BE545002A - - Google Patents

Description

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   Il est connu que le précaloiférol peut être isomérisé en   taohystérol à   l'aide   d'iode,   dans la lumière naturelle diffuse (Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, 74, pages   788-792,   (955). 



   Il est en outre connu que l'isomérisation de calciférol à   l'aide     d'iode   dans une solution éthérique concentrée fournit de   l'isQ-tachystérol   et en outre que lorsque cette réaction est effectuée dans un fluide non polaire (éther de pétrole), il se produit un glissement du maximum dans le spectre d'absorption U.V. vers environ 270 m . (Recueil des Travaux Chimiques des 

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 Pays-Bas,   ,   pages   788-792,   1955). 



   Enfin, on peut mentionner encore   "Ang.   Chemie, 67, page 276, 1955 et "Chem. Berichten,   88.,   pages 1415-1423, en particulier page 1416, qui décrivent respectivement la synthèse de tétrahydropyranyle-éther de transvitamine D2 et d'alcool de transvitamine D2, à partir de para-acétoxycyclohexanone et l'aldéhyde de destruction, dit C21, de la vitamine D2. 



   La Demanderesse a constaté que lors de l'isomérisation de vitamine D ou d'un éthersel de cette vitamine, à l'aide d'un cata- lyseur, à même de transformer des isomères en transisomères, dans une solution neutre ou faiblement alcaline, il se forme de la transvitamine D ou un éthersel de cette vitamine, pratiquement sans formation de produits secondaires. Cette transvitamine D peut être isolée du mélange de réaction en convertissant le produit d'isomérisation.en un éthersel cristallisable, éthersel qui, au besoin, peut être saponifié par la suite. De plus, on a constaté que cette transvitamine D, ou un éthersel de cette transvitamine, peut être réduit à l'aide d'un agent réducteur, propre à saturer partiellement en dihydrotachystérol des systè- mes comportant plusieurs liaisons doubles conjuguées. 



   Cela étant, l'invention consiste en un- procédé de préparation d'un produit d'isomérisation de vitamine D ou d'un éthersel de cette vitamine, et est caractérisée en ce qu'à une solution neutre ou faiblement alcaline de vitamine D, ou d'un éthersel de cette vitamine, par exemple l'éthersel d'acide acétique ou l'éthersel d'acide benzoïque, est ajouté un cata- lyseur à même de transformer les eis-isomères en trans-isomères, que le produit   isomérsé   est converti en un é thersel cristalli- sable, qui est isolé! dumélange de réaction, éventuellement après   @ saponification, alors qu'éventuellement le produit ainsi obtenu,   au besoin après éthérisation, est réduit en dihydrotachystérol ou en un   é thersel   de celui-ci, à l'aide d'un agent réducteur,

     @   

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 qui est à même de saturer partiellement un système comportant plusieurs liaisons doubles conjuguées, et le dihydrotachystérol ainsi obtenu est isolé du mélange de réaction suivant des mé- thodes appropriées à cet effet. 



     @   Dans le présent mémoire, on entend par vitamine D tant la vitamine D2, que la vitamine D3. Par trans-vitamine D, on entend un produit obtenu suivant le procédé conforme à l'inven- tion, par isomérisation de vitamine D2 ou D3, ou des éthersels de ces vitamines; dissoute dans   l'éthanol   la trans-vitamine D présente dans le spectre d'absorption U.V., un maximum à 272 m  ¯ 1 m  . 



   Par',   dihydrotachystérol,   on entend un produit formé par réduction d'un tachystérol avec un métal alcalin et un alcool ali- -phatique et qui répond à la formule : 
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 Un   tachystérol   est un composé obtenu par l'irradiation à l'aide de lumière U.V. d'une solution   d'un   3-hydroxy-delta-5,7-stérol; il présente un maximum dans le spectre d'absorption à 281 m  et, de plus, il est caractérisé par la formule structurale suivante : 
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 Dars le'= deux for-iules, R 8St un leste d'hydrocarbure aliphettique pouvant comporter une ou plusieurs liaisons doubles. On ignore les configurations stéréochimiques tant du dihydrotachystérol que du tachystérol. 



  Des catalyseurs pouvant provoquer la cis-transisolfl'ri;5e= tion mentionnée sont, par exemple,   l'iode   ou   l'éosine,   sous l'in- fluence de   lumière   qui est absorbée pendant la réaction.   Liso-   
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 mérisation s'effectue de préférence à l'aide d 1 i-ode, entre autres parce que ce procédé permet d'obtenir un rendement assez élevé en   transvitamine   D. 
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  Il importe que, pendant l'isoiaérisation, le solvant ne présente pas de réaction acide. Même la formation de traces d'acide peut exercer une influence nuisible sur le rendement en transvitamine D. Pour ces raisons, il est recommandable d'ajou- ter au solvant utilisé,, un composé qui est à mène de fixer les acides éventuellement formés. A cet effet, on peut utiliser par exemple des aminés tertiaires, qui n'inactivent pas le catalyseur, par exemple la pyridine, la collidine et la   quinoline.   



