans 10 ml do butanol à 60 C environ. Le mé- lange est vigoureusement agité et maintenu à 60 C environ pendant cinq minutes. Pendant çe temps, le mélange devient sensiblement clair et le sel sodique de pénicilline com- mence à précipiter. Le mélange réactionnel est refroidi et laissé au repos pendant deux heures. Rendement : 1,4 g. de concentration égale, à l'analyse, à. 1560 unités inter- nationales par milligrammes.
Exemple 3 4,33 g. du sel de cyclohexylamine de pénicilline sont mis en suspension et partiellement dissous,dans 25 ml d'alcool amylique et additionnés à un "gel" de 1,4 g.d'a- cétate sodique cristallin (3H2O) dans 10 ml d'alcool amy- lique, porté à une température de 60 C environ et préparé par simple chauffage.Le mélange est chauffé,maintenu à
60 C environ et agite vigoureusement pendant deux minutes environ. Pendant ce temps, la précipitation de sel sodi- que de pénicilline commence. Le mélange réactionnel est re- froidi et laissé au repos vendant deux heures. Rende- ment :1,85 g. de concentration égale 1620 unités inter- nationales par milligramme .
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Exemple 4 4,33 g. du sel de cyclohexylamine de pénicilline sont mis en suspension et partiellement dissous d.ans 25 ml. d'alcool benzylique et additionnés à un"gel" de 1,4 g. d'acétate sodique cristallin (3H2O) dans 10 ml d'alcool benzylique , porté ;=. une température de 60 C et préparépar simple chauffage. Le mélange est chauffé et maintenu à 60 C environ pendant une minute. Pendant ce temps,la solu- tion devient entièrement claire.Le mélange réactionnel est refroidi et le sel sodique de pénicilline commence immédia- tement à se déposer sous forme de faisceaux de fines pla- quettes Après repos pendant deux heures,les cristaux sont filtrés.
Rendement : 0,9 g de concentration égale,1: l'analyse, à 1475 unités internationales par milligramme.
Exernnle 5
4,33 g. du sel de cyclohexylamine de pénicilline sont mis en suspension et partiellement dissous dans 25 ml de butanol et additionnés à 1 g. de propionate sodique en fine poudre mis en suspension et partiellement dissous dans 10 ml de butanol à 60 C environ. Le mélange est vigoureuse- ment agité et maintenu à 60 C environ pendant cinq minutes.
Le sel sodique de pénicilline commence à précipiter en pla- quettes hexagonales. Le Mélange est refroidi et laissé au repos pendant deux heures.Rendement : 1,4 g. de concentra- tion égale , à l'analyse, à 1510 unités internationales par milligramme.
Exemple 6
4,33 g. du sel de cyclohexylamine de pénicilline sont mis en suspension et partiellement dissous dans 25 ml de butanol et additionnés à un "gel" de 1,2 g. d'isobutyrate de sodium dans 10 ml de butanol,porté à une température d'environ 60 C et préparé par simple chauffage. Le sel so- dique de pénicilline se sépare sous forme de longues pla- quettes, qui sont filtres après refroidissement ei, repos
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de deux heures . Rendement : 1,7 g de concentration égale,à l'analyse , à 1625 unités internationales par milligramme.
Exemple 7 4,33 g. du sel de cyclohexylamine de pénicilline sont mis en suspension et partiellement dissous dans 25 ml de buta- nol et additionnés à un gel de 1,25 g. de valérate sodique dans 10 ml de butanol, porté à une température d'environ 60 C et pré- paré par simple chauffage. Le sel sodique de pénicilline préci- pité est filtré après refroidissement et repos de deux heures.
Rendement:1,7 g. de concentration égale,à l'analyse, à 1665 unités internationales par milligramme .
Exemple 8
4,33 g.du sel de cyclohexylamine de pénicilline sont mis en suspension et partiellement dissous dans 25 ml de butanol et additionnés à une solution de 1,5 g. de caproate sodique dans 10 ml de butanol, portée à une température de 60 C environ.
Le mélange devient entièrement clair et le sel sodique de péni- cilline précipite rapidement en plaquettes hexagonales.Le mé- lange réactionnel est refroidi et laissé au repos pendant deux heures.Rendement 1,8 g.de concentration égale à 1585 unités internationales par milligramme.
