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L'invention est relative à la fabrication de pyrido- xine (vitamine B6) par un procédé nouveau, selon lequel cette fabrication se fait en partie en passant par d'autres produits intermédiaires que dans le cas des synthèses antérieures de la pyridoxine partant de dérivés du furfuranne.
La matière de départ pour la synthèse de la pyridoxine suivant la présente invention est un dérive connu du furfuranne, qui a pour formule générale :
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dans laquelle Z est'un groupe d'acyle. Tout dérivé acylé quel- conque peut être employé puisque l'unique fonction du groupe d'acyle est de protéger le groupe amino pendant les phases suivantes du procédé faisant l'objet de l'invention.
Parmi les groupes d'acyle appropriés, on peut mentionner les groupes d'al- kanoyle inférieurs (par exemple les groupes d'acétyle,propionyle et butyryle), les groupes d'aroyle (par exemple les groupes de benzoyle et naphtoyle et les dérivés de substitution de ces groupes), les groupes d'aràlkanoyle (par exemple les groupes ss pro d' Ó-toluyle et, ss -phénylpionyle et ,les dérivés de substitu- tion de ces groupes) et, enfin, des groupes de cyclo-alkanoyle; les groupes d'acyle préférés sont ceux qui dérivent d'un acide organique avec moins de 10.atomes de carbone.
Suivant un mode d'application du procédé faisant l'objet de l'invention, le 2-( Ó -acylamido-éthyl) -furfuranne se transforme en les composés nouveaux, qui représentent les amides de la formule générale Ici-dessous:
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Avec une solution acide,¯on obtient directement les sels, formés par addition,. d'acide, des amides de la formule générale I. Dans la formule indiquée, R est de l'hydrogène ou Z, et Z a la signification donnée plus haut; R1 est de l'hydro- gène ou Y, et Y ést un alkyle (de préférence un alkyle inférieur, tel que le méthyle, l'éthyle, le propyle et le butyle) ou un cyclo-alkyle (de préférence un cyclo-alkyle inférieur,.tel que le cyclopentyle ou le cyclohexyle).
Cette transformation peut se faire par réaction du 2-( Ó -acylamido-éthyl)- furfuranne
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avec un éthyne-dicarboxylate tel qu'un dialkylester ou un dicy- clo-alkylester; dans le cas mentionné en premier lieu, on em- ploie dé préférence des asters avec groupe d'alkyle à faible poids moléculaire. Le composé se produisant dans ce cas a la
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.Formule II ci-dessous formule 0 1 H¯CH3 \7 NHZ YOOC COOY II dans laquelle Z et Y ont la signification donnée plus haut. Par réduction du composé ayant la formule II, on obtient un composé nouveau ayant la formule III ci-dessus :
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dans laquelle Z et Y ont la signification donnée.
Si l'on sou- met alors le composé ayant la formule III à la pyrolyse, de l'éthylène est séparé et on obtient le composé ayant la formule
I, dans laquelle R.= Z' et R1= Y (composé Ia).
Bien que ce procédé puisse être appliqué par phases ou échelons, avec isolement de chacun des produits intermédiai- res II et III, en vue d'une augmentation sensible du rendement en le produit final désiré Ia, la transformation en les composés
II et III et la pyrolyse du composé mentionné en dernier lieu se font cependant, de préférence, in situ,, sans isolement des produits intermédiaires.
On peut alors transformer le composé la en la pyrido- xine en passant par les produits intermédiaires connus, les
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2-( '0( -acylamido-éthyl)-3,.bis(acyloxymêthyl). furfurannes au même nom (cfr brevet belge du 30 novembre 1951), une réduction sélective
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du composé 1 étant faite directement ou, de préférence, en pas- sant par la; ¯phases intermédiaires suivantes, d'où. l'on obtient des composés ayant la formule IV. Ici, l'un au moins des radi- caux R et R1 est del'hydrogène (comparer les composés Ib, le et Id); les phases sont ici schérllatiquement rendues comme suit :
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Ici, HX est un acide, de préférence un acide minéral , tel que l'acide chlorhydrique, et comme anhydride d'acide, on emploie de préférence un anhydride d'un acide organique à faible poids moléculaire, comme l'acide acétique.
Fabrication du composé I
Les 2-( -acylamino-éthyl)-furfurannes,qui sont em- ployés comme matières de départ dans le procédé faisant l'objet de l'invention, peuvent, selon la méthode qui est décrite par lauson-Kaas, Elming et Tyle dans "Acta Chem.Skand., 9, 1-8 (1955), être obtenue, par acylation de.furfuranne en position 2 au moyen d'anhydride acétique en.présence d'étherérate de trifluo- rure de bore et transformation du groupe céto, qui se trouve dans la position, du substituant en position 2 du noyau de furfuranne, en un groupe CHNH2, par exemple par transformation du groupe céto en un groupe d'oxime au moyen d'hydroxylamine et- réduction subséquente, après quoi le groupe amino peut être protégé par acylation.
