BE543966A

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Publication number: BE543966A
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Description


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     Lobjet   de la présente   invention   est un procédé de prépa- ration d'esters de l'acide phénylacétique, le cas échéant substitué en position oC , de formule générale : 
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 dans laquelle R = H, un reste alkyle, aryle substitué, pyridyle ou pipéridyle, en l'occurence dans les hétérocycles l'atome d'azote pouvant être en une position quelconque par rapport à l'atome de carbone Ó, avec des composés de tétrahydro-1,4- 
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 oxazine-i;-éthanol de formule générale : 

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 EMI2.1 
 dans laquelle R1 = H, un reste alkyle, aryle ou aryle substitué. 



  R2 = H ou un reste alkyle. 



   On a trouvé avec surprise que l'on obtient par estérifica- 
 EMI2.2 
 tion du composé de tétrahydro-1,4-oxazine-N-éthanol de formule II avec l'acide phénylacétique de formule I des composés très actifs au point de vue pharmacologique. On peut obtenir ces nouveaux composés esters avec un rendement voisin de   95%   lorsqu' on fait réagir les chlorures d'acide de l'acide phénylacétique éventuellement substitué, par exemple le chlorure d'Ó -phényl- Ó-éthylacétique, avantageusement dans un solvant approprié comme par exemple du toluène absolu, et de préférence en chauf- fant, avec les composés de   tétrahydro-1,4-oxazine-N-éthanol   
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 comme par exemple la 2-phényl-3-méthyl-4-éthanol-tétrlydro-l,4- oxazine,

   et que l'on isole ensuite par des méthodes connues les bases correspondantes à partir des composés chlorhydrates d'es- ters obtenus. On obtient à partir des composés donnés à titre 
 EMI2.4 
 d'exemple l'ester (2-phényl-3-méthyl-tétrahydro-l,4-oxazine)- N-éthylique de l'acide Ó-phényl-   CI(     -éthylacétique   avec un ren- dement avantageux. 



   Suivant le procédé de l'invention on peut, au lieu de par- tir des chlorures d'acide, partir aussi d'esters de l'acide phénylacétique suivant la formule I avec des alcools .inférieurs, par exemple de l'ester   uéthylique   d'acide Ó -phényl- Ó -éthyl- acétique, et parvenir de même, par transestérification avec les composés suivant la formule II en présence d'un catalyseur approprié comme le méthylate de sodium, aux bases-esters libres 
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 des composés de tétrahydro-1,4-oxazine--éthanol. 



   Les composés préparés selon l'invention, lesquels   consti.   tuent des médicaments actifs, n'ont pas encore été décrits jus- 

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 qu'ici.   On   ne pouvait pas non plus prévoir que les esters   citéu   présenteraient des propriétés pharmacologiques remarquables,      comme par exemple une action antidépressive et stimulante analo- gue à celle de la caféine. 
 EMI3.1 
 



  Exemple 1. 



   On dissout 1105 g de 2-phényl-3-méthyl-4-hydroxyéthyl- tétrahydro-l,4-oxazine dans 4 litres de toluène absolu. A la solution chauffée on ajoute lentement tout en agitant 310 g de chlorure d'acide phényléthylacétique, dissous dans 400 cm3 de toluène absolu, et on chauffe ensuite pendant une durée de 5 heures à l'ébullition. On ajoute au mélange de réaction refroidi environ 1 kg de glace et on l'alcalinise avec une solution de carbonate de sodium jusqu'à pH = 9. Ensuite on brasse vigoureu- sement pendant une heure et on sépare la phase toluène, qu'on lave alors avec un litre de solution saturée de chlorure de sodium et sèche sur du sulfate de sodium. 



   Après avoir chassé le toluène par évaporation on soumet le résidu à une distillation sous vide poussé et on obtient avec un rendement de   90,5%   de la théorie 1650 g d'ester (2-   phényl-3-méthyl-tétrahydro-l,4-oxazine)-N-éthylique   d'acide 
 EMI3.2 
 eX -phényl- 0( -éthylacétiCJ.ue (P.E.Q Q5 = 235-240 C). 



   On peut obtenir les sels de l'ester basique d'après des méthodes connues en soi, comme par exemple le chlorhydrate ayant comme point de fusion 148-150 C. 



  Exemple 2. 



   On maintient à l'ébullition pendant 6 heures sous-agitation 
 EMI3.3 
 63,6 g de 2-phényl-3-méthyJ.-q.-hydroxyéthyl-tétrahydro-1,4-oxa- zine et 38,4 g d'ester méthylique d'acide 0( -phényl-Ó-éthyl- acétique dans 45 cm3 de méthanol absolu en présence d'une solu- tion de méthylate de sodium qui contient 0,65 g de sodium. 



  Puis, tout en agitant et chauffant encore jusqu'à une températu- re de 250 C on chasse le méthanol par distillation et on chauffe 

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 encore pendant 6 heures à   250 C   tout en agitant la solution de réaction restante. 



   Au produit de réaction refroidi on ajoute de l'eau glacée, on alcalinise avec du carbonate de potassium et on épuise à l'éther. On lave jusqu'à neutralité la phase étherée avec une solution saturée de chlorure de sodium et on fait sécher sur du sulfate de sodium. 



   Le résidu obtenu après évaporation du solvant est distillé sous vide poussé. On obtient 76 g d'ester   (2-phényl-3-méthyl-   
 EMI4.1 
 tétrahydro-1,4-oxazine)-I\T-éthylique d'acideoC -phényl-o(' -éthyl- acétique (P.E. 0,05 =   232-238 C).   



   A partir de la base-ester on peut obtenir de manière   connu.   en soi des sels, comme par exemple le chlorhydrate. 



    REVENDICATIONS.   

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

1.- Procédé de préparation d'esters de l'acide phénylacéti que substitué en positions , suivant la formule générale EMI4.2 formule 1 n R étant = à H, ou à un reste alkyle,'aryle, /-6-0-OH aryle substitué, pyridyle ou pipéridyle, en 1 II l'occurrence l'atome d'azote pouvant être H 0 en une position quelconque par rapport à l'atome de carbone c< , EMI4.3 avec des composés de 1,°-tétrahydroaxazine-I-éthanol, de for- mule générale :

formule II EMI4.4 HO-CH2-CH2-N 0 R étant = à H, ou à un reste alkyle, ##aryle, aryle substitué, R2 R1 R2 étant = à H, ou à un reste alkyle, caractérisé en ce que lion fait réagir le chlorure d'acide de 1 par exemple du chlorure d'acide 1-phényl-1-éthylacétique, le cas échéant dans un solvant approprié comme par exemple du toluène, de préférence en chauffant, avec le composé II de EMI4.5 étrahydraoxazine-3-éthanal, comme par exemple la 2-phényl-3- raéthyl-4-éthanol-l,4-tétrahydrooxazine, et en ce que l'on isole, par des méthodes connues en soi à partir du chlorhydrate d'ester <Desc/Clms Page number 5> obtenu, la base correspondante, par exemple l'ester (2'-phényl- EMI5.1 3'-méthy-l',4'-tétrahydrooxazine)-H-éthylique d'acide 1-phényl 1-éthylacétique, P.E.0,5= 2C5 C,

à partir du chlorhydrate, P,F. = 155 C.

2. - Procédé de préparation des composés définis dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transestérifie un ester de I, par exemple l'ester méthylique d'acide 1-phényl-l- éthylacétique, avec II, par exemple de la 2-phényl-3-méthyl-4- EMI5.2 éthanol-1,4-tétrahydrooxazine, en présence d'un catalyseur approprié, par exemple du méthylate de sodium.