Exemple 9 4,33 g. du sel de cyclohexylamine de pénicilline sont mis en suspension et partiellement dissous dans 25 ml de butanol et additionnés à une solution de 1,6 g de caprylate sodique dans 10 ml de butanol, portée à une température de 60 C environ.Le mélange réactionnel est vigoureusement agité, refroidi et lais- sé au repos, pendantdeux heures, après quoi le sel sodique de pénicilline précipité est séparé par filtration.Rendemant:1,45 g. de concentration égale à 1600 unités internationales par milligramme.
Exemple 10
4,33 g.du sel de cyclohexylamine de pénicilline sont mis en suspension et partiellement dissous dans 25 ml de butanol et additionnés à une solution de 1,8 g. de
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phénylacétate sodique dans 10 ml de butanol,portée à 60 C environ. Le mélange est vigoureusement agité et maintenu à 60 C environ pendant une minute, après quoi il est entière- ment clair. Le mélange réactionnel est refroidi et laissé au repos pendant deux heures- Le sel sodique de pénicilline qui s'est séparé est filtré . Rendement : 1,65 g de concentra- tion égale à 1645 unités internationales par milligramme.
Exemple 11
4,33 g. du sel de cyclohexylamine, de pénicilline sont mis en suspension et partiellement dissous dans 30 ml d'étha- nol et additionnés à un "gel" de 1,4 g d'acétate sodique cristallin (3H20) dans 10 ml de butanol, porté à une tempéra- ture de 60 C environ et préparé par simple chauffage.Après agitation, on obtient une solution claire, qui est refroidie et laissée au repos. Le sel sodique de pénicilline précipite sous forme de plaquettes hexagonales. Après deux heures de repos, les cristaux sont filtrés.Rendement: 0,65 g de concentration égale à 1480 unités internationales par milligramme.
Exemple 12
4,33 g. du sel de cyclohexylamine de pénicilline sont mis en suspension et partiellement dissous dans 25 ml de butanol et additionnés à 1,4 g d'acétate sodique cristal- lin (3H20) mis en suspension et partiellement dissous dans 10 ml d'alcool amylique à 60 C environ. Le mélange est agité, refroidi et laissé au repos pendant deux heures. Le sel sodique de pénicilline qui s'est séparé est filtré.
Rendement: 1,5 g de concentration égale à 1595 unités inter- nationales par milligramme.
Exemple 13
4,33 g. du sel de cyclohexylamine de pénicilline sont mis en suspension et partiellement dissous dans 25 ml d'al- cool n-octylique et additionnés à un "gel" de 1,4g d'acétate sodique cristallin (3H20 ) dans 10 ml de butanol, porté à une temnérature de 60 C environ et préparé par simple chauf-
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zage . Le mélange est vigoureusement agité et maintenu à 60 C environ pendant cinq minutes. Pendant ce temps, la préci- pitation du sel sodique de pénicilline commence. Le mélange réactionnel est laissé au repos pendant deux heures et ensui- te filtré . Rendement: 0,6 g. de concentration égale à 1555 unités internationales par milligramme.
Exemple 14
3,9 g. du sel d'isopropylamine de pénicilline sont mis en suspension et partiellement dissous dans 25 ml de butanol et additionnés à un "gel" de 1,4 g d'acétate sodique cristal- lie (3H2O) dans 10 ml de butanol, porté à une température de 60 C environ et préparé par simple chauffage. Le mélange est vigoureusement agité et maintenu à 60 C environ pendant cinq minutes. Pendant ce temps, le sel sodique e pénicilli- ne commence à précipiter socs forme de plaquettes hexagona- les. Le mélange réactionnel est refroidi et laissé au repos pendant deux heures , nuis filtré.
Rendement : 1,7 g. de concentration égale à 1515 unités internationales par milli- gramme .
Exemple 15
2,3 g. du sel de phényléthylamine de pénicilline sont mis en suspension et partiellement dissous dans 12,5 ml de butanol et additionnés à un "gel" de 0,7 g d'acétate sodique cristallin (3H2O) dans 10 ml de butanol,porté à une température de 60 C environ et préparé par simple mélange.
Le mélange est agité et devient rapidement clair. Le sel sodique de pénicilline cornmence rapidement à précipiter sous forme de plaquettes hexagonales. Le mélange réaction- nel est refroidi et laissé au repos pendant deux heures .
Rendement :0,9 g de concentration égale à 1625 unités in- ternationales par milligramme. exemple 16 4,5 g. du sel de N-éthylpipéridine de pénicilline sont mis en suspension et partiellement dissous dans 25 ml de
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butanol et additionnés à un "gel" de 1,4 g. d'acétate so- dique cristallin (3H20) dans 10 ml de butanol à 60 C, le gel ayant été préparé par simple chauffage.