Les 2-( ' -acylamido-éthyl)-furfurannes convenant comme matières de départ sont,' entre autres, les
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-allcanoylaiii:Ldo-6-UIiyl)-furfurarineu, de préférence ceux qui ont un groupe dl'allcanoyle inférieur, tels que le 2-( ( 0( -acéta- iiiicto-dthyl)- furfuranne et le 2-(CC -n-propionylataiào-ét?iyl)- furfuranne;
los 2-(oC -<iro..rylacnicïa-ëthyl)- furfurann#, de pré- ceux dans lesquels le résidu d'aroyle est celui d'un acide carboxylique avec moins de 10 atomes de carbone,tels que
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le 2-( cXµ -benzaiaifo-éthyl)-furi'uranne et le 2-( C*l -naphtoyla- 'mido-éthyl)- furfuranne; les 2-(OC -aralkanoylamido-éthyl)-
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furfu.raniiQ5, de préférence ceux dans lesquels le r,ésidu d'aral- kanoyle est celui d'un acide carboxylique avec moins de 10 ato- mes de carbone, tels que le 2-( Ó -phénylacétamido-éthyl)-- pro
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furfuranne et le 2-( 0( 3 -phényl"pionyl/amido-éthyl)- furfuranne, 'et les 2-( 1>± -cyc10-alkanoylamidoëthyl)... fur- furannes, de préférence ceux dans lesquels:
,le radical de cyclo- alkanoyle provient d'un acide carboxylique avec moins de 10 atomes de carbone.
La réaction du 2-( Ó -acylamido-éthyl) - furfuranne
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avec 7, ëth,yne-dicarboxylat e se fait par chauffage en présence ou, de préférence, en l'absence d'agents solvants. Si le dialkyl (ou dicyclo-alkyl)-ester de l'acide.3,6-endoxo-3-( OC -acylaiiido- éthyl)-3,6-dihydrophtalique (composé II) qui se produit doit être isolé, le produit de la réaction est dissous dans un agent solvant approprié, par exemple de l'éther. Après évaporation d'une partie de l'agent solvant et maintien de la solution à basse température, on obtient le composé II sous .forme de beaux cristaux.
Le composé II, qu'il ait été formé in situ ou après isolement, est alors réduit au moyen d'hydrogène gazeux, en pré- sence d'un catalyseur, par exemple d'un catalyseur de palladium tel que du palladium sur du sulfate de baryum ou du carbonate de calcium ou du charbon de bois.
La réaction est de préférence' menée dans un agent solvant organique. Le mélange qui est obtenu
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lors de la réaction du 2-( Ó -acylamido-éthyl)- furfuranne avec un éthyne-dicarboxylate est dissous dans un agent solvant organique ou bien on dissout le composé II, après isolement dans un agent solvant tel que l'acétate d'éthyle, l'acétone ou la méthyléthyicétone. Si la quantité théorique d'hydrogène, c'et-à-dire la quantité qui est nécessaire à la saturation d'une double liaison (1 mole par mole de matière de départ),a . été absorbée, le catalyseur est séparé par filtration et l'agent solvant est enlevé par évaporation, de préférence sous vide.
Le résidu peut alors être cristallisé, par exemple à partir d'éther, et donne alors un dialkyl (ou dicyclo-alkyl)-ester pur de l'a- cide 3,6-endoxy-3- Ó-acylamino-éthyl)-3,4,56-tétrahydrophtali- que. Le résidu impur obtenu peut cependant aussi être employé directement dans la phase de réaction suivante.
Le composé III,.avec ou sans purification préalable, est pyrolyse par chauffage' pendant une heure à une température élevée; il en résulte que de l'éthylène; est dissocié et que le composé désiré Ia est formé. Ce composé peut être ciistalli- sé à partir d'éther et donne des cristaux blancs.
Le composé II est de préférence produit avec un fai- blé excès, par exemple de 5%,.de l'éthyne-dicarboxylate. La réaction peut être menée à toute température quelconque située entre 500C et 125 C, pendant une ou plusieurs heures et, de préférence, à environ 90-100 C. pendant 3 heures environ. La réac* tion peut également se faire en-présence d'agents solvants, tels que du benzène, de l'éther ou du tétrahydrofurfuranne.
La réduction du composé II se fait de/préférence sous une pression d'hydrogène d'environ 1 atmosphère, bien que des pressions plus élevées ou plus basses puissent être appliquées.
La température n'est pas critique mais de bons résultats sont .obtenus à la température du local.. La réduction peut également se.faire à température plus élevée, par exemple à la température de reflux de l'agent solvant.
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La pyrolyse constituant la phase finale peuv avoir lieu à tente
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pr;-wion habituelle ou sous vide, par exemple cuus un vide d'c- jecteur hydraulique (10-30 mm. Hg) et . une teupe.ratnre comprise entre environ 150 C. 'et environ z25 C., de prcfurence à une ter,i- pcrabure de ;4UO'C.eiiviron, soit en présence, soit en l'absence d'un agent solvant. Après l'évaporation de l'agent solvant -s'il en a été employé un - le produit de la pyrolyse peut être cris- tallisé à partir d'éther ou de tout autre agent solvant.
Les exemples suivants illustrent le procédé faisant l'objet de l'in- vention, le premier exemple concernant un mode dtapplication du
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procédé selon lequel le 2-( 0(, -acétamidoéthyl)- furfuranne est transformé en 2-( oC -acétamido-éthyl)-3e4 carbéthoxyfurfuran. ne, sans que les produits intermédiaires ne soient isolés; les quatre exemples suivants illustrent une variante du procédé 'selon laquelle chacun des produits intermédiaires, les composés
II et III, sont isolés.
