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Préparation d'esters de l'aoide phénl #--...,#..#.<-------------.---.#.#.###.######.-####.a- isoalériani ue aminé.
La présente invention a pour objet des dérivés aminés d'esters de'l'acide 2-phényl isovalérianique et leur procédé de préparation.
Ces composés répondent à la formule générale
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dans laquelle
R -représente un radical alcoyle, aralcoyle, aminoalcoyle
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substitué à lazcte ou aminoalcoyloxyalcoyle substitué à l'azote;
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représente un reste.d'amine secondaire aliphatique .ou hétérocyclique.
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'Les composés de la présenté invention ont un pouvoir analgésique remarquable: ils ont aussi l'avantage appréciable
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de ne'pas provoquer toxicomanie. ne 'pas provoquer de toxicomanie.
Les composes sont-obtenus par 'l'action des dérives 2-halogénés du propane-l,3-disubstitué sur le dérivé monosodé d' un phénylacétate d'alcoyle ou du phénylacétonitrile. Dans ce dernier-cas, cette condensation est suivie de la transformation du nitrile obtenu en acide et de l'estérification subséquente.
Les esters supérieurs se préparent par estérification directe ou par transestérification à partir de l'ester éthylique.
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Exemple 1. 2-phényl-4,4 '-bis-(diméthylamino)-isovalérianate d'éthyle.
On dissout 55 g de phénylacétate d'éthyle dans 50 am3 . de toluène. On ajoute cette solution à une suspension de 11,7 g d'amidure de sodium dans 100 cm3 de toluène. On chauffe au bain- marie jusqu'à la fin du dégagement d'ammoniac. Après refroidis-
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sement, on ajoute gqutte à goutte 58 g de 1,3-bis-(dïméthyl- amino)-2-chloropropane..(Pt Ebull. 70 C;15 mm Hg) dissous dans 50 cm3 de toluène. luis on chauffe à reflux pendant une heure.
On laisse refroidir. On lave à l'eau pour séparer le chlorure de sodium. On extrait au moyen d'acide chlorhydrique 2 N. Après décantation, on lave la solution acide avec du ben- zène. On alcalinise la solution acide par une solution concen- trée de carbonate de potassium et on extrait au benzène.
Lasolution benzénique est concentrée et le résidu est rectifié sous vide poussé oh recueille finalement 29 g du
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2-phényl-4,41-bis-(dimé.thy-iamin'o)-isovalérianate d'éthyle (Pt.Ebull. 3.13-115 -C/0,02 mm Hg).
Exemple 2. 2-phényl-4,4 ' -bi-s-(diéthylamino )-isovalérianate d'éthyle.
; On prépare une suspension toluénique d'amidure de sodium à partir de 138 g de sodium métallique. On y ajoute
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705 "- g de" phénylaoétonitrile dissous dans 500 cm3 de toluène.
Après formation du dérivé monosodé du phénylacétonitrile et fin'du dégagement d'ammoniac, on introduit 1348 g de 1,3-bis-
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(diéthylamino)-2-ehloropropane en solution toluénique. On chauffe à reflux pendant'3 heures.
Après refroidissement, on lave à l'eau puis on extrait la solution toluénique au moyen d'acide chlorhydrique 2 N. On alcalinise la solution acide par de la soude caustique et on extrait au benzène le nitrile aminé. La solution benzénique est concentrée et rectifiée sous vide. On obtient 1583 g de
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2-phépyl-4,4'-bis-(diéthylamino)-isovaléronitrile bouillant à 142 C/0,5 mm Hg.
On dissout 1140 g de ce nitrile dans une solution de 1570 cm3 d'acide sulfurique concentré et 450 cm3 d'eau. On chauffe le tout à 125-30 se pendant 3 heures. On ajoute ensuite de l'éthanol absolu en même temps que l''on distille un mélange d'éthanol et d'eau. L'estérification est achevée quand le distil- , lat est de l'éthanol absolu.
Après refroidissement, on ajoute 10 litres d'une so- lution à 40% de NaOH en ayant soin d'agiter la masse que l'on maintient en-dessous de 1020. On ajoute ensuite du benzène et on décante. Enfn on'distille et rectifie la solution benzéni-
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que sous vide,. On obtient ainsi 810 g de 2-phényl-4, 4' -b.s-- (diëthylamino)-ispvalërlanate d'éthyle bouillant entre 1.38 t 140 C.0,02 mm Hg'.