Le sel sodi- que de pénicilline commence rapidement à se séparer sous forme de plaquettes hexagonaleso Le mélange réactionnel est refroidi et laissé au repos pendant deux heures,après quoi le sel sodique de pénicilline est filtré.Rendement: 2,2 g. de concentration égale à 1660 unités internationales par milligramme.
Exemple 17
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4,5 g. du sel de à-éthylpipéri-dine de pénicilline sont mis en suspension et partiellement dissous dans 25 ml d'alcool amylique et additionnés à 1,25 g. d'.isovalérate sodique mis en suspension et partiellement dissous dans 10 rnl d'alcool amylique à 60 C environ . Le mélange est vigoureusement agité et le sel sodique de pénicilline commen- ce à se séparer .
Le mélange réactionnel est refroidi et laissé au renos pendant deux heures,puis filtré.Rende- ment : 3,3 g. de concentration égale à 1595 unités internationales par milligramme.
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hX6r.tltl e 18 4,5 g. du sel de N-éthylpipéridine de pénicilline mis en suspension et partiellement dissous dans 25 ml de buta- nol sont additionnés à une solution de 1,6 g de caprylate sodique dans 10 ml de butanol à 60 Cenviron. Le mélange réactionnel est vigoureusement agité, refroidi et laissé au repos pendant deux heures. Le sel sodique de pénicilli- ne , qui s'est séparé, est filtré. Rendement: 3,1 g. de concentration égale à 1660 unités internationales par mil- ligramme.
Exemple 19
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4,35 g. du sel de triéthylal!1ine de nénicilline sont mis en suspension et partiellement dissous dans 25 ml de butanol et additionnés à un "gel" de 1,4 g. d'acétate sodi-
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que cristallin (3H20) dans 10 ml de butanol à 60 C envi- ron, lequel gel est préparé par simple chauffage. Le sel sodique de pénicilline commence rapidement à se séparer.
Le mélange réactionnel est refroidi et laissé au repos pendant deux heures , appres quoi le sel sodique de pénicil- line est filtré . Rendement : 1,6 g de concentration égale à 1615 unités internationales par milligramme.
Exemple 20 4,35 g. du sel de triéthylamine de pénicilline sont mis en suspension et partiellement dissous dans 25 ml de butanol et additionnés à une solution de 1,5 g. de caproate sodique dans 10 ml de butanol à 60 C environ. Le mélange réactionnel est vigoureusement agité,refroidi et laissé au repos pendant deux heures. Le sel sodique de pénicilline , qui s'est séparé , est filtré. Rendement 0,82 g. de concentration égale à 1620 unités internationales par milligramme.
Exemple 21
2,25 g. du sel de N-éthylpyrrolidine de pénicilline sont mis en suspension et partiellement dissous dans 12,5 ml de butanol et additionnés à un "gel" de 0,7 g d'acétate sodique cristallin (3H20) dans 5 ml de butanol à 60 C environ, lequel gel est préparé par simple chauffage. Le mélange devient rapidement clair et le sel sodique de péni- cilline se sépare rapidement sous forme de plaquettes hexa- gonales . Le mélange réactionnel est refroidi, laissé au repos pendant deux heures et filtré. Rendement: 1,1 g. de concentration égale à 1600 unités internationales par milli- gramme.
Exemple 22
A 4,33 g. du sel de cyclohexylamine de pénicilline mis en suspension et partiellement dissous clans 25 ml de butanol , on # jouir. 1 g (2% excès) d'acétate potassique mis en suspension et partiellement dissous dans 10 ml de
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butanol. Le mélange est chauffe et maintenu à 50-60 C, tandis qu'il est agité vigoureusement pendant une ou deux minutes jusqu'à ce que toute trace d'acétate potas- sique ait disparu . Le mélange est refroidi et laissé au repos pendant 30 minutes. Le sel potassique qui cristallise sous for me d'aiguilles plates, est filtré et séché l'air. rendement : 3,0 g. de concentaation égale à 1530 unités in- ternationales par milligramme.
2,05 g. de la préparation indiquée ci-dessus sont dis- sous dans le minimum (25 ml) d'acétone à 90 % (v/v) en agi- tant. Apres séparation des traces de matière non dissoute par filtration , 10 volumes (250 1:il) d'acétone non diluée sont ajoutées. Le sel potassique de pénicilline se sépare immédiatement sous forme de labiés larges' Après une heure de repos, le se], de pénicilline est filtré et séché à l'air.