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EXE14PLE Fabrication de 2-(ot,-acétamido-éthyl)-3,4 ######dicarbéthox furfuranne.
On mélange 17,2 gr. (0,112 mole) du 2-(cc-acétamito- éthyl)-furfuranne et 20,1 g. (0,118 mole) du dicarboxylate diéthylacétylénique et on chauffe à 100 0 pendant 3 heures 1/2.
Après refroidissement, on dissout le mélange de réaction dans 120 ml. d'acétone et on secoue alors avec un cataly-
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seur palladium-charbon de bois à 20o (0,42 gr. + 0,20 gaz) à la température du local, sous une pression d'hydrogène de 1 at- mosphère jusqu'à ce que 2.470 ml. d'hydrogène (environ 100%)
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aient été absorbés. Après filtration, l'usent solvant est,éva- poré sous vide et le résidu brun clair est chauffé'dans un bain d'huile à 1.90-200 ., à une pression de ,.3 mm Hg, pendant une heure. Le mélange de réaction est cristallisé à partir d'éther.
Le rendement est d'environ 19,4 gr. du 2-( 0( -àcétamido-élt'hyl) 3,4-dicarbéthoxyfurfurnnne, se présentant sous forme de cristaux blancs ayant un point de fusion d'environ 51-530C. (appareil Hershberg, corrige).
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Analyse
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Pour CH6UV( UC2H5 ') 2 . COCH3) ( 297, 3 ) Calculé ': 0 = 56,6; H = 6s4; N 4,7 U02H5 ' 30,3 ; GOGH3 . 7.4,5 Trouvé : C = 56,9; H = 6P4; N = 4,'7i UC2H5 3oe5; CUCH3 la 14,6 La liqueur mère des 19,4 gr. de 2-( 0(-acétamUoéthyl).
34-dicarbéthoxyfurfuranne est distillée au moyen d'un bain d'elle. La fraction principale (environ 6 gr. aivec un point d'ébullition de 178-18600. à 0,1 mm. Hg) est cristallisée à par- tir d!éther.'Le rendement additionnel est .d'environ 2,59 gr. de 2-( C,-acétamido-éthyl)-3,4-dicarbétÈoxyfurfuranne (cristaux blancs, point de'fusion d'environ 49-51"C.).
Trouvé : 0= 5633; H = 632; N = 4,6; OC2il 5 '3oe3; GOGH3 = 14,6.
Le rendement total.en 2-( 0(acétamido-éthyl)-3,4- dicarbéthoxyfurfuranne est ainsi d'environ 22 gr. (environ 66%)
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EXEMPLE 2 Fabrication de diéthyl-ester de l'acide 3,6-endoxo-3-
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-( 0(-acétamido-éthyl)-3j6-dihydrophtalique.
(Composé 113 Y = 02H5; Z = CH3CO)
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On mélange 4,6 gr. (0,030'mole) de 2-( ,acétamido- . éthgl)-furf.uranne et 5,35 gr. (0,0315 mole) de diéthYléthYne-
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dicarboxylate et on chauffe ensuite à 100 C pendant 3 heure% Après refroidissement, le mélange de réaction est cristallisé .
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à partir d'éther. Le rendement est d'environ 4,33 gr. (environ 45%) du composé II (Y = 2H5; 2i CH 3CO)s se présentant sous forme de cristaux blancs, qui fondent à environ 1?129 C.
(appareil Hershbe,rg., corrigé). Après une nouvelle cristallisa- tion à.partir.d'éther, le point de fusion du composé II est d'en' viron 119-l30 C. ' G,OHIO'N 8 3 (OC2H,)2' (GOGH3 Calculé z C = 59,4; H = 6,6; N ; 4,3; OC2H5 . 27,9; COCH3 13,3 Trouvé : C 59,,5; H = 6,3; N m 4,7;..OGHS ç 27.8; COCH3 * 13,
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EXEMPLE 3 Fabrication du composé II (Y=C2H5; Z = CH3CO)
On met dans un ballon rond 4;6 gr. (0,030 mole) de 2- (Ó-acétamido-éthyl)-furfurannet 35 5,35 gr. (0,0315 mole) de diéthyléthyne-dicarboxylate et on chauffe au bain-marie. Pendant le.chauffage, le mélange de réaction prend une teinte brune.
Après refroidissment, on y ajoute 200 ml. d.éther et on chauffe le mélange jusqu'à ébullition. Celui-ci est alors filtré et con- centré par évaporation à un volume de 100 ml. Après maintien à la température de local et refroidissement subséquent à 0-10 C., de beaux cristaux du composé II ( Y= C2H5; Z = CH3CO) se sépa- rent. Les cristaux sont lavés à l'éther'froid. Après séchage du produit pendant 1 heure à 50 C, et sous une pression de 0,1mm.
Hg,on établit un'point de fudion de 128-129 C.
EXEMPLE
Fabrication de diéthyl-ester de l'acide 3,6-endoxo-3- ( -acétamido-éthyl)-3,4,5,6-tétrahydrophtalique
Composé III, Y = C2H5;Z= CH3CO).