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,wv5L-e 37. 2= hén 1-4 4'.-bis-- diéth lamino -isovalérianate de méthyle.
On opère comme dans l'exemple 2 mais l'estérification se fait au moyen de méthanol absolu. Le produit obtenu a un
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point d'ébullition de l40QC/Oi5 mn 11 .
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Exemple 4. 42-héh,yl-4,4'-bis-(Id-pipéridino)-isovalérianate d'éthyle.
On prépare le 1,ù-bis-(K-pip4ridino)-2-chloropropane (Pt Ebull. l10-l12C/0,2 mm Hg) par réaction du 1,3-bis-(N-Di- péridino)-2-propanol avec le chlorure de thionyle en milieu chloroformique. Le produit obtenu réagit ensuite avec le phényl- acétonitrile comme décrit dans l'exemple 2 pour former le 2- phényl-4,4'-bis-(N-pipéridino)-isovaléronitrile (Pt Ebull.
170 C/0,05 mm Hg).
25 g de ce nitrile sont hydrolysés par chauffage à reflux pendant 24 heures en présence de 200 cm3 d'acide brom- hydrique à 47% HBr.
On évapore à sec et on reprend le résidu par 30 cm3 d'acide sulfurique à 90% H2SO4 et on estérifie par l'éthanol absolu de la même manière que dans l'exemple 2.
Après alcalinisation, extraction par le benzène et distillation, on sépare finalement 18 g de 2-phényl-4,4'-bis- (N-pipéridino)-isovalérianate d'éthyle (Pt Ebull. 175 C/0,5 mm Hg).
Exemple 5. 2-phényl-4,4'-bis-(N-morpholino)-isovalérianate d'éthyle.
Dans un autoclave, on chauffe à 15090 un mélange d'une mole de 1,3-dichlorhydrine de glycérine et de cinq moles de mor-
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pholine. On obtient le l,3-bis-(N-morpholino)-2-propanol (Tt Ebull. 145-150 C/0,2 mm Hg). Ce produit est chloruré au moyen de chlorure de thionyle en milieu chloroformique. Le 1,3-bis- (N-morpholino)-2-chloropropane se décompose à la distillation.
Il a été utilisé à l'état brut pour la réaction avec le dérivé monosodé du phénylacétonitrile et la préparation du 2-phényl- 4,4'-bis-(N-morpholino)-isovaléronitrile (Pt Ebull. 1989C/ 0,3 mm Hg).
On chauffe à 18590 dans un autoclave pendant 8 heures 40 g de ce nitrile, 40 g de potasse caustique et 120 cm3 de mé- thanol.
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'-Après refroidissement, on ajoute 100 cm3 d'eau et on -concentre jusqu'à ce que le volume soit réduit à 100 cm3 en-
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viron. Le 2-phényl-4,4'-bis-(N-morpholino)-isovalérianate de potassium se sépare. On décante.ce sel et on y ajoute goutte à goutte 50 cm3 d'acide sulfurique à 90% H2S04. On estérifie ensuite avec de l'éthanol absolu comme il est décrit dans l'exemple 2. On obtient finalement 30 g de 2-phényl-4,4'-bis- (N-morpholino)-isovalérianate d'éthyle (Pt Ebull. 203 C/0,1 mm
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Exemple 6. 2-phényl-4,4'-bis-(di-n-propylamino)-isovalérianate d'éthyle.
Selon 1'exemple ; 5, on fait réagir le phénylacétonitrile
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et la 1,>-bis-(di-n-propyiamino)-2-chloropropane (Pt Ebull.
125 C.2 mm Hg).
Le nitrile obtenu (Pt Ebull. 17090/1 mm Hg) est sa-
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ponifié et estérifié pour.former le 2-phényl-4, 4' -bis-( di-n- propylamino) -isovalérianate d'éthyle (Pt Ebull. 160 C/0,3 mm Hg).
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-Exemple 7..-phénYl-'-bis-(dïïsopropYlamino)-isovalérianate d'éthyle.