Rendement : 1,81 g. de concentration égale à 1560 unités internationales par milligramme .
Exemple 23 4,33 g. du sel de cyclohexylamine de pénicilline mis en suspension et partiellement dissous dans 25 ml d'alcool iso- propylique sont additionnés à 1 g. d'acétate potassique mis en suspension et partiellement dissous dans 10 ml d'al- cool isopropylique à 60 C environ. Le mélange est vigoureuse- ment agité pendant une minute . Pendant ce temps, le sel po- tassique de pénicilline commence rapidement à se séparer sous forme de larges aiguilles' Le mélange réactionnel est refroidi, laissé au repos pendant un heure'et filtré. Ren- dement : 3,1 g de concentration égale à 1522 unités inter- nationales par milligramme.
Exemple 24 4,33 e. du sel de cyclohexylamine de pénicilline mis en suspension et partiellement dissous dans 25 ml de butanol sont additionnés à 1,4g d'isovalérate potassique dis- sous dans 10 ml de butanol à environ 600C. Le mélange est
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vigoureusement agité pendant une minute,refroidi et laissé au repos pendant une heure. Le sel potassique de pénicilli- ne , qui se sépare, est filtré. Rendement: 2,9 g de concen- tration égale à 1510 unités internationales par milligramme.
Exemple 25
4,5 g. du sel de N-éthylpipéridine de pénicilline mis en suspension et partiellement dissous dans 25 ml de butanol sont additionnés à l g. d'acétate potassique mis en suspension et partiellement dissous dans 10 ml de butanol à 60 environ. Le mélange est vigoureusement agité et le sel potassique de pénicilline se dépose rapidement. Le mé- lange réactionnel est refroidi, laissé au repos pendant une heure et filtré. Rendement: 3,3 g de concentration égale à 1530 unités internationales par milligramme.
Exemple 26
4,33 g. du sel de cyclohexylamine de pénicilline sont mis en suspension et partiellement dissous dans 25 ml. de butanol et additionnés à 1,2 g d'acétate d'ammonium mis en suspension et partiellement dissous dans 10 ml de buta- nol à 60 C environ. Le mélange est vigoureusement agité et le sel ammonique de pénicilline commence à se séparer sous forme d'aiguilles* Le mélange réactionnel est; refroidi, laissé au repos pendant trois heures et filtré. Rendement:
1,2 g. de concentration égale à 1560 unités internationales
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par Iflilli<rré1W!J1e.
Exemple 27
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4.,33 g. du sel de cyclohexylamine de pénicilline sont mis en suspension et partiellement dissous dans 25ml de butanol et additionnés à 1,35 g de caproate ammonique dis- sous dans 10 ml de butanol à 60 C environ. Le mélange est vigoureusement agité et le sel ammonique de pénicilline commence à se séparer .Le mélange réactionnel est refroidi, laissé au repos pendant une heure et filtré. Rendement: 1,5 g. de concentration égale à 1610 unités internationales
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pé\r 1 III l LL!'TUr1I1W.
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Exemple 28
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2,25 . du sel de N-éthylpipéricUn8 de p,;n:i c:i.llÜ1P. est mis en suspension et partiellement dissous dans 1.2,5 ml de butanol et additionnés à 0,4 g. d'acétate ammonique mis en suspension et partiellement dissous dans 5 ml de butanol à 60 C environ. Le mélange est vigoureusement agité et le sel ammonique de pénicilline commence rapidement à se sépa- rer . Le mélange réactionnel est refroidi et laissé, au repos pendant deux heures. Rendement : 1,75 g de concentra- tion égale à 1506 unités internationales par milligramme.
REVENDICATIONS --------------
1. Procédé de préparation de sels alcalins ou ammoni- que de pénicilline, dans lequel un sel de pénicilline et d'une base organique ne détruisant pas la pénicilline et formant avec elle des sels cristallins est mise en réac- tion, au sein d'un milieu liquide,avec un sel alcalin ou ammonique d'un acide aliphatique ne possédant pas plus de huit atomes de carbone dans la chaîne aliphatique droite (l'acide formique étant exclu) , le milieu liquide précité étant un milieu, dans lequel le sel de base organique de pénicilline et le sel alcalin ou ammonique de l'acide sus- dit sont, dans une certaine mesure,solubles et dans le- quel le sel alcalin de pénicilline est sensiblement insoluble.