Un mélange de 3,71 gr. de diéthyl-ester de l'acide
3,6-endoxo-3-(Ó -acétamido-éthyl)-3,6-dihydrophtalique fabri- qué suivant l'exemple 2, ou 3,5 ml. d'acétate d'éthyle et 0,5 gr d'un catalyseur palladium-sulfate de baryum sont secoués à la température du local, sous une pression d'hydrogène de 1 atmos-, phère, jusqu'à ce que 285 ml. d'hydrogène (environ'100%) aient' été absorbés. Après filtration; l'agent solvant est évaporé sous vide et le résidu donne, après cristallisation à partir d'éther, environ.,3,02 gr. du composé III (Y= C2H5: Z = CH3CO) sous forme de cristaux blancs, qui fondent à environ 107-109 C.
Après une nouvelle cristallisation, le point de fusion s'élève . à environ 109-110 C.
On obtienb encore 0,30 gr. du composé IIII (Y = C2HO5;
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Z = CHjCO) ayant un point de fusion d'environ 107-10j C. de la liqueur mère¯de la première cristallisation; le rendement total en ce produit est donc de 3,32 gr. (environ 89%).
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ClOHlOD.3N {OC2H5)Z (COGH3).
Calcule : C = 59jl; H = 7,1; N = 4,3; OCZH5 = 27t7; COCH 3 = 13,2. Trouvé : C = 59,9; H = '7,1; N = 4,7; OCZHS = 27,6; COCH3 = 13,2.
' EXEMPLE 5 Fabrication de 2-( oC -acétamido-éthyl)-3,4-dicarbéthoxyfurfu-
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rdhe. .(Composé Ia, CH3COi Y = GZH5). ' On chauffe 1,90 gr. de diéthyl ester de l'acide 3,6-
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endoxo-3-( .-acétamido-éthyl)-3,4,5,6.-tétrahydrophtalique, fabriqué suivant l'exemple 4, pendant 1.'heure, -en -vase ouvert,
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dans un bain d'huile ayant une .température de 1?O-200 G. Le mé- lange de réaction est cris'tallisé à partir d'éther. On obtient environ 1,34 gr. (approximativement 77%) de 2-( Ó -acétamido- ,éthyl)-3,4-dicanbéthoxyfurfuranne, sous forme de cristaux blancs, ayant un point de fusion d'environ 50-52 C.
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C9H603ï1 (OCZH5)2 (COCH3).
Calculé : C = 56,6; H 6,4; N = 4,7; 0025 = 30,3; COCH3 = 14,5.
Trouvé C = 56,7; H 6,5; N = 4,9; OCZH5 =.30,4; COCH3 = 14,8.
En remplaçant le 2-(oC -amidoéthyl)-furfuranne des exemples 1, 2 et 3, par d'autres 2-(Ó -acylamido-éthyl)-furfurannes, on obtient, de façon analogue, les 2-( Ó -aylamido-
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ét?iyl)-3,Y-dicarbéthoxyfurfuralinei Ainsi, le 2-( K -propionyla- mido-éthyl)-furfuranne donne le 2- ( oC, -propionylaido-éthyl)- 3,4-dicarbéthoxyfurfuranne et le 2-( oC. -benzamido-éthyl)-furfu- ranne donne le 2-( OC -benzamido-éthyl)-3,4-carbéthpxyfnfuran- ne. De plus, si l'on prend d'autres esters de l'acide dicarbona- cétylénique au lieu du diéthylester du procédé selon les exemples 1,2 ou 3, les diesters correspondants du 2-( Ó -acébamido-éthyl) -3,4-dicarboxyfurfuranne sont formés.
Ainsi, le diméthylcétylène-
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dicarboxylate donne le 2-( cX...aétaiClo-ëthyl)-,4-dicarbor.n- '??ÎoXYfurfuraniie, eL le dicyclohexylf1 cétylène-dicnrb#;:ylé.'..tc dont .'
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ne le 2¯(eG -acétamido-éthyl)-J,4-dicarbocyclohexyloxyfurfuranne.
Fabrication du composé TV Pour la fabrication de pyridoxine à partir du diester
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du :2-( o(. ¯acylamido-êthyl)-34-dicarboxyfurfuranne (composé la) il est nécessaire de réduire tout d'abord ce composé, de préférence avee.de l'hydrure de lithium-aluminium, pour former,
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de'cette façon, le 2-( oC -acylamido-éthyl)-3,4-bis (hydroxymé4 thyl) -furfuranne correspondant. On acyle de préférence ce der- hier composé et on l'isole alors sous la forme du 2-( Ó -acyl-
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amido-éthyl)-3,4-bis(e.ylxyméthy7.)-furfuranne (composé IV).
Com- du o;,I,,.54 . ' me l'indique le brevet belge antérieur/, le composé mentionné en dernier lieu peut être oxydé en solution alcoolique, pour donner
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le 2,5-dihydro-2,5-dialkoxyfurfuranne correspondant, qui peut être transformé en pyridoxine, par hydrolyse en milieu neutre ou acide, éventuellement après saponification préalable en milieu alcalin.