Le procédé de préparation est le même que celui de l'exemple 5. Comme produits nouveaux, il y a lieu de signaler: 1,3-bis-(diisopropylamina)-2-chloropropane (Pt Ebull. 10590/0,05 mm Hg) 2-phényl-4,4'-bis-(diisopropylamino)-isovaléronitrile.
(Pt Ebull. 148 C/0,3 mm Hg)
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2-phényl-4,41-bis-(diisopropyjamino)-isovalérianate d'éthyle (Pt Ebull. 1529C/0,3 mm Hg)
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Exemple 8. 2-phényl-4,4' -bis-(dip-jbutylamino )-isovalérianate d'éthyle.
Le procédé de préparation est le même que celui de l'exemple 5. Comme produits nouveaux, il y a lieu de signaler:
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.$3-bis-(di-n-butylamino)-2-chloropropane (Pt Ebull.-140QC/0,1 mm Hg)
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2-phéryl-4,4 -bis-(di-n-butylamino)-isovaléronitrile.
(Pt Ebull. l'70-172 G/0,1 mm Hg) ,2-phényl-4,4-bis-(di-n-butylamino)-isovalérianate d'éthyle (Pt Ebull. 173-175 -0/0,05 mm Hg) Exemple 9. 2-phényl-44 s-bis-(diéthyZamino)-isovalériar.ate de n-butyle.
Dans un courant d'azote, on chauffe à reflux pendant 8 heures un mélange de 25 g de 2-phényl-bis-(diéthylamino)- isovalérianate d'éthyle (préparé selon l'exemple 2), de 0,15 g de sodium et de 50 cm3 de n-butanol anhydre.'On distille l'éth: nol libéré. On termine en ajoutant encore goutte à goutte 50 ci de n-butanol,anhydre que l'on distille pour éliminer les der- nières traces d'éthanol.
On extrait le résidu à l'éther. On lave plusieurs fois à l'eau,et on sèche. On évapore l'éther et on distille sous vide poussé. On obtient-15 g de 2-phényl-4,4'-bis-(diéthy: amino)-isovalérianate de n-butyle (Pt Ebull. 145 C/0,005 mm Hg
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Exemple 10. 2-phérYl'-4 4 -bis-( dithylamino -isottalérianate de benzyle.
On applique le procédé de l'exemple 9 mais en utili-
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santl'alcoo1 benzylique au lieu du n-batanol, on obtient l'ester benzylique correspondant (Pt Ebull. 170CC/0,005 mm Hg) .
Exemple 11. 2- hén 1-4 4'-bis- diéth lamino)-isovalérianate de 2-(diéthylamino)-éthyle.
On chauffe 47 g de 2-(diéthylamino)-éthanol jusqu'à distillation de quelques gouttes pour être assuré de la dés- hydratation parfaite. On y ajoute 0,2 g de sodium et ensuite
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35 g de 2-phényl-4,4 -bis-{diétkylamino)-isovalérianate d'éthy le. On chauffe progressivement et on distille lentement l'étha nol formé, et ensuite le '2-diéthylamino-éthano1. On reprend le résidu par du benzène et une solution saturée de..chlorure de sodium.,On décante la solution benzénique. Par distillation sous vide poussé, on obtient l'ester 2-diéthylaminoéthylique
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(Pt Eb1161-163go/0,02 mm Hg) avec un rendement de 70%.
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Exemple¯.:L2. 2- hén 1-4 4'-bis- diéth lamino -isovalé-ri anate de /2-(2-3iéthylamino)-éthox,y éthyle.
On opère comme dans l'exemple 11 mais en utilisant le /2-(2-diéthylamino)Léthoxz7-éthanol au lieu du 2-(diéthyl- amino)-éthanol. On obtient l'ester cherché bouillant à 190 C.
0,01 mm Hg.
R é s u m é 1 Dérivés aminés de l'acide 2-phényl isovalérianique répondant à la formule générale
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dans laquelle
R représente un radical alcoyle, aralcoyle, amino- alcoyle substitué à l'azote ou aminoalcoyloxyalcoyle substitué à l'azote;
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représente un rete d'aminé secondaire aliphatique ou hétérocyclique..
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.