   Etant donné que les solvants utilisés pourraient égale- ment former un acide sous l'effet du catalyseur, il est recomman- dable de choisir avec soin le solvant. Des solvants très   appro-     priés   sont les hydrocarbures aliphatiques ou cycliques ou des mélanges de ces hydrocarbures, par exemple l'éther de pétrole, la   ligroine,   la benzine, le benzène, le toluène ou le cyclohexane. 



   On peut également utiliser des éthers, par exemple de l'éther   diéthylique,   ainsi que du carbone sulfuré. 
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  Lorsque la conversion de vitamine D en tr ans-vitamine D se produit dans les liquides mentionnes dans l'alinéa précédent, il est recor.unandab3.e de maintenir la concentration en vitamine D assez basse,   c'est-à-dire   inférieure à 1 mg de vitamine D par 100 
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 car 3 de solvant, étant donné, que, sinon, on obtient l'lsotachyst8- rol dont il a déjà été question. Toutefois, il ne faut pas s'im- 

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 poser cette limitation lorsqu'on ajoute à ce solvant un composé qui est à même de fixer les acides, par exemple des amines ter- tiaires mentionnées. 



   La trans-vitamine D formée est séparée de préférence du mélange de réaction sous forme d'éthersel d'acide para-phényle- 
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 po azobenzoïque (le groupe/ \-N-N C>C '* 0 -est fixé à l'atome de carbone 3 du squelette de stérol). Cet éthersel peut se préparer.en. faisant réagir la   trans-vitamine   D dissoute dans un solvant indifférent tel que le benzène, le toluène, le cyclohexane, l'éther diéthylique avec du para-phényl-azobenzoyl halogénure, par exemple le chlorure ou le bromure en présence d'un fixateur d'aci- de tel que la pyridine et la collidine. 



   Toutefois,la trans-vitamine D peut également être por- tée à cristallisation en faisant passer de l'acide cyanique dans une solution de ce composé. On obtient ainsi l'éthersel d'acide allophanique. Cet éthersel peut être converti en trans-vitamine D par une simple saponification alcaline, par exemple à l'aide de lessive alcoolique. 



   La réduction de   t ransvitamine   D en dihydrotachystérol peut s'effectuer à l'aide d'agents réducteurs très divers. D'une façon générale, on utilisera des agents réducteurs permettant de saturer partiellement un système comportant des liaisons doubles, par exemple de l'hydrogène, et du nickel de Raney, ou un métal alcalin, et un alcool aliphatique, comportant 1 à 6 atomes de carbone, par exemple du sodium et de l'éthanol, du butanol, du 2-méthyle-butanol-2,du glycol, du glycérol. 



   L'invention permet non seulement de préparer directe- ment de la trans-vitamine D à partir de vitamine D (la première substance mentionnée présente d'intéressantes propriétés physiolo giques) mais fournit en outre la possibilité de préparer du   dihy   

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 4L.i: t;¯¯C'h:'ç a ,^ é-C. suivant un nouveau procédé. 



   L'invention sera expliquée en détail à   l'aide   des exem- ples suivants. La réduction peut également s'effectuer avant la 
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 séparation de la tr=ns-vitamine D du mélange d'isomérisation  Le ïïhydxr û.ahy strol. peut être isolé par des procé- dés appropries à cet effet, par exemple le procédé décrit dans le' Brevet néerlandais a. 5 s +0 du 17 avril 1941.

   Suivant ce procédé, un mélange contenant du ëihydrotachystérol est soumis aune chromatographie et les fractions ayant une forte teneur en dihydrotachystérol a2'l.t ti2.'..r , ,,S, par exemple à l'aide d'un hydrure   d'acide   acétique, en présence de   pyridine,   et l'acétate de dihydrotachystérol est   cristallisé.,   Par hydrolyse alcaline de cet éthersel   cristallisée   par exemple à l'aide de lessive 
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 alcooIJ4-que, on obtient le dihydrotachystérol pur. 



  EXe1iJ:ple I.. 



  On dissout 1 g d'ergoc8.1ciférol (vitamine D?) dans 50 s"L . d'éther de pétrole   (trajet     débullition   40-60 C) purifié à   l'aide   d'acide   sulfurique   fumant.   A   cette   solution,   on   ajouta une   solu- 
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 tion de 20 tug de J2,. dans 16 ml d'éther de pétrole (trajet d' rj.   lition   40-60 C, après quoi le mélange, introduit dans une   cornue   de verre dans laquelle   l'air est   remplacé par de   l'azote,   est placé pendant 60 minutes dans de la lumière naturelle diffusa. 