Dans cette synthèse de la pyridoxine, la réduction du diester du 2-( Ó -acylamido-éthyl)-3,4-dicarboxyfurfuranne s'est avérée être la phase de réaction critique, si bien qu'il est nécessaire d'employer des agents de réduction sélectifs pour la réduction du diester du 2-( Ó -acylamido-éthyl)-3,4- dicarboxyfurfuranne. L'expression "agents de réduction sélec- tifs" englobe tout agent qui réduise le groupe de diester plus rapidement que le groupe acylamido et il va de soi,que le meil- leur agent de réduction sélectif serait en agent qui ne réduirait que les groupes d'ester et non les groupes acylamido dans les .conditions de réaction données.
Comme agents dé réduction sélec- tifs, on peut employer les hydrures d'aluminium et de métaux âlcalins et aicalinoterreux et les hydrures de'bore et de mé- taux alcalins et alcalino-terreux, tels que l'hydrure d'alu- minium et de sodium ,l'hydrure d'aluminium et de lithium, l'hy- drure de bore et de lithium et l'hydrure de bore et de calcium.
)
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Une hydratation catalytique ne donne qu'une réduction sélective moins marquée-,'bien qu'il soit possible d'obtenir une réduction sélective, en particulier des groupes.de carboxyle, même dans ce cas, par le choix de catalyseurs appropriés, par exemple de - catalyseurs du groupe vertical VIII du système périodique ayant été¯partiellement "intoxiqués" par exemple par des composés du plomb ou du bismuth-,, ou de certains composés métalliques, tels . que le chromite de cuivre.
Lors de la fabrication du composé I, telle qu'elle a été décrite précédemmtn, on doit employer, comme réactif pour le 2-(Ó -aminométhyl)-furfuranne, un composé dont le groupe amino/soit protéfé parun résidu acylé,'et, comme réactif pour , l'acide acéthylène-dicarboxylique, un diester de-l'acide dicar- boxy-acétylénique, pour éviter toutes réantions secondaires in- désirables. Par suite, le.produit de formation primaire est tou- jouies un diester du 2-( Ó-acylamido-éthyl)-3,4-dicarboxyfurfu- ranne.
Ce composé (composé la) peut, tel qu'il est formé, être employé pour la transformation directe en le 2-( Ó -acylamido- éthyl)-3,4-bis(acyloxyméthyl)-furfuranne (composé.IV), le pro- duit intermédiaire dans la synthèse de la pyridox@ne, comme il est expliqué dans l'exemple 6.
On a cependant trouvé que le rendement en composé IV pouvait être notablement accru par hydrolyse sélective du com- posé Ia, qui donne de cette façon le diester correspondant du
2-(Ó-amino-éthyl)-3,4-dicarboxyfurfuranne (composé Id). Par hydrolyse sélective, on entend ici une réaction hydrolytique par laquelle le groupe acylamido est hydrolyse notablement plus vite et plus complètement que ,le groupe d'ester, et le meilleur agent d'hydrolyse serait un agent qui n'hydrolyserait que les groupes acylamido et non-les groupes d'ester.
Les agents dthy- drolyse alcalins n'exercent aucun effet d'hydrolyse sélectif tel, tandis que les agents d'hydrolyse acides hydrolysent dans
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une plus ou moins grande mesure le groupe acylamido plus rapide- ment et plus -complètement que les groupes d'ester. On obtient' des résultats particulièrement bons quand on procède à l'hydro- lyse dans un milieu alcoolique ne contenant de l'eau qu'en une 'quantité suffisante précisément pour le procédé d'hydrolyse.
Dans ces conditions, l'hydrolyse des groupes d'ester est une réaction-réversible si bien que les groupes d'ester ne sont séparés que dans une mesure relativement faibles,' en particu- lier quand on utilise des quantités relativement grandes d'al- cool. L'hydrolyse du groupe acylamido est par contre, dans ces conditions également., une réaction irréversible et, par consé- quent, si la réaction est menée pendant un temps suffisamment long, l'hydrolyse de ce groupe est pratiquement complète. On peut par exemple citer, comme agents d'hydrolyse appropriés, les acides anorganiques forts, ,tels 'que l'acide chlorhydrique, l'a- cide sulfurique et l'acide'nitrique, et, ainsi qu'il est usuel dans les réactions d'hydrolyse, l'acide ne peut être employé qu' en des quantités catalytiques.
Comme autres agents d'hydrolyse appropriés, on peut citer des acides, organiques .forts, en par- ticulier l'acide benzène-sulfonique, l'acide naphtalène-sulfo- nique, l'acide methane-sulfinique et les acides de Lewis, par exemple l'éthérate de fluorure de bore en solution alcoolique.
Suivant un mode de mise en oeuvre, constituant varjante et préféré, du procédé appliqué pour la fabrication du composé IV à partir du composé Ia, on saponifie tout d'abord les groupes d'ester de même que les groupes aoylamido, de préférence en milieu alcalin, du 2.-( Ó -amino-éthyl)-3,4-dicarboxyfurfuranne .(composé Ib) étant ainsi formé.
Ce procédé de saponification donne d'es rendements quantitatifs approchés en composé Ib, qui peut être transformé en 1',ester correspondant (composé Ic dont ' ,les composants alcooliques, peuvent être différents de ceux de' la matière de départ du, composé La ou correspondants à reux-ci),
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à,l'aide d'une solution acide (HX), par exemple d'une solution d'acide chlorhydrique dans de l'alcool anhydre, YOH, par exemple dans du méthanol anhydre.
Quand on utilise une telle solution acide dans un alcool-anhydre, on obtient des.rendements quanti- .tatifs approchés en diester du 2-( Ó -amino-éthyl)-3,4-dicar- boxyfurfuramie, sous forme d'un sel, avec un acide, par exemple de.l'acide chlorhydrique (composé Ic); ce composé peut être transi formé en la base libre (composé Id), à l'aide d'une solution al- coolique anhydre d'un alcoolate de métal alcalin, par exemple de méthoxyde' de sodium ou d'éthoxyde de sodium.
Pour la réduction ctest-à-dire la transformation des groùpes d'ester en les grou- pes d'hydroxyméthyle, le mieux est d'utiliser la base libre, par exemple le composé Id, bien qu'il soit également possible d'uti- liser le sel de la base avec un acide, par exemple de l'acide -chlorhydrique, comme pour le composé Ic. Lorsqu'on emploie cette matière de départ, le produit est mis en réaction avec un alcools te de métal alcalin dans une solution alcoolique anhydre, par exemple du méthoxyde de sodium dans du méthanol anhydre. Après cela, la solution est évaporée, le résidu est entrait au moyen d'éther anhydre et la solution d'éther résultante de la base libre est employée pour la réduction'suivante, qui est faite au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium par exemple.
Le produit de la réduction est isolé le plus avantageusement après acylation, par exemple acétylation avec un.: anhydre d'acide, le
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composé IV, c'est-à-dire le 2-( oC ¯.-acylamido-éthyl ).-3,r-acylo.Yy méthylfurfuranne, étant ainsi formé.
Les exemples suivants illustrent la méthode de trans- formation du dieter du 2-( 06 -acy.amido-éthyï)-3t-dicarboxyfur furanne. (composé la) en le 2-( oC -aCYlaido-éthyi)-3,4-bis(acYIOt xyméthyl)-furfuranne (composé IV); l'exemple 6 illustre une transformation directe et les.exemples 7,8,9,10 et 11 illustrent le mode de travail préféré, avec.emploi des produits intermédi-.
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aires, notamment des composés Ib, le, et Id.
EXEMPLE 6
Fabrication de 2-(Ó -acétami'do-éthyl)-3,4-bis (acé- toxyméthyl)-furfuranne.
(Composé IV, A = CH3CO).
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On dissout 2,97gr. de 2-( <?C acétamido-éthyl)-3,- dicarbéthoxyfurfuranne dans 20 ml. de diméthylcellosolve et on ajoute, en remuant, un mélange de 0,40 gr. d'hydrure de lithium et d'aluminium et de 20 ml. d'éther. On évapore le mélange de réaction jusqu'à dessiccation et on bout alors, sous reflux, pendant un demi-heure , avec 25 ml. d'anhydride acétique. Après refroidissement à la température du local, on ajoute 100 ml. d'éther puis on filtre le mélange. Le filtrat est évaporé et distillé sous vide et on obtient 1,94 gr. d'une huile jaune clair ayant un point d'ébullition de 183-189 , ,sous 0,1 mm.
Hg.,
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qui contient le 2-( c>C -acétamido-éthyl)-3,4-bis(acétoxyméthyl)- furfuranne, qui peut être transformé en pyridoxine (vitamine B6) selon un brevet belge déposé le 30 novembre 1954 au même nom.
EXEMPLE 7
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Fabrication de 2-( ol -amino-éthyl)-394-dicarboxyfurfu- rarine (Composé Ib).
On chauffe à reflux, pendant 24 heures, 10 gr. de 2-
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( oC -acétamido-éthyl)-3,4-dicârboxyiururanne,(003. mole) et 115 ml. d'hydroxyde de sodium trois fois normal (0,34 mole).
Après refroidissement, le mélange est porté au pH 6,7, par addi- tion d"acide chlorhydrique concentré. Une petite quantité d'un précipité blanc volumineux est retirée par filtration et rejetée.
Le filtrat est alors amené au pH .5. par une nouvelle addition d'acide chlorhydrique concentré. Le précipité blanc formé est enlevé par filtration et séché. Le rendement est d'environ 5,42
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gr. de 2-( Cl -amino-éthyl)-3,@-dicarboxyùrùranne, se présen-, tant sous forme de cristaux blancs ayant un point de fusion
<Desc/Clms Page number 17>
de 292-296 C (décomposition) après coloration foncée à environ 2@0 C (appareil de Kofler, corrigé).
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CsH<) 5N (19.) Calculé :C = 482,; H.= 4,6; N = 7 Trouvé :C = 48,3; H = 4,6; N = 7.
La liqueur mère des 5,42 gr. mentionnés du composé Ib est concentrée à environ 60 ml.; on obtient alors 0,56 gr. en- core du composé Ib sous forme de cristaux blancs, le point de fusion étant d'environ 291-294 C (décomposition) après colora- tion foncée à environ 280 C.
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Trouvé;C = 4,; . H = 4,$; . N = 7,1.
Le rendement total en composé Id est ainsi d'environ 5.98 gr. (approximativement 90%).