  Après ce temps, le   mélange   est   agitée dans   un entonnoir de   sépara-   tion, dans une atmosphère   d'azote   à l'aide d'une solution aqueuse diluée de thiosulfate pour enlever l'iode. Après séchage, à l'aide de Na2SO4, la solution éthérique de pétrole est distillée dans le vide, le résidu est dissous dans quelques millilitres de benzène,qui est distille dans le vide pour en enlever toutes traces d'humidité.

   Le résidu sec ainsi obtenu est dissous dans   20   ml de benzène exempt de   thiophène   et   d'eau,   après quoi on ajoute à cette solution 5 ml de pyridine exempte d'eau et en- suite une solution de 1 g de chlorure de   phényl-azobenzoyle   

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 dans 5 ml de benzène, le   tou   à l'abri de l'oxygène et de   l'humi-   dité.

   Après conservation, pendant une nuit, du mélange à la température ambiante normale, on isole l'éthersel de phényl azo acide-benzoïque de trans-vitamine D2 en ajoutant au mélange de réaction de l'eau et de l'éther   diéthylique   et en lavant l'ex- trait éthérique successivement avec une solution aqueuse de bi- carbonate, une -solution: .aqueuse de chlorure de sodium, de l'acide sulfurique   diluer   une solutipn aqueuse de chlorure de sodium et une. solution-aqueuse de bicarbonate et l'extrait est chauffé à l'aide de sulfate de   sodium   puis soumis à distillation. L'éther- sel .est cristallisé à l'aide d'acétone. Le rendement est de 550 mg. Le-.point de fusion de   l'éthersel   est de 104-106 C. 



   Une partie de cet éthersel est soumise à une hydrolyse alcaline et, à cet effet, 50 mg d'éthersel sont dissous dans 10 ml d'éther diéthylique. On y ajoute 20 ml d'une solution à   12%   d'hydroxyde de potassium dans du méthanol absolu. Ce mé- lange est bouilli pendant une demi-heure dans un réfrigérant à reflux et ensuite il est extrait à l'aide d'éther diéthylique dans une atmosphère d'azote et la solution éthérique est lavée à l'eau. On a mesuré le spectre d'absorption ultra-violet de la solution éthérique. Ce spectre comporte un maximum   à 272   m  E1% = 550. 



   1 cm Exemple   II.   



   On dissout 47,8 mg de vitamine D2 dans 2 ml d'éther diéthylique absolu. A cette solution on ajoute 1 ml d'une solu- tion contenant 4,6 mg de J2 + 6,8 mgde pyridine dans 5 ml d'éther diéthylique. Après un séjour de   40   minutes dans de la lumière naturelle diffuse, le spectre d'absorption U.V. de la solution, relevé par voie   spectrophoto-métrique,   présentait un maximum à 272 m + E1 cm = 540 (rapporté à la quantité de vitamine D2). 

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  Exemple   III.   



   On dissout 50 mg de cholécalciférol (vitamine D3 cristal- lisée) dans 30 ml d'éther diéthylique; à cette solution on ajoute une solution de 1 mg d'iode et de 1 mg de pyridine dans 0,5 ml d'éther diéthylique. Après un séjour pendant 30 minutes, à la température ambiante normale dans de la lumière naturelle diffuse, dans une cornue de verre, sous de l'azote, le maximum d'absorp- tion à 272 m  montre que la vitamine D3 est transformée .en transe- vitamine D3. 



  Exemple   IV.   



   On pulvérise 6 g de sodium dans une éprouvette à trois tubulures placée dans un bain d'huile avec tube d'introduction d'azote, réfrigérant à reflux, agitateur, et entonnoir compte- goutte sous 60 ml de xylène bouillant sec, dans une atmosphère d'azote. Ensuite,on dissout 2,5 g du produit d'isomérisation brut   1%   de calciférol avec de l'iode (E1cm(271 m = 543)) (préparé dans      de l'éther diéthylique avec de la pyridine, suivant l'exemple 2) dans 30 ml de xylène sec, ajouté en une seule fois, après quoi, en une période de 15 minutes, on ajoute goutte à goutte et tout en agitant violemment un mélange de 36 ml de 2-méthyl-butanol-2 et de 24 ml de xylène sec, à une température du bain de 150 C. 