EXEMPLE 6
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Fabrication de chlorhydrate de 2-(OC -amino-éthy1)-' 3,4-dicarboxyfurfuranne. 1
On mélange 199 mgr.de 2-( Ó -amino-éthyl)-3,4-di- carboxyfurfuranne (0,001 mole) et 7,5 ml. dtacide chlorhydrique 0,2 fois normal (0,0015 mole) et on chauffe. La .solution est évaporée sous vide,, le résidu 'est dessous dans du méthanol an- hydre et la solution est filtrée. La précipitation au moyen d'éther anhydre donne environ 210 mgr. (approximativement 89%) - de chlorhydrate de 2-(Ó -amino-éthyl)-3,4-dicarboxyfurfuranne, se présentant sous forme de cristaux blancs ayant un point de fusion d'environ 195-200'Ce (décomposition) (appareil de Hersh- berg, corrigé).
C8H10O5NCl (235,6)
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Calculé : C = JOF3; H = bzz3; . N = 5,9; Cl = 15 Trouvé : G 40,7; H = 4,4; N = 6, 2;col = 14,5.
EXEMPLE 9 Fabrication de chlorhydrate de 2-( Ó -amino-éthyl)-
EMI17.5
3,4'-dicarbomGthoxyi'urfuranne
<Desc/Clms Page number 18>
(Composé Ic, Y = CH3; X = Cl).
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On mélange 5,93 gr. de 2-( o arnino-éthyl)-3,4d.car- boxyfurfuranne et 95 ml. de méthanol anhydre et on traite le mélange au gaz chlorhydrique jusqu'à absorption de 4,5 gr. La 'solution jaune ciair est bouillie sous reflux pendant 10 heures.
-Après refroidissement, on y ajoute du sulfate de calcium anhydre, on secoue le mélange pendant 2 heures puis on sépare le sulfate de calcium par filtration. Le méthanol et le gaz chlorhydrique en excès sont enlevés sous vide et le résidu est alors laissé dans une dessiccateur sous vide sur de l'hydroxyde de potassium, jusqu'à ce qu'il, soit tout à fait sec. La dissolution dans du méthanol anhydre (15 ml. ) et la précipitation au moyen d'éther anhydre donnent environ 7,1 gr. (à peu près 90%) de chlorhydra-
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te de 2-( ( 0(. -amino-éthyl)-3,r-d.carbométnoxyfurfuranne, sous forme de cristaux blancs. Le point de fusion est- d'environ 167-
169 C. (décomposition).
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08H803NOJ (OOH,3)2 ' (263,7).
Calculé i C =45,5; H= 5,4; N = 5,3:'; OCH ¯ 3,5 Trouvé : C = 45,8; H = 5,7; N = 5,5; OCH = 23,5; chlore = 13,6.
EXEMPLE 10
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Fabrication d2-( oC, -amino-éthyl)-3,4-dicarbométhyxyfurfuranne (composé Id, Y = CH3).
A 264 mgr. de chlorhydrate de 2-(Ó -aminométhyl)-
1 3,4-dicarbométhoxyfurfuranne (0,0010ml.), dissous dans/ml. de méthanol anhydre, on ajoute, goutte à goutte, une solution de méthoxyde de sodium dans du méthanoi, obtenue à partir de sodiur (28 mgr., 0,00.12 mole) et de méthanol (4ml.). On évapore le mélange sous vide, en un bain d'eau/20*0,, et on traite ensuite le résidu avec de l'éther anhydre. On filtre le résidu et le filtrat est évaporé sous vide (au moins à 0,1 mm. Hg), en un bain d'eau à 20 C. Le rendement se chiffre à environ 210 mgr.
<Desc/Clms Page number 19>
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(à peu près 93) du 2-( 'C -aniino-àthyl)-3,4-dicarbométhoxyùrù- ranne (huile incolore, nD25 1.4952).
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C07 03N (OCH3)Z (277,2) Calculé ; C = 52,9; 'H = 5,8: N = 6,2; OCH3 = 27,3.
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-Trouvé ; C = 52,9; H = 5,7; N = 6j5; OCHj z71. ' EXEIiPLL 11 Fabrication de 2-( < -aoëtamido-éthyl)-3,4-bis(acétoxyméthyl)-' furfuranne.
(Composé IV, A = CH3CO).
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On traite 3,27 gr. de 2-( c( -amino-éthyl)-3,4-dicarbd- méthçxyfurfuranne (0,0124 mole), dissous dans 12 ml. de méthanol anhydre, avec du méthoxyde de sodium obtenu partir de sodium (0,35 gr) (0,0152 mole) et de méthanol (6 moles), et on travail- 'le le mélange de réaction comme il a été indiqué dans l'exemple
10. Le résidu est dissous dans 25 ml. d'éther anhydre et on ajoute la solution, en 15 minutes, en agitant, à un mélange de 0,94 gr. d'hydrure de lithium et d'aluminium (0,025 mole) dans
40 ml. d'éther anhydre. L'agitation est poursuivie pendant 1 heure et le mélange est alors chauffé pendant 1 heure sous re- goutte à goutte de flux. Après refroidissement, on y ajoute/40 ml. d'anhydre acé- tique, en agitant, à 20 C.
L'éther est enlevé par évaporation et le résidu est chauffé sous reflux pendant 30 minutes. Après refroidissement, on ajoute 150 ml. d'éther, on filtre le mélan-- ge et on le distille à partir d'un bain d'huile. Le rendement
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se chiffre à environ 2,21 r. ('approximativement 60'j) de 2-(o(. acétamido-éthyl)-3,4-bis (acëtoxyméthylfurfuranne.' (Liquide jaune clair, point d'ébullition, sous environ 0,1 mm. Hg, de lOV-1gV tro, nÉ5 1.y91y>,. c8li 1003N (COCH 3)3 (297,3) Calculé ; C 56,6; H = 6,4;' i =.4,7; 00011 3 = 43e4 Trouvé : 0 = 56,6; H = (D'e7; N ; 4,9; Gr-IC,11 3 = iz,7.
<Desc/Clms Page number 20>
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La cristallisation à partir dt6ihcr, donne des G"ïs.rx blancs; leur .point (le, fusion est d' exiviron 1.51>-91 G. 1'ae pni rt de fusion du avec un échantillon authentique est d'environ 88-91 C.
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'Trouve : C 561c); H = 0,4; M 4,8; È LiI3 = 43,6.
En employant des diesters d'autres 2-( ( -acylrILIlido- étli51)-,1-- dicarboxyfurfuraiii-ics que le 2-( eXl -acétamido-étliyl)- 3,4-dicarboxyfurfuranne du procédé indiqué dans 1 t exemple 7, on obtient, de façon analogue, le même produit que celui qui est obtenu selon cet exemple . De plus, quand on utilise d'autres anhydrides d'acides (par exemple de l'anhydride propioni.que) au lieu de l'anhydride acétique du procédé indiqué dans l'exemple 6 et dans celui-ci, on obtient les 2-( Ó -acylamido-éthyl)-
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3,4-bi(acyloxyméthyl)-furfurannes, par exemple le 2-( cL -pro- 'pionylamido-éthyl)-3,4-bis (propionyloxyméthyl)-furfuranne.
Fabrication de pyridoxine
Bien que la pyridoxine puisse être obtenue à partir
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du 2- 0<... -acylamido-ét hyl ) -3 , 4-bis (acyloxyméthyl)-furfural1ne par l'un quelconque des procédés décrits dans le brevet belge
1954 déposé le 30 novembre/au même nom, on a donné plus loin, pour être complet, un exemple illustrant une méthode nettement préférée pour la transformation du 2-( Ó -acétamido-éthyl)- 3,4-bis (acétoxyméthyl)-furfuranne en pyridoxine.
EXEMPLE 12
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On mélange 595 gr. '4e 2-( 0{ -ac étainid o- éthyl ) - 3 , 4- bis '(acétoxyméthyl)-furfuranne '(0,020 mole) et 67 ml. d'hydroxy- de de sodium 3 fois normal (0,02 mole), et on'chauffe à reflux pendant 24 heures: Après refroidissement, la solution brun clair' est soumise à 'extraction continue à l'éther pendant 3 jours.
L'extrait est distillé à partir d'un bain d'huile. Le résidu
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est constitué par environ 3',0.2 gr. (approximativement 88,,') du 2- d... -amino..éthyl) -3 ,4...bis '( hyd)oxymét-,hyri ) - iurùi%am>e (liqui de" jaune clair.à point d 1 dbiilli-t,'ion , sous 0,05 rnm. H, de l65- 171 C nD25 1.5304).
<Desc/Clms Page number 21>
C3H13O3N (171,2)
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Calculé : C = 56,1; H = 7/7; H = 8,2 Trouvé : C = 56,3; H = 7,9 ; N =8,5.
Pour l'oxydation qui suit, il n'est pas nécessaire de distiller le 2-( Ó -amino-éthyl)-3,4-bis (hydroxyméthyl)-fur- furanne, puisqu'il est possible d'employer le résidu ohtenu après évaporation de l'éther. Ce résidu est dissous dans un . mélange de 5 ml. de méthanol et de 15 ml. d'eau. Le mélange est refroidi dans un bain de refroidissement a 20 C. et 0,85 ml. de chlore sont ajoutés (mesuré à 80 C. 0,020 mole), en 10 minu-. tes. On ajoute 10 ml. d'eau et on bout le mélange pendant 20 minutes, dans un vase ouvert, puis on évapore sous vide en vue de la dessiccation.
La cristallisation à partir d'alcool à 99% id donne environ 2,49 gr. de chlorhydrate de proxine sous forme de cristaux blancs ayant un point de fusion de 207-209 G. ( dé- composition).
C8H12O3NCl (205,6)
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Calculé : C =46,7; H = 5,9; N = 6,s; Cl = 17,2 Trouvé : C = 46,8; H = 5,9; N = 6,9; Cl'= 17,3.
De la liqueur. mère, on obtient 0,40 gr. de chlorhydra- te de pyridoxine sous forme de cristaux blancs ayant un point de 'fusion d'environ 206-208 C. (décomposition).
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Trouvé : C = .6, 7; H ='6; N 6e8; CI = 17,2.
Le rendement total en pyridoxine est ainsi d'environ
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2.G99 (approximativement 70% sur base de 2-( < -acétamido-éthyl) -3,4-bis (acétoxyméthyl)-furfuranne. :
Le rendement total en chlorhydrate dé pyridoxine, basé
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sur le 2-( 0( -aéétaniido-éthyl)-3,4-dicarbéthoxyùrfuranne employé est ainsi approximativement de 34%.
L'invention peut être appliquée de façon différente, pour autant que cette application :entre dans le cadre des re- vendications qui suivent.