  Ensuite, on ajoute encore deux fois, au cours de 15 minutes, goutte à goutte, 36 ml de 2-méthyle-butanol-2 dans les mêmes conditions. Ensuite, on agite encore pendant 1   1/4   heure à la même température. L'excès de sodium est enlevé mécaniquement, après refroidissement, et le mélange est ensuite soumis   à. une   distillation dans la vapeur. Après le passage en vapeur de toute la quantité de xylène, le résidu dans l'éprouvette est extrait à l'aide d'éther diéthylique, la solution éthérique est lavée à trois reprises à l'eau, séchée et soumise à distillation. 



  Le résidu amorphe présente le spectre d'absorption U.V. du'dihydro- 
1%   tachystérol 2 (maximum à 242, 251 et 261 m , E1 (251) = 310) .    

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   Un examen au papier chromatographique contre la présence de dihydrotachystérol 2, à côté de celle de dihydrovitamine D2 - II. 



   Exemple  V.   



   On dissout 2,5 g de trans-vitamine D2 (E1% (271 m  ) 
1 cm   = 543)   dans 125 ml d'éthanol. Après addition de 1 g de   catalyseui   au nickel Raney, le mélange est agité dans une atmosphère d'hydro- gène. Après 30 minutes, environ 170 ml d'hydrogène sont absorbés par le mélange. Après filtrage, le solvant est   distillé.   Un examen au papier chromatographique motre la présence de dihydro- tachystérol 2. Les résultats analogues sont obtenus avec la réduction de   trans-vitamine     D.  

Claims (1)

1. RESUME Procédé de préparation d'un produit d'isomérisation de vitamine D ou d'un éthersel de cette vitamine, caractérisé en ce qu'à une solution neutre ou faiblement alcaline de vitamine D ou d'un éthersel de cette vitamine, on ajoute un catalyseur, qui est à même de transformer les cis-isomères en trans-isomères, le produit isomérisé étant converti en un éthersel cristallisable, qui est isolé du mélange de réaction, et éventuellement, le produit ainsi obtenu, au besoin après une saponification suivie d'une éthérisation, est réduit en dihyd.rotachystérol ou en un éthersel de ce produit,

   à l'aide d'un agent réducteur qui est à même de saturer partiellement un système comportant plusieurs liaisons conjuguées doubles, après quoi le dihydrotachystérol est isolé suivant des procédés appropriés à cet effet.

   2. Des formes de réalisation du procédé spécifié sous 1, pouvant présenter en outre les particularités suivantes, prises séparément ou en combinaison a) l'isomérisation s'effectue à l'aide d'iode sous <Desc/Clms Page number 10> l'influence de lumière qui est absorbée pendant la réaction; b) l'isomérisation s'effectue dans un hydrocarbure li- quide aliphatique ou cyclique, ou dans un mélange de ces hydro- carbures, par exemple de l'éther de pétrole, de la ligroine, du benzène, du toluène ou du cyclohexane; c) l'isomérisation est effectuée dans un éther alipha- tique, par exemple de l'éther diéthylique; d) pendant l'isomérisation, il existe dans le solvant un composé qui est à même de fixer les acides éventuellement formés, tout en n'inactivant pas le catalyseur, par exemple une amine tertiaire telle que la pyridine, la collidine, la quinoline;

   e) latrans-vitamine D obtenue est convertie en éthersel de pars-phényl-azoacide benzoïque en faisant réagir la trans- vitamine D avec un halogénure de paraphényleazobenzoyle, par exemple le chlorure ou le bromure, et en séparant puis en saponi- fiant au besoin, l'éthersel ainsi obtenu du mélange de réaction; f) la trans-vitamine Dobtenue est transformée en un éther- sel d'acide allophanique, en faisant réagir la'trans-vitamine D avec de l'acide cyanique et en séparant du mélange de réaction l'éther obtenu et au besoin en le saponifiant;

   g) la réduction de la trans-vitamine D ou d'un éthersel de cette vitamine est effectuée, éventuellement avant que l'éther- sel cristallisé soit séparé du mélange de réaction,à l'aide de nickel de Raney et d'hydrogène, alors que, par la suite, le dihydrq tachystérol ou l'éthersel de ce stérol est séparé du mélange de réaction, suivant des procédés appropriés à cet effet ;

   h) la trans-vitamine D ou l'éthersel de cette vitamine est réduit, éventuellement avant d'être séparé sous forme d'éther cristallisé du mélange de réaction, à l'aide d'un métal alcalin, de préférence de sodium, et d'un alcool aliphatique, par exemple de l'éthanol, du butanol, du 2-méthylebutanol-2, du glycol ou du <Desc/Clms Page number 11> glycérol, et le di-hydrotachystérol obtenu ou un éthersel de ce stérol est séparé du mélange de réaction suivant des procédés appropriés à cet effet.